A kiújuló-remittáló szklerózis multiplex miatt kialakuló hangulati tünetek és a krónikus fáradtság szindróma az immunrendszer aktivációjával és az Erythron aberrációival jár együtt 2. rész
Aug 16, 2023
3.1.2. A fogyatékosság és az SM súlyosságának előrejelzése immunbiomarkerekkel
A Cistanche kimerültség- és állóképességnövelőként hathat, és kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a Cistanche tubulosa főzete hatékonyan védheti a máj hepatocitáit és az endothel sejteket, amelyek károsodtak a súlyzó úszó egerekben, szabályozza a NOS3 expresszióját, és elősegíti a máj glikogén termelését. szintézis, így kifejtve a fáradtság elleni hatást. A feniletanoid-glikozidokban gazdag Cistanche tubulosa kivonat jelentősen csökkentheti a szérum kreatin-kináz-, laktát-dehidrogenáz- és laktátszintet, valamint növelheti a hemoglobin (HB) és a glükózszintet ICR egerekben, és ez kimerültség-csökkentő szerepet játszhat az izomkárosodás csökkentésével. és késlelteti a tejsav dúsítását az energia tárolására egerekben. A Compound Cistanche Tubulosa Tablets jelentősen meghosszabbította az úszás idejét, növelte a máj glikogéntartalékát, és csökkentette a szérum karbamidszintet edzés után egereknél, megmutatva fáradtság elleni hatását. A Cistanchis főzete javíthatja az állóképességet és felgyorsíthatja a fáradtság megszüntetését az edzõ egereknél, valamint csökkentheti a szérum kreatin-kináz szintjének emelkedését terhelés után, és az egerek vázizomzatának ultrastruktúráját edzés után normálisan tartja, ami azt jelzi, hogy megvannak a hatásai. a fizikai erő növelésére és a fáradtság csökkentésére. A Cistanchis emellett jelentősen meghosszabbította a nitrittel mérgezett egerek túlélési idejét, és javította a hipoxia és a fáradtság elleni toleranciát.
Kattintson az Extrém fáradtság elemre
【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Az 1. és 2. számú regressziót minden résztvevőnél elvégezték (3. táblázat), és azt mutatják, hogy a PC_fogyatékosságok varianciájának jelentős része (42,2%) magyarázható a Th1-vel, CIRS-sel és Th{7} }tengely. Mindazonáltal az SM-betegek kiválasztott csoportján belül nem lehetett ilyen összefüggéseket megállapítani. A 2. számú regresszió azt mutatja, hogy a T-sejt-növekedés, a CIRS és a Th1 megmagyarázhatja a szórás jelentős részét (53,3%) az SM-ben, és minden előrejelző pozitív kapcsolatban áll egymással. Az 1. ábra az MS pontszám részleges regresszióját mutatja a Th1 profilon. Az SM-es betegek kiválasztott csoportjában az SM-pontszám varianciájának 17,8%-át jósolták a Th1 és a CIRS funkciók együttesen. A kombinált vizsgálati csoportban szignifikáns fordított korrelációt találtunk a PC_vörösvérsejtek és a PC_fogyatékosságok között (r {{20}} −0.264, p { {23}}.011, n=93) és PC_MSSS (r=−0,251, p=0.015, n=93). Mindazonáltal ezek a hatások és a PC_RBC-indexek nem voltak szignifikánsak a 3. táblázatban látható többszörös regressziós elemzésben.
