Az immunellenőrzőpont-gátlók nefrotoxicitása: az aránytalansági elemzés 2013 és 2020 között

Nefrotoxicitás-val történő kezelés során esetenként előfordulimmunkontroll-gátlók(ICI-k). Kevés kapcsolódó tanulmány hasonlítja össze e gyógyszerek közötti különbségeket. Jelen tanulmány célja volt annak jellemzésenefrotoxicitásaz ICI kezdeményezése után szisztematikusan. Az adatokat az Egyesült Államok FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) adatbázisából nyertük ki. Az ICI-k lehetséges vesetoxicitásának meghatározására aránytalansági elemzést végeztek, beleértve az információs összetevőket (IC) és a jelentési esélyhányadosokat (ROR). A FAERS adatbázisban összesen 7204 vesemellékhatásról (AE) szóló jelentést azonosítottak. leggyakrabban a nivolumab esetében jelentettek (46,84%). Erős jeleket észleltek az ICI-kkel kombinált férfi betegekben. Az ICI-k klinikai alkalmazása során figyelmet kell fordítani a betegekre, különösen a férfi betegekreakut vese sérülés, vesegyulladás, autoimmun nephritisés egyéb nefrotoxikus nemkívánatos események. Az ICI-k használata valószínűleg súlyosbíthatja állapotukat.

Kulcsszavak:mellékhatások; Nemkívánatos események jelentési rendszere; aránytalansági elemzés;immunkontroll-gátlók; nefrotoxicitás

KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CISTANCHE KIVONATOT SZEREZZE MEG 25% ECHINAKOZIDOT ÉS 9% AKTEOZIDOT A VESEMŰKÖDÉSÉRT

Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb cisztanche exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Bevezetés

Az immunellenőrzési pont gátlók (ICI) a rák kezelésében használt gyógyszerek új csoportja. Gyorsan népszerűvé váltak, mert sikerrel javították számos ráktípus klinikai kimenetelét (Wrangle et al. 2018). Az immunellenőrző pontok programozott sejthalál fehérje 1 útvonala (PD-1/PD-L1) és citotoxikus T-limfocitákkal asszociált fehérje 4 (CTLA-4) ​​„fékező” szerepet játszottak az immunműködésben, és azt javasolták, hogy az immunellenőrzési pont gátlása újraaktiválhatja a T-sejteket és hatékonyan eltávolíthatja a rákos sejteket (Ljunggren et al. 2018).

A felhalmozódó bizonyítékok azt mutatják, hogy a PD-1 gátlása elősegíti a rákos sejtek elleni hatékony immunválaszt (Messenheimer et al. 2017). Ezenkívül a PD-L1 ellenőrzőpont-gátlók kifejlesztése megváltoztatta a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) terápiájának helyzetét, mivel az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) két alkalommal is jóváhagyta a PD-1-gátlókat. második vonalbeli terápia (Sacher és Gandhi 2016). A CTLA{10}} klinikai megnyilvánulásairól elmondható, hogy a nivolumabbal és ipilimumabbal végzett első vonalbeli kezelés hosszabb teljes túlélést eredményezett, mint a kemoterápia NSCLC-ben szenvedő betegeknél, függetlenül a PD-L1 expressziós szintjétől (Hellmann et al. 2019). ).

Az ICI-k nemkívánatos eseményeinek (AE) kockázata azonban felkeltette a figyelmet a klinikai gyakorlatban.Nefrotoxicitásegy mindenütt jelenlévő AE. Súlyos és végzetes eseményeket idézhet elő, ha az orvosok nem ismerik fel és nem kezelik azonnal. A vese immunrendszerével összefüggő nemkívánatos események ritkák, becsült előfordulási gyakorisága 2% az anti-PD-1/PD-L1 és 5% kombinációs terápia esetén a közzétett 2. és 3. fázisú vizsgálatok áttekintése szerint, de újabb tanulmányok azt javasolták, hogy az előfordulásaakut vese sérülésmagasabb, mint az eredetileg bejelentett (Li et al. 2021).

