A skizofrénia esetén a memóriakódolás idegi aláírásait az antipszichotikus kezelés modulálja

További információért:ali.ma@wecistanche.com

Absztrakt

A skizofrénia (SZ) kognitív károsodásának orvoslására nincs gyógyszeres kezelés. Az új kezelések hatékony kidolgozása érdekében feltétlenül jellemezni kell a memóriafeldolgozás mögöttes patológiáit.

Ebben a longitudinális vizsgálatban az fMRI-t egy memóriakódolási feladat során proton MR spektroszkópiával kombináltuk a hippocampalis glutamát és glutamin (Glx) mérésére. Tizenhét SZ-t szkenneltek be gyógyszer nélkül és 6 hetes riszperidon-kezelés után, és összehasonlították a megfelelő egészséges kontrollok (HC) csoportjával, amelyeket 6 hetes különbséggel vizsgáltak.

Kattintson a Cistanche memória előnyeire és mellékhatásaira

A nem gyógyszeres betegek csökkent véroxigénszint-függő (BOLD) választ mutattak több régióban, köztük a hippocampusban, és nagyobb BOLD választ az alapértelmezett módú hálózat (DMN) régióiban a helyes memóriakódolás során. A szignifikáns csoportonkénti kölcsönhatásokból származó post hoc kontrasztok csökkent hippocampális BOLD-választ jeleztek a kiinduláskor, majd a kezelést követően növekedtek. A hippocampális Glx nem különbözött a csoportok között a kiinduláskor, de a 6. héten a hippocampalis Glx szignifikánsan alacsonyabb volt SZ-ben a HC-hoz képest. Végül a nem gyógyszeres SZ-ben a magasabb hippocampális Glx a BOLD válasz kevésbé deaktiválódását jelezte előre a DMN régióiban.

Két agyi képalkotó módszer alkalmazása lehetővé tette számunkra, hogy egyidejűleg vizsgáljuk a skizofrénia memóriakódoló diszfunkciójában szerepet játszó különböző mechanizmusokat. A memóriakódolás során fellépő hippocampális patológia a csökkent hippocampális rekrutációból és a DMN hibás deaktiválásából ered, és a kódolás során a hippocampális toborzás antipszichotikus kezeléssel modulálható. A nem gyógyszeres betegeknél a magas Glx a DMN kevésbé deaktiválódását jelezte előre; ezek az eredmények azt a mechanizmust sugallják, amellyel a hibás DMN deaktiválás érhető el, amely az SZ patológiás leleteinek egyik jellemzője.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 A birminghami Alabamai Egyetem Pszichiátriai és Viselkedési Neurobiológiai Osztálya

2 A birminghami Alabamai Egyetem Neurológiai Tanszéke

Kulcsszavak:

kódolás; visszakeresés; hippocampus; alapértelmezett módú hálózat (DMN); glutamát; antipszichotikus kezelés; funkcionális MRI; mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS)

Bevezetés

A skizofrén betegek hozzávetőleg 75-85 százaléka észlelési zavarokat mutat, a tanulás és a memória szelektív hiányával (1). Fontos, hogy az epizodikus memória károsodását nem kizárólag az IQ vagy a végrehajtói funkciók általános károsodása magyarázza (2). A közelmúltban az agyi képalkotó technikák kombinációja általános gyakorlattá vált a kutatásban, hogy kihasználják a keresztinformációkat és javítsák a betegségek kóros jeleinek azonosítását (3). A skizofréniás (SZ) betegek epizodikus memóriafeldolgozásának idegi korrelációi megfelelő viselkedési paradigmák és funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) segítségével vizsgálhatók (4, 5). A proton mágneses rezonancia spektroszkópia (1H-MRS) lehetővé teszi az agyi metabolitok in vivo mérését, mint például a glutamát, egy aminosav, amely részt vesz a serkentő neurotranszmisszióban (6) és az anyagcserében (7, 8). Tekintettel a glutamátnak, mint a megismerésben szerepet játszó fő serkentő neurotranszmitternek (9), valamint a hippokampusznak a tanulási és memóriafolyamatokban betöltött szerepére, a hippocampusban a glutamát mérése betekintést nyújthat a tanulási és memóriazavarok patológiájába SZ-ben. Fontos, hogy számos csoport számolt be a glutamát emelkedett szintjéről a naiv vagy nem gyógyszeres SZ-ben a különböző agyi régiókban (10, 11), beleértve a hippocampust is (12).

Az összesített bizonyítékok azt mutatják, hogy az SZ memóriahiánya összefügghet a szándékos kódolás károsodásával (13, 14). Korábbi tanulmányok pozitív kapcsolatot mutattak ki a kódolás sikere és a hippocampus vér oxigénszint-függő (BOLD) válasza között, rámutatva a hippokampusz szerepére a különböző kérgi régiókból származó információk integrációjában (15–17). Kimutatták, hogy a hippocampus és a parahippocampus gyrus aktiválása a kódolás során előrejelzi a későbbi visszakeresés sikerét (18, 19). Számos neuroimaging tanulmány BOLD jel-rendellenességről számolt be a hippocampusban és a parahippocampus gyrusban mind SZ-ben (20), mind a nem érintett rokonoknál (21-24). Ezek a vizsgálatok azonban ellentmondó eredményeket hoztak, amelyek mind a megnövekedett, mind a csökkent BOLD-választ mutatják SZ-ben a memóriafeladatok során (25).