3.1.3. A neuropszichiátriai (NP) tünetek előrejelzése az Erythron változók és az immunindexek alapján
Regressziós elemzést végeztünk neuropszichiátriai tünetekkel, mint függő változókkal és PC{{0}}vvt-k, PC_vvt indexek és immunprofilok magyarázó változóival (4. táblázat). Az 1. számú regresszió azt mutatja, hogy a PC_PP varianciájának nagy részét (50,6%) a Th17-tengely, a fehérvérsejtszám (WBC), a CIRS (mindegyik pozitívan asszociált) és PC_RBC-k (fordított kapcsolat). A nemi erőszak kényszerített felvétele ebbe a regressziós elemzésbe azt mutatta, hogy a szex nem volt szignifikáns (t=−0,52, p=0,607), és a PC_RBC továbbra is szignifikáns (t {{15) }} −2,55, p=0,013). A 2. és 3. ábra a PC_PP részleges regresszióját mutatja a Th17-tengelyen, illetve a PC_RBC-kben. Ezenkívül az MSSS kényszerített felvétele az elemzésbe (2. regresszió) azt mutatja, hogy a PC_PP varianciájának 56,3%-át az MSSS, a fehérvérsejtek, a T-sejt-növekedés (pozitív összefüggés) és a nem magyarázza. A 3. számú regresszió azt mutatja, hogy ha csak a betegeket vettük figyelembe, a PC_PP varianciájának 17,1%-a magyarázható a fehérvérsejtekkel (pozitív asszociáció) és a PC_vörösvértestekkel (fordított asszociáció). Ezek az asszociációk szignifikánsak maradtak a nemi belépés után is, ami nem volt szignifikáns (t=0.52, p=0.603). A 4-től 9-ig terjedő regressziók a különböző aldomain-pontszámok regresszióit mutatják a citokinekre és a vörösvértest-profilokra vonatkozóan, miközben figyelembe veszik a demográfiai adatok hatásait. A legnagyobb hatásméretet tisztán pszichoszomatikus tünetekre állapították meg, ami azt mutatta, hogy varianciájának 50,3%-a a Th17-tengellyel, a fehérvérsejtekkel, a CIRS-sel (mindegyik pozitívan társul) és a nemmel (4. regresszió) magyarázható. A PC_RBC-k minden aldomainre szignifikáns hatást mutattak, kivéve a tiszta pszichoszomatikus, fáradtság és alvási tartományt. Ezek a hatások még azután is szignifikánsak maradtak, hogy a regressziós elemzésekbe a nemet kényszerítették. A fáradtság varianciájának nagyobb részét (41,7%) a neurotoxicitás, a nem és a CIRS magyarázták. A 4. ábra a fáradtság neurotoxicitásra gyakorolt részleges regresszióját mutatja.
3.2. Automatikus lineáris modellezési elemzések eredményei a túlzott illeszkedés megelőzésével
Az 5. táblázat mutatja az automatikus lineáris modellezés eredményeit (legjobb részhalmazok túlillesztés megelőzési kritériummal), PC_fogyatékossággal, PC_PP-vel és az aldomain pontszámokkal, mint függő változókkal, valamint a szérum eritron változókkal, WBC-kkel, a citokinek, a kemokinek és a növekedési faktorok magyarázó változóként, ugyanakkor figyelembe veszik az életkort, a nemet, a BMI-t és a dohányzást. Az 1. számú regresszió azt mutatja, hogy a PC fogyatékosság legjobb előrejelzője az IFN-, IL-17 és sIL-RA (mindegyik pozitívan asszociálódik), amelyek együttesen magyarázzák a PC fogyatékosságok varianciájának 45,9%-át. A 2. regresszió azt mutatta, hogy a PC_PP pontszám varianciájának 47,4%-a fehérvérsejtekkel, IL-10, IL-6 (pozitívan) és PC_vörösvértestekkel magyarázható (fordítva). Az aldomain pontszámok legjobb előrejelzői a fehérvérsejtek és a különböző citokinek voltak, beleértve az IFN-, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-, MIP1A, MCP1 (mind pozitív), valamint PC_RBC-k és sIL-1RA (mindkettő fordítottan).
4. Megbeszélés
4.1. Immunprofilok az átadási fázisban
Jelen kutatás első fontosabb megállapítása, hogy a remittált RRMS betegek jelentős része (50,9%) aktivált IRS és CIRS, M1, Th1, Th17 és T-sejt növekedési faktor profilt mutat. Ezenkívül megállapítottuk, hogy a Th1 és Th{7}}tengely aktiválása fokozott IFN- és IL-17 és megnövekedett CIRS mutatók kombinációja MS-hez kapcsolódó fogyatékossághoz kapcsolódik. Mint ilyen, az elengedett betegek egy része folyamatos, generalizált immun-gyulladásos folyamatot mutat megnövekedett neurotoxikus kapacitással, ami azt jelzi, hogy az RRMS patofiziológiai tényezői a például betaferonnal (IFN-1) és natalizumabbal végzett kezelések ellenére továbbra is aktívak. .