Ebben a vizsgálatban egy aránytalansági elemzést végeztek az ICI-sémákkal kapcsolatos nefrotoxicitás jellemzésére és értékelésére az FDA mellékhatások jelentési rendszerének (FAERS) adatbázisában található AE adatok felhasználásával. Bár a FAERS adatbázisban szereplő adatokból hiányozhatnak a részletes klinikai információk, ez a megközelítés segíthet felfedezni a lehetséges gyógyszer-toxicitási összefüggéseket.

Anyagok és metódusok

Tanulmánytervezés és adatforrások

Ez a retrospektív farmakovigilancia-tanulmány a FAERS adatbázison alapuló aránytalansági elemzés, amely a fogyasztók, egészségügyi szolgáltatók, gyógyszergyártók és mások által készített, nemkívánatos eseményekről szóló jelentések gyűjteménye. Lehetővé teszi a jelek detektálását és a gyógyszerek és a mellékhatásokról szóló jelentések közötti összefüggések számszerűsítését (Min et al. 2018). A tanulmány bemeneti adatait a FAERS adatbázis nyilvános kiadásából vettük, amely a 2013 első negyedévétől 2020 második negyedévéig terjedő időszakot fedi le.

Eljárás

A vizsgált gyógyszerek között szerepeltantitesteka PD-1 (nivolumab és pembrolizumab), a PD-L1 (atezolizumab, nivolumab és durvalumab) és a CTLA-4 (ipilimumab és tremelimumab) elleni küzdelem. Az ICI-kkel kapcsolatos rekordok azonosítására általános neveket és márkaneveket használtak, mivel nincs egységes kódrendszer a gyógyszerekre.

Ez a vizsgálat kiterjedt az összes vesebetegségre (kivéve a nephropathiákat) (MedDRA 10038430 kódú orvosi szótár) és a MedDRA 23.0-s verziója szerint minden nephropathiát (MedDRA kód: 10029149). A FAERS adatbázisban minden jelentés a MedDRA preferált kifejezéseivel (PT) van kódolva, amely nemzetközi orvosi terminológia, amelyet a Nemzetközi Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek regisztrálására vonatkozó műszaki követelmények harmonizálására dolgozott ki.

Statisztikai analízis

Az aránytalanság akkor jelenik meg, ha a gyógyszer egy adott mellékhatáshoz kapcsolódik a farmakovigilanciai vizsgálatokban. A feltételezett kábítószerekről és egyéb kábítószerekről szóló AE-jelentések számlálására két-két kontingenciatáblázatot használtunk (1. táblázat). Az aránytalanság kiszámításához két adatbányászati ​​módszert, az esélyhányadosok (ROR) jelentését és az információs összetevők (IC-k) Bayes-féle bizalmi terjedési neurális hálózatait (BCPNN) alkalmazták.

A ROR így fejezhető ki (Stricker és Tijssen 1992)

Az ln standard hibája (ROR) és a 95%-os konfidencia intervallum kiszámítható

A BCPNN és ​​varianciája a következőképpen számítható ki (Weinstein et al. 2009)

és ij {0}, i=1,=2, j=1 és=2; C az adatbázisban található jelentések teljes száma, Cij az ICI-gyógyszerek (i) és a nefrotoxicitási reakció (j) közötti kombinációk száma, Ci az ICI-gyógyszerekre vonatkozó jelentések teljes száma (i) az adatbázisban és Cj a nefrotoxicitási reakcióra vonatkozó jelentések teljes száma (j) az adatbázisban. A jelet akkor tekintettük szignifikánsnak, ha a 95%-os konfidencia intervallum alsó határa (ROR025) magasabb volt, mint 1, vagy ha az információs komponens (IC025) 95%-os konfidencia intervallumának alsó határa nagyobb volt, mint 0. Minden elemzést elvégeztünk. SAS 9.4-es és R 3.6.3-as verziójával. Az etikai jóváhagyás és a részvételhez való hozzájárulás nem alkalmazható.