Az alapértelmezett módú hálózati (DMN) régiók memóriakódolás közbeni elnyomása fontos szerepet játszik az optimális memóriateljesítmény elérésében (26). A DMN elnyomott a kognitív igények alatt, de bekapcsolódik a pihenés alatt (27). SZ-ben széles körben beszámoltak a DMN hiperaktivációjáról kognitív feladatok során (28, 29). A glutamát neuroenergetikában betöltött szerepével összhangban (30) Hu et al. (31) pozitív összefüggésről számoltak be a hátsó DMN magas glutamátkoncentrációja és a csökkent DMN deaktiválás között egy munkamemória-feladat során. Ezenkívül Kapogiannis et al. összefüggést azonosított a posterior DMN glutamát (posteromedialis kéreg) és a DMN belső funkcionális kapcsolata között (32). Két tanulmány összefüggést mutatott ki az anterior cingulate cortex (ACC) glutamát és a BOLD válasz között a hátsó DMN-ben egészséges kontrollokban, és ezt a kapcsolatot ellentétesnek találták az SZ-ben (33, 34). Szükség van a DMN hiperaktiváció neurokémiájának tisztázására SZ-ben.

A memóriafunkciót vizsgáló képalkotó vizsgálatok túlnyomó többségében gyógyszeres SZ-t alkalmaztak, azonban kimutatták, hogy az antipszichotikus gyógyszerek nyugalomban (35, 36) és kognitív feladatok (37) során moduláló hatással vannak az agyműködésre (37). Ezért nem világos, hogy ezek az eredmények mennyiben kapcsolódnak az antipszichotikus kezeléshez, nem pedig a betegség belső jellemzőihez. Ezen túlmenően, bár az antipszichotikus gyógyszerek kritikus szerepe a tünetek, például a hallucinációk vagy téveszmék enyhítésében, jól ismert, a kognitív funkciókra gyakorolt ​​előnyeik ellentmondásosabbak (38). Azonban olyan tanulmányok, amelyekben nagyszámú alany vett részt, mint például a CATIE (39) és az EUFEST (40), kimutatták, hogy az első és második generációs antipszichotikumok széles választékával történő kezelés a kognitív tesztek mérsékelt javulásával jár. Céljaink szempontjából a közelmúltban végzett vizsgálatok arról számoltak be, hogy az antipszichotikus gyógyszerek csökkentik a glutamátszintet (41–43).

A jelenlegi vizsgálat célja az volt, hogy megvizsgálja a kódolással kapcsolatos BOLD-választ és a hippocampalis glutamát nyugalmi állapotát SZ-ben longitudinális elrendezéssel (gyógyszer nélküli kezelés előtt, 6 hetes antipszichotikus kezelés után), hogy összehasonlítsa az egészséges kontrollokat és a hatás nélküli SZ-választ. a gyógyszeres kezelés, mint zavaró tényező, és vizsgálja meg a gyógyszeres kezelés hatását az agyi válaszokra SZ. Feltételeztük, hogy SZ-ben megismételjük a memóriafeldolgozással korábban összefüggésbe hozható csökkent BOLD-reakciót, a DMN régióiban pedig a megnövekedett BOLD-választ, valamint a kezelés hatására bekövetkezett változásokat. Korábbi eredmények alapján azt feltételeztük, hogy a hippocampalis glutamát szintje emelkedik a kezelés előtt és csökken a kezelés után. Ezenkívül megvizsgáltuk a hippocampalis glutamát és a BOLD válasz közötti kapcsolatot a DMN-ben a kezelés előtt és után.

Anyagok és metódusok

Résztvevők

A skizofréniában és skizoaffektív zavarban (SZ) szenvedő alanyokat a birminghami Alabama Egyetem ambuláns pszichiátriai klinikáiról és sürgősségi osztályáról vették fel, hogy részt vegyenek a vizsgálatban, mivel legalább 10 napig nem kaptak antipszichotikus gyógyszert (a gyógyszert nem hagyták abba ennek érdekében kritérium). Közülük 17 beteg fejezte be a memóriaparadigma kódolási és visszakeresési munkameneteit két időpontban (kiindulási/gyógyszer nélküli és 6. hét). Tizenhét egészséges kontroll alanyt (HC), akiknek nem volt személyes vagy családi anamnézisük egy elsőfokú rokonuknál, akiknek jelentős DSM-IV-TR I. tengelyes rendellenességei voltak, szórólapokon és az egyetem újságjában megjelent hirdetések segítségével toboroztak. A kizárási kritériumok a következők voltak: súlyos egészségügyi állapotok, kábítószer-használat vagy függőség (kivéve a nikotint) a képalkotást követő hat hónapon belül, korábbi fejsérülés, neurológiai rendellenesség, két percnél hosszabb eszméletvesztés és terhesség. A Birminghami Alabamai Egyetem Intézményi Ellenőrző Testülete jóváhagyta a vizsgálatot, és minden alany írásos beleegyezését adta a részvétel előtt. A diagnózisokat az alanyok orvosi feljegyzései és a Diagnosztikai interjú a genetikai vizsgálatokhoz (DIGS) alapján állapították meg (44). Az egyes alanyok általános kognitív funkcióit a neuropszichológiai állapot értékelésére szolgáló megismételhető akkumulátor (RBANS) jellemezte (45).

A betegeket átvizsgálták, miközben nem részesültek gyógyszeres kezelésben, majd részt vettek egy 6-hetes riszperidonnal (rugalmas adagolási rend) végzett kísérletben, amelynek végén egy második vizsgálatot kaptak. A tünetek súlyosságát a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) és annak pozitív és negatív alskáláival értékelték. A gyógyszeres betartást tablettaszámlálással ellenőrizték. A HC-t kétszer vizsgáltuk 6-hetes időközönként. Minden szkennelés előtt az összes alanyon vizelet-gyógyszer-szűrést végeztek.

