Neurogliális öregedés, szinukleinopátia és a szenolitikumok terápiás potenciálja Parkinson-kórban 1. rész

BEVEZETÉS

A Parkinson-kór (PD) a leggyakoribb neurodegeneratív betegség, amely elsősorban a motoros funkciók elvesztésével jár. Az Alzheimer-kór mellett ez a második legelterjedtebb neurodegeneratív betegség.

Az elmúlt években a kutatások elválaszthatatlan kapcsolatot mutattak ki az edzés és a memória között. Ahogy az emberek mindennapi életének üteme felgyorsul, és magas intenzitású munka- és tanulási környezetben vannak, sokan fokozatosan figyelmen kívül hagyják a sport fontosságát. Sőt, a sport hiánya nemcsak a testi egészségre, hanem a memóriára is hatással van.

Először is nézzük meg a testmozgás, valamint az agy és a memória egészsége közötti kapcsolatot. Normális esetben az emberi agy neuronokat termel, amelyek olyan sejtek, amelyek jeleket hordoznak az egész testben. Az idegsejtek közötti kapcsolatok alkotják memóriarendszerünket. Mivel az emlékek sok neuron közötti kapcsolatokban és kommunikációkban tárolódnak, az agy összetett, és minden olyan tényező, amely befolyásolja az idegsejteket, beleértve az életmódot, az étrendet, az alvást és a testmozgást, hatással lehet agyműködésünkre.

Másodszor, élettani szempontból a testmozgás segít megőrizni az emberi szervezet egészségét és elősegíti a vérkeringést. Edzés közben a vérrel nagy mennyiségű oxigén és tápanyag kerül az agyba, ami nagyon jótékony hatással van az agy egészségére. Ugyanakkor a testmozgás endorfinokat szabadíthat fel a szervezetben, amely egy neurotranszmitter, amely javítja a hangulatot és csökkenti a szorongást, ami nagyon előnyös az emberek memóriájának, koncentrációjának és kreativitásának javítása szempontjából.

Végül egy nagyszabású tanulmány megállapította, hogy mindaddig, amíg hetente legalább 150 percet edz, hatékonyan javíthatja a memóriát és a tanulási hatékonyságot. Ezen túlmenően a különféle sportok, mint az úszás, futás, hegymászás, kerékpározás, tánc stb. stimulálhatják az emberi agyat, és nagyon jótékony hatással vannak a memória javítására.

Ezért szilárdan hinnünk kell a testmozgás és a memória csodálatos kapcsolatában, figyelnünk kell a testmozgás agyra gyakorolt ​​pozitív hatására, és aktívan támogatnunk és gyakorolnunk kell az egészséges életmódot a test és az agy kettős egészségének elérése érdekében. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

Bár a PD-t elsősorban mozgászavarnak tekintik, súlyos nem-motoros tünetekkel járhat, mint például a hólyagszabályozás zavara, alvászavarok, érzelmi zavarok és székrekedés.

A PD kockázata növekszik az életkorral, a férfiak nemével, a peszticid-expozícióval és a melanómával (Chen és mtsai, 2017; Delamarre és Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Ezzel szemben a PD kockázata fordított kapcsolatban áll a nikotin- és koffeinhasználattal a bevitel és az urátszintek (Chen és mtsai, 2013; Bakshi és mtsai, 2015; Delamarre és Meissner, 2017; Marras és mtsai, 2019).

Több génmutációt is összefüggésbe hoztak fokozott kockázattal. A családi PD olyan génekhez kapcsolódik, mint az SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 és mások (Blauwendraat et al., 2020). A szórványos PD eseteket genetikai mutációkkal hozták összefüggésbe olyan génekben, mint a GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 és mások (Chai és Lim, 2013).

A PD mögöttes patofiziológiája az oxidatív stresszhez és a gyulladáshoz kapcsolódik (Hald és Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). A közelmúltban folyó és meggyőző viták szintén rávilágítottak a lipidopátia szerepére a PD-patológiában (Fanning et al., 2020). A proteinopátia azonban a betegség kóros jellemzője, mint sok neurodegeneratív betegségben.