Eredmények

Leíró elemzés

A FAERS-adatbázisból összesen 52 583 692 rekordot vontak be ebbe a vizsgálatba, és 7 204 jelentés nephrotoxicitás mellékhatása volt az ICI-k kezelését követően. A betegek klinikai jellemzőivese toxicitás using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) nagyobb volt, mint a nem időseké (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

A 2. táblázat az ICI-ket és bármely más gyógyszert használó vesetoxicitásban szenvedő betegek klinikai jellemzőit mutatja be. Megjelenik a szám és a százalék. *Hiányzó érték a FAERS adatbázisból. Nemkívánatos események, nemkívánatos események; IC025, az IC 95%-os konfidencia intervallumának alsó vége; ROR025, a ROR 95%-os konfidencia intervallumának alsó határa; Üres cellák; nincs elég adat a számításhoz.

Mindazonáltal különbségeket figyeltek meg a különböző specifikus nefrotoxikus mellékhatásokban az összes ICI-sémában. A nefrotoxicitás, akut vesekárosodás (2404, 33,37%), veseelégtelenség (1128, 15,66%), vesekárosodás (778, 10,8%), tubulointerstitialis nephritis (617, 8,56%), vesegyulladás (35%) összes mellékes jelentése között szerepel 4.86%) és a vesebetegséget (299, 4,15%) jelentették a leggyakrabban (5. táblázat). Ezek a jelentések az összes jelentés 77,47%-át teszik ki. A nephrotoxicitás mellékhatásairól szóló egyéb jelentések ritkáknak minősülnek.

A nefrotoxicitási mellékhatások spektruma eltérő az immunterápiás sémákban

Általánosságban elmondható, hogy az ICI-k aligha társultak a vese mellékhatásaihoz. A további elemzések során szignifikáns különbség volt a nefrotoxicitáshoz kapcsolódó mellékhatások és az összes atezolizumab között (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), de nem egyéb ICI-k (6. táblázat). Tizenegy preferált kifejezés (PT) volt szignifikánsan összefüggésben az atezolizumab-kezeléssel, a pyelonephritistől (ROR025=1.20, IC025=0.07) a krónikus glomerulonephritisig (ROR025=51.95, IC{) {13}}.17). A nivolumab a vese AE-k legszélesebb spektrumával rendelkezett, jelként 26 PT-t észleltek, az anuriától (ROR025=1.02, IC025=−0.03) az autoimmun nephritisig (ROR025=29.03) , IC025=3.46). Huszonegy PT szignifikánsan összefüggésbe hozható a pembrolizumab-kezeléssel, a vesetubuláris nekrózistól (ROR025=1.06, IC025=0.04) az immunmediált vesebetegségig (ROR025=185.22) , IC025=1.69). Kilenc PT volt szignifikánsan összefüggésben az ipilimumab-kezeléssel, a nephrosis szindrómától (ROR025=1.08, IC025=−0.04) az autoimmun nephritisig (ROR025=72.67, IC{{42}) }.77). A durvalumab esetében 7 disproporcionalitási jelet észleltek, a biotikus mikroangiopátiától (ROR025= 1.97, IC025=0.77) az autoimmun nephritisig (ROR025=18.27, IC{{51) }}.72). Néhány egyéb jelet jelentettek. De néhány nagyon erős jelet találtak. Az avelumab sokkal erősebben társult a pyelonephritishez (ROR025=5.27, IC025=1.17). A cemiplimab sokkal erősebben társult az autoimmun nephritishez (ROR025=375.35, IC025=0.83) és a vesetranszplantációs kilökődéshez (ROR025=13.22, IC025=0.20) . A tremelimumab sokkal erősebben társult nephritishez (ROR025=27.90, IC025=2.83) stb. (1. és 2. ábra).