Feladattervezés és Viselkedéselemzés

Az epizodikus memóriafeladat (a részleteket lásd a (4, 47) pontban) egy szándékos kódolási fázisból, majd egy 15-perces késleltetés után egy felismerési memória fázisból állt. A visszakeresési teljesítmény maximalizálása érdekében egy mély kódolási paradigmát alkalmaztak, amely animációs döntést alkalmaz. A kódolási feladat során a résztvevők 60 szóból álló sorozatot láttak, egyenként 300 msec-ig, majd egy rögzítési képernyőt. Egy 2-második prestimulus jelzés ("Él?") azt jelezte, hogy a résztvevőnek gombnyomással kell válaszolnia, hogy a szóban forgó szó él-e vagy sem. 15 perces szünet után a résztvevők végrehajtották a visszakeresési feladatot, ahol 60 szót láttak, köztük 30 korábban látott szót (régi szavakat) és 30 új szót, egyenként 300 msec-ig. A 2-második figyelmeztető inger ("Kész?") azt jelezte, hogy a résztvevőnek gombnyomással kell válaszolnia, hogy a következő szó "régi" vagy "új"-e. A résztvevők válaszaitól függően ezeket az elemeket találatok, kihagyások, helyes elutasítások és téves riasztások kategóriába sorolták. Egy IFIS-SA rendszer (In Vivo Corp., Orlando, Florida), amely E-Prime szoftvert futtat (1.2-es verzió; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) szabályozta az ingerleadást, és rögzítette a válaszokat és reakcióidőket.

Egy szó akkor tekinthető helyesen kódoltnak, ha sikeresen lekérte a következő visszakeresési munkamenetben. A feladat elköteleződését a kódolási próbák alatti gombnyomások segítségével számítottuk ki. Elsődleges memóriateljesítmény-mérőként a d-prime-t (d') használtuk, amelyet a visszakeresési munkamenetek során kapott információk alapján számítottunk ki. d' az érzékenység mértéke a jel és a zaj közötti távolság kiszámításával szórás mértékegységben (d′=z(HITS) − z(HAMIS RIASZTÁSOK)) (48)

Képalkotó paraméterek

Az összes képalkotó adatot két munkamenetben gyűjtöttük egy 3T, csak fejre alkalmas szkenneren (Siemens Allegra, Erlangen, Németország), amely körkörösen polarizált adó-vevő fejtekerccsel volt felszerelve. Az fMRI adatokat a gradiens visszahívott echo-sík képalkotó (EPI) szekvenciával szereztük be (ismétlési idő/visszhangidő [TR/TE]=2100/ 30 ms, átfordulási szög=70 fok, látómező {{6) }} × 24 cm2, 64 × 64 mátrix, 4 mm-es szeletvastagság, 1 mm-es rés, 26 axiális szelet). Nagy felbontású szerkezeti letapogatást végeztünk a T1-súlyozott mágnesezéssel elkészített gyors akvizíciós gradiens-visszhang (MPRAGE) szekvenciával (TR/TE/inverziós idő [TI]= 2300/3,93/1100 ms, átfordulási szög=12 fok, 256 × 256 mátrix, 1 mm-es izotróp voxel). Egy sor szagittális, koronális és axiális T1-súlyozott anatómiai vizsgálatot végeztünk, amelyek MRS-lokalizálóként szolgálnak a spektroszkópiai voxelelhelyezéshez. A szeleteket az anatómiai középvonalhoz igazították, hogy ellenőrizzék a fej dőlését. A voxelek elhelyezésének megkönnyítése érdekében az axiális képeket a hippocampus hosszú tengelye mentén kaptuk, a szagittális képekről nézve. A voxelt a bal hippokampuszba helyeztük úgy, hogy a szürkeállomány mennyisége maximalizálva legyen (a voxel mérete 2,7 × 1,5 × 1 cm3). A mező homogenitásának optimalizálására a voxelben manuális simítást végeztünk, és kémiai eltolás-szelektív (CHESS) impulzusokat használtunk a vízjel elnyomására. A spektrumokat a pontfeloldott spektroszkópiai szekvenciával vettük fel (PRESS; TR/TE=2000/80 ms a glutamát jel optimalizálása (49) és a makromolekulák hozzájárulásának minimalizálása érdekében; 1200 Hz spektrális sávszélesség; 1024 pont; 640 átlag).

Statisztikai elemzés

Viselkedés és demográfia. Az elemzéseket SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL) segítségével végeztük. A csoport-összehasonlításokat khi-négyzet vagy varianciaanalízis segítségével végeztük, ha szükséges. A kódolási kísérletekre adott válaszelemzéseket, a helyes kísérleteknél a reakcióidőt (RT), a helyesen kódolt szavak százalékos arányát és a d' értékeket lineáris vegyes modellekkel elemezték, összehasonlítva a csoport (HC vs SZ), idő (gyógyszer nélküli és 6. hét) rögzített hatásait. ), és interakciók. Post hoc elemzéseket végeztünk, ahol szükséges volt, Bonferroni korrekcióval.

MRS-elemzés. A maradék vízcsúcs eltávolítása után az MRS-adatokat az AMARES algoritmus (50) segítségével az időtartományban számszerűsítettük a jMRUI-ban (3.0-s verzió). A modellben az in vitro és in vivo metabolit spektrumokból származó előzetes ismeretek szerepeltek (51), amely az N-acetil-aszpartát (NAA), kolin (Cho), kreatin (Cr) csúcsaiból és a glutamát plusz három csúcsából állt. glutamin (Glx). Az amplitúdót, a vonalszélességet és a kémiai eltolódást minden egyes csúcshoz optimalizáltuk. Cramer–Rao alsó határt (CRLB) (52) számítottunk minden egyes csúcsra. A kizárási kritérium a CRLB 25 százaléknál nagyobb volt. Ezen kritériumok alapján egyetlen adat sem került kizárásra. A Glx mennyiségét a Cr vonatkozásában határoztuk meg. Hiányoztak az MRS adatok az 1 SZ-re a kiindulási és a 6. héten, valamint a 2 HC esetében a kiinduláskor és a 3 HC-ra a 6. héten. A csoportok közötti különbségeket független mintás t-teszttel vizsgáltuk a kiindulási és a 6. héten. Az alfa-szint .05-re állítva.