A neurodegeneratív patofiziológia elsődleges fókusza történelmileg a rosszul hajtogatott patogenetikai fehérjék szerepére összpontosult. Például az amiloid-béta peptidek szerepet játszanak az Alzheimer-kórban, a TAR DNS-kötő fehérje 43 az amiotróf laterális szklerózisban és a frontotemporallobar degenerációban, a huntingtin fehérje a Huntington-kórban, a -synuclein, a Halli- és a Fink0be2iner; és munkatársai, 2012; Blokhuis et al., 2013;

Ezenkívül számos neurodegeneratív betegség magában foglalja a thetau fehérje aggregációját, beleértve az Alzheimer-kórt, az amiotrófiás laterálszklerózist, a frontotemporális lebeny degenerációt és a PD-t (Spillantiniand Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

Az öregedés a PD kialakulásának legnagyobb kockázati tényezője (Reeveet al., 2014). A sejtek öregedésének kilenc klasszikus ismertetőjele a genomi instabilitás, a telomerkopás, az epigenetikai változások, a proteosztázis elvesztése, a tápanyag-érzékelés deregulációja, a mitokondriális diszfunkció, a sejtek öregedése, az őssejt-kimerülés és végül a megváltozott intercelluláris kommunikáció, amely összefüggésben áll a krónikus gyulladással. ., 2013).

A Geroscience hipotézis az öregedés következő hét pillérét azonosítja: makromolekuláris károsodás, epigenetika, gyulladás, stresszhez való alkalmazkodás, proteosztázis, őssejtek és regeneráció, valamint anyagcsere (Kennedy et al., 2014).

Az öregedő sejtek alapvetően kapcsolódnak az öregedési folyamathoz. Az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus (SASP) pro-inflammatorikus citokineket és kemokineket szabadít fel, valamint elősegíti a gyulladást (Coppé et al., 2008). Az alapvető öregedési mechanizmusok mostanában kidolgozott egységes elmélete az öregedés sejtszintű aspektusait olyan szorosan összefüggõként írja le, hogy az egyik szempont terápiás célzása, mint például a sejtöregedés, sok vagy akár az összes többit is enyhítheti (Tchkonia et al., 2021).

Ezen túlmenően, az alapvető öregedési mechanizmus egységes elmélete számos további, az öregedéssel összefüggő ismertetőjegyet azonosít, mint például a megnövekedett fibrózis, a megnövekedett CD38, a csökkent NAD+, valamint a rosszul hajtogatott és aggregált fehérjék felhalmozódása (Tchkonia et al., 2021). Az öregedési mechanizmusok értelmében közvetlen kapcsolatnak kell fennállnia az öregedő sejtek és a proteinopátia között.

Mivel a legtöbb kutatás a perifériás szövetekre irányult, különösen érdekes az öregedő sejtek és a központi idegrendszeri (CNS) proteinpátiája közötti kapcsolat feltárása (Baker és Petersen, 2018). Itt feltárjuk a synucleinopathia, az öregedő asztrociták és az öregedő mikroglia közötti kapcsolatot a PD-ben. Ezenkívül megvitatják az analitikában rejlő lehetőségeket a PD kezelésében.

-SZINUKLEINOPÁTIA PARKINSON-KÓRSÁGBAN

A fehérje-synuclein kicsi (14 kDa), oldható, lényegében nem strukturált, és az SNCA gén kódolja (Uversky, 2003). A monomer szinuklein belsőleg rendezetlen természete stabil és konzervált emlős sejttípusok között (Theillet et al., 2016). A -synuclein mindenütt a központi idegrendszeri preszinaptikus terminálisokban található (Jakes és mtsai, 1994).

Bár a -synuclein normális működése nem teljesen ismert, ismert, hogy részt vesz bizonyos szabályozó szerepekben, mint például a neurotranszmitterek felszabadulása és a szinaptikus plaszticitás, a dopamin metabolizmus, a membrán átmodellezés és a DNS-javítás (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser et al., 2019). Az emberekben előforduló leggyakoribb -synucleinisoform 140 aminosav hosszú (Jakes és mtsai, 1994; Goedert és mtsai, 2017).

Normál élettani körülmények között a -synuclein szerkezete ellenáll az aggregációnak. Az N-terminális régió izamfipatikus, bázikus pH-jú, kötődik a membránokhoz, és a rendezetlen szerkezetről -helikális szerkezetre változik, ha lipidekhez kötődik (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet és mtsai, 2016). Az N-terminális régió átfogja a szinuklein első 60 maradékát, és három családi PD-mutáció helye: A30P, E46K és A53T (Ono, 2017).

Az N-terminális regionális magában foglalja a "KTEKEGV" hét tökéletlen ismétlődéséből álló szakasz kezdetét is (Dettmer et al., 2015). Az N-terminális acetiláció destabilizálja a szinukleint, növeli a szinuklein szintjét és fokozza a szinuklein toxicitását (Vinueza-Gavilanes és mtsai, 2020). A központi mag a 61-től 95-ig terjed, és hidrofób aminosavakból áll.