A jelenlegi eredmények kiterjesztik a korábbi eredményeket, amelyek szerint a központi és perifériás Th-1/Th-2 citokinek, köztük a TNF-, IL-10, sIL-RA és az IRS egyéb összetevőinek jelentős emelkedése /CIRS figyelhető meg a remissziós fázisban lévő RRMS-betegeknél [51,52]. Kallaur et al. egyensúlyhiányt mutatott ki a Th1, Th2 és Th17 citokinek között remissziós SM betegekben [53]. Hollifield et al. szignifikánsan csökkent TGF- és IFN-, IL-1, T-sejt-mitogén (PHA) és mielin bázikus fehérjeszintről számoltak be a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC) remissziós SM-es betegekben [54]. Feltételezték, hogy az aktív fázis különbözik a remissziós fázistól a kóros citokinprofilok tekintetében [18]. Például az RRMS relapszus fázisában (amelyet 24 órán át vagy tovább fennálló új vagy súlyosbodó tünetekként határoznak meg, amelyek legalább 30 nappal az előző relapszus után jelentkeznek) a TGF- 1 szignifikánsan csökkent, míg ez a citokin a remissziós fázisban emelkedett. , ami a felszabályozott CIRS és Treg aktivitást jelzi [55–58]. Ezen túlmenően a Th17 felszabályozott, az IFN- -expresszáló Th17 limfociták számának jelentős növekedése mellett az SM-es betegek CSF-jében a relapszus fázisában [59,60]. Ezenkívül gyakran megfigyelhető megnövekedett Th17 RRMS-ben [61], és az IL-17A és IL-17F a relapszusok számával függ össze [62].
A folyamatban lévő IRS/CIRS válasz az M1-, Th1- és Th17-tengely-profilokkal, valamint az IFN-termeléssel a remitt fázisban hozzájárulhat a vér-agy gát (BBB) lebomlásához és a krónikus neurotoxicitáshoz [63], és így a demielinizáció. A központi idegrendszer ideggyulladását súlyosbíthatja a perifériás gyulladásos mediátorok migrációja a BBB sérült agyi endotélsejtjein keresztül [64]. Ezenkívül az immunaktiváció, akár az IRS, akár a CIRS, vírus reaktivációt okozhat, ami szerepet játszhat az SM-ben. Például a megnövekedett CIRS aktivitás immunszuppresszióhoz vezethet, ami újraaktiválhatja a látens vírusfertőzéseket. Relapszusokat követően a nőknél, de nem a férfiaknál, az Epstein-Barr vírus (EBV) reaktiválódása mutatkozhat a B-limfocitákban [65]. Az RRMS magasabb visszaesési aránya egyes humán endogén retrovírusok (HERV) fokozott expressziójával jár együtt [66]. A HERV-W családból származó MS-vel összefüggő retrovírus (MSRV) újraaktiválása az IRS aktiválását idézheti elő a Toll-Like Receptor aktiválása révén, bár az MSRV reaktivációja az IRS aktiválásából is származhat [67]. Hozzá kell tenni, hogy az IFN- és IL-17 megnövekedett termelése, amely a remissziós szakaszban megnövekedett fogyatékossághoz kapcsolódik, különböző mechanizmusokon keresztül szerepet játszhat az autoimmunitásban [68].
A későbbi vizsgálatoknak fel kell tárniuk, hogy a remissziót elért és fokozott immunreakciókat mutató betegek csoportja hajlamos-e új relapszusok tapasztalására, felgyorsult relapszusra vagy SPMS-be való átmenetre. Javasoljuk, hogy az új relapszusok megelőzésére szolgáló gyógyszercélpont az immunrendszer szélesebb körű aktiválását foglalja magában, beleértve az M1-, Th1-, IFN-, Th17-tengely-, IRS- és CIRS-profilokat, ahelyett, hogy az immunrendszer egyetlen aspektusát célozná meg. az immunrendszert.