fMRI-elemzés. Az adatelemzéseket a MATLAB-ban futó SPM12-ben valósították meg (R2013b verzió). Az fMRI adatok előfeldolgozása magában foglalta a szeletidőzítés korrekcióját, az átrendezést és az átlagos funkcionális térfogatra való újraszeletelést, a műtermék/mozgás korrekcióját (mozgás > 1 mm) az ArtRepair segítségével, a strukturális szkenneléshez való társregisztrációt, és az MNI-térhez való normalizálást a DARTEL (53) segítségével a { {4}} mm FWHM Gauss kernelsimítás. A résztvevőket kizárták a további elemzésekből, ha adataik 33 százalékát vagy annál többet javítottak a műtermék- és mozgáskorrekció során.

A tantárgyi szintű statisztikai elemzés egy eseményhez kapcsolódó GLM-ből állt a következő regresszorokkal: a fő hatás kódolása, a helyes kódolás és a helytelen kísérletek kódolása. Egy szó akkor tekinthető helyesen kódoltnak, ha sikeresen lekérte a következő visszakeresési munkamenetben. Minden eseményt kanonikus hemodinamikai válaszfüggvénnyel modelleztek, és az adatokat felüláteresztő szűréssel végeztük (cutoff{3}} másodperc). Csoportszinten statisztikai paraméteres térképeket állítottunk elő a BOLD jelről a kódolás során, és a csoportok közötti összehasonlításokat kétmintás t-próbákkal végeztük. Többszörös összehasonlító korrekcióhoz a klaszterméret küszöbértékét az SPM12-n belül határozták meg, a Gauss-féle véletlenmező-elmélet alapján, mint a p-vel összefüggő voxelek száma.< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

A DMN-re jellemző csoportok közötti különbségek azonosítására a Wake Forest University Pick Atlason belüli AAL atlasz segítségével létrehoztunk egy kombinált érdeklődési területet (ROI), amely magában foglalja a mediális frontális gyrust, a hátsó cingulumot, a precuneust, a hippocampit és az inferior parietális gyrust. 2.4-es verzió (55). Az alapértelmezett hálózati maszk anatómiai korrelációi Buckner és munkatársai alapján készültek (56). Kis térfogatú korrekció (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

A gyógyszeres kezelés hatásának értékelésére teljes faktoranalízist végeztünk, azonosítva azokat az agyi régiókat, amelyek érzékenyek a csoport × idő interakciójára a kódolási helyes kísérletek során. A helyes kísérletek kódolásának alany- és paraméterbecslését véletlenszerű hatáselemzésbe vittük be az SPM „teljes faktoriális modellje” segítségével. A tényezők az idő (alapállapot/gyógyszer nélküli, 6. hét) és a csoport (HC, SZ) voltak. Ehhez az egész agyra kiterjedő elemzéshez a klaszterméret küszöbét többszörös összehasonlításhoz Monte Carlo szimulációkkal határozták meg, voxelszintű küszöbértéket alkalmazva p= 0,05-nél 1000 szimulációval. Szemléltetés céljából a jelet REX (CIBSR Stanford University, CA) segítségével kinyertük a jelentős régiókból 6 mm-es ROI-val, majd a kivont első sajátváltozós jelet minden időpontban és csoportonként ábrázoltuk. Ezen túlmenően, hogy feltárjuk a kapcsolatot azon régiók között, ahol jelentős csoport × idő kölcsönhatásokat azonosítottak, és a memória teljesítménye, a kinyert első sajátváltozót ábrázoltuk az egyes résztvevők társított d' prímértékével.

A DMN BOLD és a hippocampalis Glx közötti kapcsolat feltárása érdekében a DMN ROI "kódolás helyes" kontrasztjának első sajátváltozóját REX segítségével kinyertük, és kétváltozós korrelációt hajtottunk végre a kinyert adatok és a hippokampusz Glx mérései között SPSS segítségével. A Glx és a BOLD közötti összefüggéseket Pearson korrelációval elemeztük, és Fisher r-Z transzformációjával hasonlítottuk össze.

Eredmények

Viselkedés és hippocampális glutamát

A csoportok életkora, neme, szülői társadalmi-gazdasági státusza és dohányzása tekintetében jól illeszkedtek egymáshoz (1. táblázat).

Mind a HC, mind az SZ úgy reagált a legtöbb kódolási próbára, hogy nem volt szignifikáns különbség a csoportok között (F1,32= 2.778; p= .105), idő (F1,32= 0.001; p{{ 8}} .98) vagy csoportonkénti interakció (F1, 32= 0.001; p= .98). Az átlagos reakcióidő hosszabb volt az SZ-nél a HC-éhoz képest (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1, 29=11,141; p= 0,002), de szignifikáns az idő, vagy csoportonkénti hatása. időinterakciót (HC alapvonal, 1103 ms, 6. hét, 1096 ms; SZ alapvonal, 1530 ms, 6. hét, 1389 ms; F1, 29=2.294; p= 0,141) nem figyeltek meg. Szignifikáns különbség volt a csoportok között a helyesen kódolt szavak százalékos arányában (HC, 85 százalék ; SZ, 67 százalék ; F1, 32=11.141; p= 0,002) anélkül, hogy időbeli különbséget tapasztalt volna. , vagy csoportonkénti interakció (HC alapvonal, 86 százalék , 6. hét, 84 százalék ; SZ alapvonal 66 százalék , 6. hét 67 százalék ; F1, 32= 0.306; p{{ 55}} 0,584). A d' értékek csoportonkénti és időbeli összehasonlítása szignifikáns főbb hatásokat mutatott ki a csoportra vonatkozóan (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1, 32=7,02; p= ,012) de nem az idő vagy a csoportonkénti interakció (HC alapvonal, 2,14, 6. hét, 2,07; SZ alapvonal, 1,43, 6. hét, 1,44; F1, 32=0.152; p= 0,699 ).