A központi régiót nem amiloid komponensnek (NAC) is nevezik, és ez az a hely, amely elengedhetetlen a hibás hajtogatáshoz és aggregációhoz (Ono, 2017). A vad típusú szinukleinban a NAC védett a citoplazmatikus expozíciótól az N-terminális és a C-terminális közötti hosszú távú kölcsönhatások miatt, ami megakadályozza az aggregációt (Bertoncini et al., 2005; Theillet és mtsai, 2016).

Ezenkívül ismert, hogy a chaperonok a tyr39 körüli N-terminálishoz kötődnek, ami tovább segít megelőzni az aggregációt (Burmannet al., 2020). Kimutatták, hogy az N-terminális mutációi megzavarják az N-terminális és a C-terminális közötti kölcsönhatást, és elősegítik a kóros funkciójavító szinuklein-aggregációt (Bertoncini és mtsai, 2005).

A tökéletlen "KTEKEGV" ismétlődő motívumok maradéka a NAD régióban található. A C-terminális alapvetően rendezetlen és erősen savas (Suzuki et al., 2018). Az 1. ábrán látható -synucleinis szerkezete.

Az emberben az SNCA gén kromoszómális elhelyezkedése 4q22.1, hossza 114 226 bázispár, és hatexonokat tartalmaz (Touchman et al., 2001). Az SNCA transzkripcióját a béta-2-adrenoreceptor (B2AR) szabályozza, amely antagonizálható a PD kockázatának növelése érdekében, vagy aktiválható a PD kockázatának csökkentése érdekében (Mittal et al., 2017).

A 2. ábrán látható az SNCA transzkriptum különböző mennyiségeinek sejteloszlási mintázata emberek és egerek között. A PD-vel összefüggésbe hozható első genetikai mutáció a 209. nukleotid G-ból A-ba történő átmenete, ami az SNCAgén A53T mutációját eredményezi, amely a 209. nukleotidnál található. A KTEKEGV 4. és 5. ismétlése (Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

A családi és nagymértékben penetráns A53T mutáció anautoszomális domináns módon öröklődik, és a kopott fellépő PD-vel jár (Puschmann et al., 2009).

Patkány dopaminerg PC12 sejtekben az A53T mutációról kimutatták, hogy a szinukleinnel kapcsolatos sejthalált indukálja a csökkent proteaszómaaktivitás, megnövekedett reaktív oxigénfajták (ROS), fokozott mitokondriális permeabilitás és diszfunkció, citokróm C felszabadulás, a kaszpáz3, kaszpáz fokozott aktivitása miatt{4 }}, és kaszpáz-12, és végül az endoplazmatikus retikulum(ER) stressz a szinuklein felhalmozódása miatt az ER-ben (Tanakaet al., 2001; Smith és mtsai, 2005; Colla, 2019). Szekvenciamutációk az SNCA génről, mint például az A53T, ismert, hogy növeli a szinuklein-aggregáció sebességét és nagyságát. A sejten belüli szinuklein aggregációt követően a dopamin felhalmozódik a citoplazmában, sm, és a dopaminerg toxicitás fokozódik (Tabrizi et al., 2000).

A vad típusú SNCAares duplikációja vagy triplikációja szintén szerepet játszik a PD-patológiában, a PD demenciával, a Lewy-testekkel járó demenciában és a többszörös rendszeres atrófiában (Book et al., 2018).

Az SNCA triplikáció a korai kezdetű autoszomális domináns családi PD-vel és a PD-vel összefüggő demenciával van összefüggésben, amint azt a Spellman-Muenterkindred, egy svéd-amerikai család, egy olasz család és számos másik bizonyítja (Singleton és mtsai, 2003; Farrer et al., 2004). Olgiatiet al., 2015; Zafar et al., 2018). Az SNCA háromszoros mutációját hordozó humán hordozók kétszerese a -synucleinmRNS kontrollszintjének a vérben és az agyszövetben (Miller és mtsai, 2004).

Az oldható szinuklein fehérje szintje a háromszoros SNCA-hordozók vérében is megduplázódott, míg az SNCA genomiális triplikációja az oldhatatlan -synuclein aggregátumok magasabb szintjéhez vezetett az agyban (Miller és mtsai, 2004).

Az SNCA triplikációval is rendelkező PARK4-es páciensből származó, humán indukált pluripotens őssejtektől (hiPSC) megkülönböztetett DA neuronok megnövekedett -synukleinszintet mutattak a kontroll hiPSC-eredetű DAneuronokhoz képest (Fukusumi et al., 2021).