4.2. Immunprofilok és depresszió, szorongás és fiziosomatikus tünetek az SM miatt
A jelenlegi tanulmány második fő megállapítása az, hogy a fáradtság, a depresszió és a szorongás pontszámai szignifikánsan magasabbak az RRMS-ben és SPMS-ben szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál, és hogy az MS-hez kapcsolódó fogyatékosságok a remittálás fázisában erősen összefüggenek a krónikus fáradtsággal, depresszióval, és szorongás, pszichoszomatikus és autonóm tünetek, valamint álmatlanság. Mivel a vizsgálatot megelőző három hónapban értékeltük a HAMD, HAMA és FF skálákat, az eredmények azt mutatják, hogy a fogyatékosság kismértékű növekedését fokozott krónikus fáradtság és krónikus affektív tünetek kísérik. A relapszusok során a depressziós tünetek hangsúlyosabbak, mint a remissziós fázisban [69], bár más jelentések nem szignifikáns összefüggést mutatnak a depressziós tünetek és a különböző klinikai fázisok között [70].
Fontos, hogy a krónikus fáradtságot és affektív tüneteket a remissziós RRMS fázisban nagyrészt a Th17-tengely, valamint a megnövekedett CIRS és WBC szám, valamint a megnövekedett IL-10, IL-6, IL előrejelzi. -9, IL-13, IL-4 és IFN- . Mint ilyen, a Th17-tengely és a CIRS fokozott aktivációja az RRMS elmúló szakaszában krónikus fáradtsághoz és az SM miatti érzelmi tünetekhez vezethet. Korábbi jelentések kimutatták, hogy az IL-6 pozitív kapcsolatban áll az RRMS [2,71,72] és a PMS [73] okozta depressziós tünetekkel. A krónikus fáradtság szindrómát olyan immun-gyulladásos betegségnek tekintik, amely számos patofiziológiai hasonlóságot mutat a sclerosis multiplexhez, beleértve számos immunológiai és neurológiai rendellenességet, például immunaktivációt, immunszuppressziót, mitokondriális diszfunkciókat, megnövekedett nukleáris faktor-κB szintézist és autoimmunitást, valamint megnövekedett oxidatív károsodás és csökkent antioxidáns kapacitás [16]. Hasonlóképpen, a depressziót aktivált IRS, CIRS és oxidatív stressz-útvonalak jellemzik [27,74–76].
Korábban arról számoltak be, hogy a megnövekedett IL-17, IL-6 és TNF- (a jelenlegi vizsgálatban a Th17-tengely összetevői) hozzájárulnak a súlyos depressziós rendellenességhez és a krónikus fáradtság tüneteihez. [16,27,33,49,77–82]. Érdekes módon az első tanulmány, amely megnövekedett TNF-szintről számolt be major depresszióban, azt találta, hogy ennek a citokinnek a szérumszintje magasabb volt major depresszióban, mint SM-ben [83]. Morris és Maes arra a következtetésre jutott, hogy SM-ben az immunaktiváció, beleértve a Th17-tengely komponenseinek aktiválását, krónikus fáradtsághoz és pszichoszomatikus tünetekhez vezethet [16].
A Th17-tengely komponenseinek neurotoxikus hatásai, amelyek kulcsszerepet játszanak az SM-ben és az SM-ből eredő fáradtságban és affektív tünetekben, a perifériás gyulladásban, a bélgát és a BBB lebontásában, a mikroglia aktivációjában, az ideggyulladásban és neurotoxicitás a központi idegrendszeri körökben [49,77,81,84,85]. Az aktivált immun-gyulladásos utak és az ebből következő agyi szerkezeti és működési rendellenességek hajlamossá tehetik az SM-betegeket hangulati tünetek és krónikus fáradtság szindróma kialakulására [16,73,86]. Hozzá kell tenni, hogy az akut relapszusok során fellépő fokozott fáradtság és érzelmi tünetek [87,88] az aktivált immun-gyulladásos és nitro-oxidatív stressz-útvonalaknak tudhatók be [19,75,81,89–91].
【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