A hippocampális Glx szintek nem különböztek szignifikánsan a csoportok között a kiinduláskor, de a 6. héten a HC hippocampus Glx szintje szignifikánsan magasabb volt, mint az SZ (kiindulási érték, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; 6. hét, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

fMRI eredmények

Alaphelyzet A gyógyszeres kezelés összehasonlítása és hatásai

A teljes agyi elemzések kimutatták, hogy mind a HC, mind a SZ kétoldali szignifikáns BOLD választ mutatott az insulában, a dorsalis és a ventrális prefrontális és parietális kéregben, a felső és középső temporális kéregben, a thalamusban és a putamenben a kódolási helyes vizsgálatok során. A HC-vel összehasonlítva a nem gyógyszeres SZ csökkent BOLD-választ mutatott a jobb insulában, a hippocampusban, az alsó frontális és a temporális kéregben (2. táblázat, 1. ábra, felső panel). DMN maszk használatával nagyobb BOLD válaszok (1. ábra, alsó panel) a precuneusban (csúcs voxel szintű MNI koordináták: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) és a hátsó cingulate (csúcs voxel szintű MNI koordináták x= −3, y= −51 z= 24, z= 2). 89) volt megfigyelhető SZ-ben a HC-hoz képest.

A teljes faktoriális analízis szignifikáns csoport × idő interakciót mutatott ki a bal féltekében a felső és középső temporális kéregben, a Heschl-gyrusban és az insulában; a jobb féltekében, a gyrus parahippocampusban, a hippocampusban, az amygdalában és a középső temporális kéregben (3. táblázat, 2. ábra). Ezekben a régiókban a post hoc kontrasztok csökkent BOLD-reakciót mutattak ki a kiinduláskor, majd a 6. héten az SZ-ben ezt a növekedést (3A. ábra).

Annak vizsgálatára, hogy ezek a minták befolyásolták-e a teljesítményt, feltártuk a kapcsolatot azon régiók között, ahol jelentős csoport × idő interakciókat azonosítottak, és a memória teljesítménye között. A HC-ban, de nem az SZ-ben, ezekben a régiókban több aktiválás kapcsolódott a jobb teljesítményhez. Az ezekben a régiókban bekövetkezett aktiváció és a d' közötti korrelációs elemzés szignifikánsan különbözött a HC és SZ között a kiinduláskor, de nem a 6. héten az amygdalában (kiindulási érték, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; hét, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), és trendszinten a parahippocampalis gyrusban (alapvonal, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; hét 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0,33; 3B. ábra).

A glutamát és a BOLD jel közötti kapcsolat

A hippocampális Glx és a DMN BOLD válasz közötti kapcsolat feltárása érdekében korrelációs elemzést végeztünk e változók között. Kiinduláskor, SZ-ben, de nem HC-ban, szignifikáns korreláció volt a hippokampusz Glx és a BOLD válasz között a hátsó DMN régiójában mérve, ahol az SZ fokozott aktivációt mutatott (r{0}} ,49, n{ {2}}, p= 0.03). A BOLD jel között a DMN régióiban (a teljes DMN maszk használatával) és a hippocampalis Glx között szignifikánsan eltérő volt a kapcsolat a csoportok között (z= −1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) az alapvonalon (4. ábra). Így ezekben a régiókban a magasabb glutamátszintek összefüggésben voltak a DMN fokozott aktivációjával SZ-ben. A 6. héten a hippocampalis Glx-szintek és az alapértelmezett módú hálózat közötti korreláció nem volt szignifikáns, és nem különbözött szignifikánsan a HC-től (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (4. ábra).

Vita

Tudomásunk szerint ez az első olyan vizsgálat, amelyben longitudinális elrendezést és kontrollcsoportot alkalmaztak, hogy értékeljék a BOLD-választ a memóriakódolás során, valamint annak kapcsolatát a hippocampalis glutamáttal skizofréniában szenvedő betegeknél egy 6-hetes kúra előtt (gyógyszer nélküli) és után. riszperidonnal történő kezelésről. Eredményeink a következők: 1) Nem gyógyszeres betegeknél csökkent BOLD válasz több régióban, beleértve a hippocampust, és nagyobb BOLD válasz a DMN régióiban a helyes memóriakódolás során; 2) szignifikáns BOLD válaszcsoport időinterakció alapján a temporális kéregben, kétoldali, beleértve a jobb hippocampust is; de nem a DMN régióiban; 3) A hippocampus abnormális BOLD modulációja a kiinduláskor, amely normalizálódni látszik a 6. héten; emellett szignifikáns csoportkülönbség a hippokampusz BOLD és a teljesítmény közötti összefüggésben a kiinduláskor, de nem a 6. héten. 3) A hippokampusz Glx nem volt szignifikánsan különbözik a csoportok között a kiinduláskor, de a 6. héten a hippocampus Glx szignifikánsan alacsonyabb volt SZ-ben összehasonlítva HC-hez; 4) Kiinduláskor a magasabb hippocampális Glx a BOLD válasz nagyobb mértékű aktiválódását (vagy kevésbé deaktiválódását) jelezte előre a DMN régióiban SZ-ben, de nem HC-ban; nem volt csoportos különbség ebben a kapcsolatban a 6. héten.