Az SNCA genomiális duplikációja szintén növeli a szinukleinszinteket, és okozza a családi PD-t (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez és mtsai, 2004). Jól megalapozott közvetlen kapcsolat van az SNCA kópiaszám, -synuclein abundance és a PD fenotípus súlyossága között (Singletonand Gwinn-Hardy, 2004). A triplikációval ellentétben az SNCA duplikáció esetei idiopátiás PD-hez hasonlítanak, késői kezdetű és lassú progresszióval, és megkímélik őket a demenciától (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez és mtsai, 2004).

A közelmúltban azonban egyetlen esetet írtak le egy SNCA-duplikációban szenvedő hímről, aki korai kezdetű PD-t fejlesztett ki agresszív progresszióval és gyors kognitív hanyatlással (Kielb et al., 2021). A foszforilált szinukleinok abnormális felhalmozódása oldhatatlan aggregátumokban és Lewyurites jellemzője. és a -synucleinopathiák meghatározó kórszövettani jellemzője.

A három fő szinukleinopátiás betegség a PD, a Lewy-testes demencia (LBD) és a multiplex systematrophia (MSA) (McCann et al., 2014). A leggyakoribb synucleinopathia a PD (Grazia és Goedert, 2000).

A Lewyneuritok többnyire lefutásúak, vékonyak és megnyúltak (Braak et al., 1999). A citoplazmában helyezkednek el, és számuk nagyobb, mint a Lewy-testek, különösen a striatumand amygdalában (Volpicelli-Daley et al., 2014). Erősen elterjedtek a dorsalis vagus nucleusban, a CA2/3 hippocampus régióban és a nucleus basalis Meynertben (Kon et al., 2020).

Kimutatták, hogy a Lewy-neuritok rontják a Rab7-et és a TrkBreceptorokat tartalmazó autofagoszómák és endoszómák axonális transzportját (Volpicelli-Daley et al., 2014). A Lewy-testek jól meghatározott, gömb alakú fehérjekonglomerátumok, amelyek hibásan hajtogatott -synukleinból és más komponensekből állnak. Néhány egyedi családi eset kivételével jelen vannak PD betegekben (Johansen és mtsai, 2018).

A Lewy-testek az idegsejtek citoplazmájában találhatók, és az agytörzsben, a limbikus területeken és a neokortikális agyi régiókban találhatók (Rezaie és mtsai, 1996; Spillantini és Goedert, 2000). A Lewy-test felhalmozódása korrelál az öregedéssel és a demencia súlyosságával (Saito et al., 2004). Hasonlóképpen, a Lewybodies-ban található -synuclein foszforilált és nitrált, ami a képződésükhöz kapcsolódó oxidatív stresszt jelzi (Giasson és mtsai, 2000; Fouldset al., 2011; McCormack és mtsai, 2012; Wang és mtsai, 2012; Kellieet 2014).

Bár széles körben elismerik, hogy hozzájárulnak a tónus-degenerációhoz, vita folyik arról, hogy a Lewybodies védő szerepet tölt-e be a sejtben, ha a Lewy-test kialakulásának folyamata elősegíti-e a neurodegenerációt, vagy maga a Lewy-test elősegíti-e a neurodegenerációt (Ono, 2017; Iqbal et al., 2020). Mahul-Mellier et al., 2020). Valószínűleg mindhárom hipotézis részben igaz.

Ezen túlmenően a Lewybody összetétele a közelmúltban újult figyelmet kapott, ahol mind a -synuclein, mind a -synuclein komponensek szerepe újraértékelődik. Egyes érdeklődésre számot tartó szinukleáris komponensek közé tartozik az ubiquitin, a sérült organellumok, például a töredezett mitokondriumok és a lipidek (Nakamura et al., 2011; Lashuel, 2020).

Fontos megjegyezni, hogy vannak bizonyítékok arra utalnak, hogy a -synuclein nem a legelterjedtebb alkotóeleme a Lewy-testeknek, ellentétben a filamentum-centrikus dogmával (Lashuel, 2020). A neurodegeneratív betegségekben előforduló hibásan hajtogatott fehérjékről kimutatták, hogy intracellulárisan és extracellulárisan is léteznek (Peng et al. al., 2020). A PD-ben a -synuclein aggregáció a betegség progressziója során legkorábban a tizedik agyideg szaglóburájában és hátulsó motoros magjában található (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

A patológiás szinuklein ezután rostralisan terjed az agytörzsön, a középagyon, az előagyon és végül a kéregbe (Braak és Del Tredici, 2017). kimutatták, hogy a szinuklein átjut a neuronok között, a neuronoktól a mikrogliákig, az idegsejtektől az asztrocitákig, az asztrociták között és a vér-agy gáton (BBB) ​​(Fellner és mtsai, 2013; Loriaet al., 2017; Rostami et al., 2017). Bogale et al., 2021).