Gyógyszer nélküli minták és a gyógyszerek hatása a BOLD-ra

A hippokampusz működését SZ-ben különböző képalkotó technikákkal vizsgálták, mint például PET, SPECT, artériás spin jelölés és fMRI. A regionális agyi véráramlás (rCBF) (57–59), a térfogat (60–63) és a BOLD-jel (64, 65) rendellenességeiről folyamatosan számoltak be. Tekintettel arra, hogy a vizsgálatok többségében gyógyszeres betegeket vontak be, fontos volt a nem gyógyszeres alanyok értékelése. Íme, a nem gyógyszeres betegek egy csoportja, a hippokampusz hipoaktivációját figyeljük meg a helyes memóriakódolás során, valamint a hippokampusz BOLD és a teljesítmény közötti összefüggést, amely szignifikánsan eltér az egészséges kontrolloktól. Ezek az eredmények összhangban vannak a tanulmányok többségével, amelyek a skizofrénia esetében a memóriateljesítmény során csökkent hippocampális toborzásról számoltak be (65–67), beleértve az első epizód pszichózist is (68). Ezt a diszfunkciót egészséges testvéreknél is azonosították (23, 24), ami arra utal, hogy örökölhető tulajdonság, és jó jelölt egy köztes fenotípusra. A HC-ben elért eredményeink összhangban vannak más tanulmányokkal is, amelyek azt mutatják, hogy a hippocampus és a parahippocampus aktiválása a kódolás során előrejelzi a későbbi visszakeresés sikerét (18, 19). A jelen csoporttal átfedésben lévő, nem gyógyszeres betegek egy csoportjában jelentős funkcionális diszkonnektivitásról számoltunk be a hippocampus és más kérgi régiók között nyugalmi állapotban (69), valamint Granger oksági módszerekkel mért abnormális hatékony kapcsolatról a bilaterális hippocampus és a prefrontális között. régiók egy memória-visszakeresési feladat során (4).

Szintén beszámoltak kóros BOLD válaszokról a SZ frontális és egyéb temporális régióiban a HC-hez képest (64, 65). A kiinduláskor nagyobb DMN BOLD választ figyeltek meg SZ-ben a HC-hoz képest a hátsó cingulate cortexben és a precuneusban. Eredményeink összhangban vannak a DMN hiperaktivációra vonatkozó korábbi megállapításokkal SZ-ben, különféle kognitív feladatokban (70-73).

Az időinterakció alapján jelentős BOLD-válaszcsoportot azonosítottunk a hippocampust, a parahippocampust és az amygdalát magába foglaló régióban; ezekben a régiókban a post hoc kontrasztok csökkent BOLD-választ mutattak ki a kiinduláskor, majd a 6. héten megnövekedett, ami a kezelés hatására normalizálódott mintára utal. Ezen túlmenően, ami további gyógyszerhatásra utal ebben a régióban, a BOLD-válasz és a teljesítmény közötti kapcsolat már nem különbözött szignifikánsan az egészséges kontrollokétól, mint a kiinduláskor. Ezek az eredmények összhangban vannak egy korábbi PET-vizsgálat eredményeivel, ahol a hippocampalis rCBF szignifikáns modulációját mutattuk ki antipszichotikus kezelés hatására nyugalmi állapotban és feladatvégzés közben (58). Ezenkívül egy hét antipszichotikus kezelés után a hippokampusz és a prefrontális régiók közötti abnormális hatékony kapcsolat normalizálódásáról számoltunk be, amelyet akkor észleltek, amikor a betegek nem részesültek gyógyszeres kezelésben (4).

Annak ellenére, hogy megfigyeltük a BOLD válasz modulációját a hippocampusban, nem figyeltünk meg jelentős javulást a memória pontszámában az idő múlásával a betegeknél. Mások mind a BOLD-válasz, mind a kognitív javulást számoltak be antipszichotikus gyógyszerekkel. Egy kognitív kontroll feladat során a gyógyszeres betegek nagyobb dorsolaterális prefrontális kéregaktivációt, valamint jobb viselkedési teljesítményt mutattak a nem gyógyszeres betegekhez képest (74). Bár vizsgálatunkban az idő csoportos interakció nem utalt a gyógyszeres kezelés hatására a DMN régióiban, egy longitudinális vizsgálatban azt találták, hogy a 8 hetes antipszichotikus kezelés javítja a viselkedési teljesítményt és modulálja a DMN funkcionális kapcsolódási képességét SZ-ben. munkamemória feladat (75). Fontos lesz megállapítani, hogy a tanulmányban megfigyelt változások összefüggésben állnak-e a memóriafolyamatok javulásával, mivel biomarkereket biztosíthatnak, amelyek potenciálisan új szerek azonosításához vezethetnek a skizofrénia memóriazavarainak kezelésére.

Hogyan javíthatják az antipszichotikumok a hippocampális funkciót? Az atipikus antipszichotikus gyógyszerekről azt találták, hogy növelik a szinaptikus fehérjék szintjét és elősegítik a dendritikus növekedést (76). Ezen fehérjék egyike, az agyból származó neurotróf faktor (BDNF), amelyet a glutamáterg neuronok tárolnak és bocsátanak ki, a szinaptikus átvitel fontos szabályozója. A BDNF a szinaptikus plaszticitáshoz is elengedhetetlen, és segít az apoptózis elleni védelemben (77, 78). További bizonyítékok azt mutatják, hogy a BDNF összefüggésben áll a gerincsűrűség szintjének növekedésével (79). Fernandes et al., egy kiterjedt metaanalízis, amely több mint 7000 alanyt tartalmazott azt mutatja, hogy az SZ alacsonyabb BDNF-szinttel jár, és ezek a szintek az antipszichotikus kezelés hatására emelkedtek (80). Elsőbbséget élvez, hogy az atípusos antipszichotikumok különösen segítik a kéreg külső rétegeinek dendritikus apoptózisának visszafordítását vagy legalábbis enyhítését (81).

Glutamát

Kiinduláskor nem volt szignifikáns csoportkülönbség a Glx-szintekben. Korábban megemelkedett hippocampális Glx-szintet mutattunk ki egy 27 nem gyógyszeres betegből álló csoportban, összehasonlítva az egészséges kontrollok egy csoportjával (12). Így lehetséges, hogy vizsgálatunk nem volt elegendő a csoportos különbség kimutatásához. 6 hetes kezelés után szignifikánsan alacsonyabb hippokampusz Glx-értéket figyeltünk meg a gyógyszeres betegekben a HC-hez képest, de nem a nem gyógyszeres kiindulási értékhez képest. Korlátozott számú longitudinális vizsgálat létezik, amelyek értékelik a rövid távú antipszichotikus kezelés hatását a glutamáterg metabolitokra. A gyógyszerektől kimosott krónikus betegeknél Szulc a halántéklebeny Glx-értékének csökkenéséről számolt be négyhetes, különféle antipszichotikus gyógyszerekkel végzett kezelést követően (43). A gyógyszeres kezelésben még nem részesült/minimálisan kezelt első epizód pszichózisban szenvedő betegeknél Egerton az elülső cingulate cortex glutamát csökkenéséről számolt be négyhetes amisulprid-kezelés után (41). A korábban gyógyszeres kezelésben nem részesült, első epizód pszichózisban szenvedő betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest de la Fuente-Sandoval magasabb kiindulási striatális glutamátszintet és szignifikáns csökkenést észlelt a striatális glutamátban négyhetes riszperidon-kezelés után (42). Ezért erős jelek vannak arra, hogy a glutamátszintet az antipszichotikus gyógyszerek módosítják. Tudomásul vesszük, hogy mintánk mérete korlátozott volt, és nagyobb mintaszámmal kell megválaszolni ezeket a kérdéseket.

Glutamát/BOLD jel

Kiinduláskor a magasabb Glx a BOLD-válasz kevésbé deaktiválódását jelezte a DMN régióiban SZ-ben, de nem a HC-ban; ez a kapcsolat nem volt jelen a 6. héten. Egészséges kontrollokban Hu et al. pozitív összefüggésről számoltak be a hátsó DMN magas glutamátkoncentrációja és a csökkent DMN deaktiválás között egy munkamemória feladat során (31). Kapogiannis egészséges kontrollokban is kapcsolatot talált a hátsó DMN-glutamát (posteromediális kéreg) és a DMN belső funkcionális kapcsolata között (32). Itt korrelációt találtunk a hippocampalis Glx és a BOLD válasz között a DMN régiójában, egy olyan régión kívül, amelyen a Glx-et mérik. Míg a helyi neurokémiai koncentrációk hatással vannak a helyi idegi aktivitásra, az is vitatható, hogy valószínűleg hozzájárulnak a távoli vetületi területek aktivitásához; ez valószínűleg összetett szinaptikus átvitelt foglal magában. Mostanra már több tanulmány is kimutatta a glutamát és a BOLD jel közötti összefüggést a glutamát mérési helyétől távol eső régiókban (33, 47, 82–84).

Mivel a naiv vagy nem gyógyszeres SZ-ben folyamatosan magasabb glutamátszintet találtak (10–12), feltételezhető, hogy a magasabb Glx-szint a nem gyógyszeres betegekben olyan kóros állapotot jelent, amely megváltoztatja a gerjesztés és a gátlás közötti lokális arányt és a neuronális projekciók hangolását. jelentős hatással van a BOLD jelre a vetítési területeken. Érdekes módon, hasonlóan a korábbi tanulmányokhoz (82, 85), a BOLD válasz és a Glx közötti kóros összefüggést figyelték meg SZ-ben a posterior DMN-ben. A hátsó DMN-t következetesen a sikeres visszaemlékezéssel társították (Vincent et al., 2006); emellett egy jelentős csomópont-régió, amely sűrűn össze van kötve más csomóponti régiókkal, együtt gazdag klubot alkotva (86). A 6. héten az SZ alacsonyabb Glx-szintjével szemben ez az összefüggés már nem volt szignifikáns.

Következtetések

A szkizofrénia esetén a kognitív képesség romlik, és a mai napig nincs gyógyszeres kezelés ennek orvoslására. Az új kezelés hatékony kidolgozása érdekében feltétlenül jellemezni kell a betegségben a memóriafeldolgozás specifikus mögöttes patológiáit. Két agyi képalkotó módszer alkalmazása lehetővé tette számunkra, hogy egyidejűleg vizsgáljuk a skizofrénia memóriakódoló diszfunkciójában szerepet játszó különböző feltételezett mechanizmusokat. Megerősítettük, hogy a memóriakódolás során fellépő hippocampális patológia a csökkent hippocampális toborzásból és a DMN hibás deaktiválásából fakad, és hogy a memóriakódolás során a hippocampalis toborzást az antipszichotikus kezelés modulálja, majd a BOLD és a feladatteljesítmény közötti kapcsolat normalizálódik. Végül kimutattuk, hogy a magas Glx a nem gyógyszeres betegekben a DMN kevésbé deaktiválódását jelzi; ezek az eredmények, amelyeket nagyobb csoportokkal kell megismételni, egy olyan mechanizmust sugallnak, amellyel a hibás DMN-deaktiválás érhető el, amely az SZ patológiás leleteinek egyik jellemzője.