Mikroglia-synucleinopathia Parkinson-kórban

A mikrogliák a központi idegrendszer rezidens immunmakrofágjai, amelyek figyelik a homeosztatikus veszélyeket, és szükség esetén beavatkoznak. Más gliapopulációkkal együtt a mikrogliák is igen változatosak neuroanatómiai elhelyezkedésük és funkcionális plaszticitásuk alapján, ami arra utal, hogy a helyi környezeti jelzések befolyásolják őket (Olah és mtsai, 2011; Bachiller és mtsai, 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020).

Például a mikrogliain egészséges egér bazális ganglion régiói régióspecifikus morfológiával, sejtsűrűséggel és -számmal, lizoszómatartalommal és -eloszlással, membrán nyugalmi potenciállal és transzkriptumokkal rendelkeznek (De Biase és mtsai, 2017; Costa és mtsai, 2021).

Ezenkívül a mikroglia-tapasztalat megváltoztatta az intracelluláris szinukleinszinteket a környezetük alapján, például a PD-betegektől származó citokinekre adott válaszként orcerebrospinális folyadékra (CSF) (Bick és mtsai, 2008; Schiess et al., 2010).

A Substantia nigra pars compacta (SNpc) mikroglia a ventrális tegmentális területen (VTA) különbözik a mikrogliáktól (Shaerzadehet al., 2020). Talán a regionális mikrogliális különbségek részben megmagyarázhatják a dopaminerg neuronok PD-vel kapcsolatos elvesztését az SNpc-ben, nem pedig a VTA-ban. A dopaminerg idegsejtek elvesztésének regionális szelektivitásának okai még nem teljesen tisztázottak (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Mindazonáltal ésszerű hipotézisnek tűnik, hogy a mikroglia aktiválásának van szerepe. Például a vad típusú humán szinukleint a központi idegrendszerben túlzottan expresszáló egerekben már 1 hónapos korukban megnövekedett az aktivált mikroglia és a TNF-alfa szintje a striatumákban, majd 5 hónapos korukban a substantia nigra, de más agyterületeken nem (Watsonet al. , 2012).

A megnövekedett -synukleinszintre adott régióspecifikus aktivált mikroglia válasz mindaddig, amíg a monitorozás zajlott, 14 hónapig fennmaradt (Watson et al., 2012). Humán PD-s betegeknél a PET-képalkotás és a posztmortem agyelemzés regionálisan aktivált mikrogliasejteket mutatott ki a középagyban, a frontális kéregben és a temporális kéregben (Gerhard és mtsai, 2006; Garcia-Esparcia és mtsai, 2014).

A majmokban a PD 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) és -synuklein túlzott expressziós modellje is régióspecifikus és hosszú távú mikroglia aktiváció az SNpc-ben (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012).

Ezért a megemelkedett szinukleinszint a mikroglia gyors és tartós aktiválódását okozza, ami a mikroglia neuroinflammatorikus váladékának növekedéséhez vezet.

A PD in vitro és in vivo modelljei közül a -synucleinok hatására a mikroglia gyorsan aktiválódik, a szinukleinforráshoz vándorol, majd növeli a fagocita és proinflammatorikus aktivitást (Zhang et al., 2005; Su és mtsai, 2008; Wang et al. , 2015; Mavroeidi és Xilouri, 2021).

Az extracelluláris szinuklein a TLR4-NF-kB jelátvitel által közvetített aktivált mikroglia bekebelezésen és autofágián keresztül ürül ki egy nemrégiben felfedezett és „synucleinphagia” néven kialakított folyamatban (Choi et al., 2020).

A mikroglia fagocita aktivitása azonban csökken az életkorral (Bliederhaeuser et al., 2016). A mikroglia aktiváció szintje magasabb a szinuklein mutánsok jelenlétében, mint a vad típusú szinuklein fehérjében, ami talán a kapcsolódó patológiájuk súlyosságát tükrözi (Roodveldt et al., 2010; Hoenen és mtsai, 2016).

Valójában kimutatták, hogy a PD-vel kapcsolatos -synucleinA53T mutáció növeli a mikroglia CXCL12 termelését sejttenyészetben és egér SNpc-ben (Li et al., 2019). A PD-betegek posztmortem agyszövete szintén közvetlen összefüggést mutatott a -synuklein és a CXCL12 szintje között (Li et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gmail.com