Referencia

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM és társai. Neuropszichológiai funkció skizofréniában. A memória és a tanulás szelektív károsodása. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. A végrehajtó működés és az IQ hatásának nagysága az epizodikus memóriára skizofrénia esetén. Biol Psychiatry. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. A skizofrénia multimodális fúziós módszereinek szelektív áttekintése. Front Hum Neurosci. 2012; 6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM és munkatársai. Hatékony kapcsolat az epizodikus memória-visszakeresés során a skizofrénia résztvevőinél az antipszichotikus gyógyszeres kezelés előtt és után. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C és mások. A frontotemporális aktivitás eseményhez kapcsolódó fMRI-je a szókódolás és a skizofrénia felismerése során. Am J Psychiatry. 2004;161(6):1004–15. [Kiadási szám: 15169688]

6. Petroff OA. GABA és glutamát az emberi agyban. Idegtudós. 2002;8(6):562–73. [Kiadási szám: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Az agyi energia-anyagcsere celluláris mechanizmusai. A funkcionális agyi képalkotás és a neurodegeneratív rendellenességek jelentősége. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetil-aszpartát a központi idegrendszerben: a neurodiagnosztikától a neurobiológiáig. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [Kiadási szám: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Viselkedésfarmakológia: több mint 40 éves fejlődés, a glutamátreceptorokra és a megismerésre összpontosítva. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J és mások. Magasabb glutamátszint a skizofrénia prodromális tüneteivel rendelkező alanyok és az első epizód pszichózisban szenvedő betegek asszociatív striatumában. Neuropszichofarmakológia. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X és társai. Emelkedett prefrontális kéreg gamma-aminovajsav és glutamát-glutamin szint skizofréniában in vivo proton mágneses rezonancia spektroszkópiával mérve. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(5):449–59. [Kiadási szám: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Megnövekedett hippocampalis glutamát és volumetrikus hiány skizofréniában szenvedő, nem gyógyszeres betegeknél. JAMA Pszichiátria. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Csökkent kódolási hatékonyság skizofrénia esetén. Biol Psychiatry. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Verbális deklaratív memória diszfunkció skizofréniában: a klinikai értékeléstől a genetikáig és az agyi mechanizmusokig. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. A hippocampus és a prefrontális kéreg kölcsönhatása a memóriában. Curr Biol. 2013; 23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Hippocampális funkció, deklaratív memória és skizofrénia: anatómiai és funkcionális neuroimaging szempontok. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner Kr. e. Emlékek integrálása az emberi agyban: átfedő események hippocampális-középagyi kódolása. Idegsejt. 2008;60(2):378–89. [Kiadási szám: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Emlékezés: az agyi tevékenység, amely előrejelzi, hogy a vizuális élmény mennyire lesz emlékezetes. Tudomány. 1998;281(5380):1185–7. [Kiadási szám: 9712581]

19. Jackson O 3., Schacter DL. Az elülső mediális temporális lebeny kódoló aktivitása támogatja a későbbi asszociatív felismerést. Neuroimage. 2004;21(1):456–62. [Kiadási szám: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU et al. Csökkentett hippocampális aktiváció a szavak kódolása és felismerése során skizofrén betegekben. Am J Psychiatry. 2003;160(7):1305–12. [Pubmed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK és társai. A hippocampális aktivitás szelektív abnormális modulációja a memóriaképződés során az első epizód pszichózisban. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. A neuropszichológiai károsodás genetikai kockázata skizofréniában: a rendellenességgel ellentétes és egybevágó monozigóta ikrek vizsgálata. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF és munkatársai. Hippocampalis diszfunkció a deklaratív memória kódolása során skizofréniában és a genetikai felelősség hatásai. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Altered hippocampus parahippocampal function during stimulus encoding: a potenciális indikátor a genetikai felelősségre a skizofréniára. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Memory deficits in schizophrenia: a selective review offunctional magnetic resonance imaging (FMRI) studies.Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Amikor a kevesebb több: A TPJ és az alapértelmezett hálózati deaktiválás a kódolás során előrejelzi a munkamemória teljesítményét. Neuroimage. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Az agy alapértelmezett üzemmódú hálózata.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Munkamemória kódolási és karbantartási hiányosságai szkizofrénia esetén: idegi bizonyítékok aktiválási és dezaktivációs rendellenességekre. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW és mtsai. Az alapértelmezett hálózat hiperaktivitása és hiperkonnektivitása skizofréniában és skizofréniás személyek első fokú rokonaiban.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Az agyi tevékenység energetikai alapjai: implikációk a neuroimagingre. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. A nyugalmi állapotú glutamát és GABA koncentrációk előrejelzik a feladat által kiváltott deaktiválást az alapértelmezett módú hálózatban. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. A poszteromediális cortex glutamát és a GABA előrejelzi az alapértelmezett módú hálózat belső funkcionális kapcsolatát. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33. Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et al. A glutamátszintek hatása a neuronális válaszra és a kognitív képességekre skizofréniában. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G A glutamát és a BOLD Stroop-effektus közötti kapcsolat az első epizód skizofréniában. A kézirat beküldve 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. A limbikus áramkör modulációja előrejelzi az antipszichotikus gyógyszerekre adott kezelési választ; funkcionális képalkotó vizsgálat skizofréniában. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al.Abnormalities in large scalefunctional networks in unmedicated patients with schizophrenia and effects of risperidone. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Differences in frontalis corticalis activation by a workmemória feladat risperidon helyettesítése után tipikus antipszichotikus szerekkel skizofréniában szenvedő betegeknél. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. A szkizofrénia kognitív károsodásának kezelésére szolgáló kezelések kidolgozása. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. Az antipszichotikus gyógyszerek neurokognitív hatásai krónikus skizofréniában szenvedő betegeknél a CATIE Trialban. Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [Kiadási szám: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS és mások. Az antipszichotikus gyógyszerek kognitív hatásai a skizofrénia első epizódjában és a skizofréniaform rendellenességben: a