Neurogliális öregedés, szinukleinopátia és a szenolizátorok terápiás potenciálja Parkinson-kórban 2. rész

Asztrocita-synucleinopathia Parkinson-kórban

Az asztrociták a központi idegrendszerben a legnagyobb mennyiségben előforduló sejttípusok, az emlősök agyának becslések szerint 20-40%-át teszik ki, és körülbelül ötször olyan elterjedtek, mint a neuronok (Khakh és Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero és mtsai, 2018; Giovannoniand Quintana, 2020). .

Az asztrociták olyan sejtek, amelyek fontos szerepet játszanak az agyban. Szoros kapcsolatban állnak a neuronokkal, hogy létrehozzák a híres "gliális hálózatot", és részt vesznek az agy különböző funkcióiban. Az elmúlt években számos tanulmány kimutatta, hogy az asztrociták szorosan kapcsolódnak a memóriához, és hatással vannak életünk különböző viselkedésére és gondolkodásmódjára.

Először is, az asztrociták elősegítik a neuronok közötti kommunikációt. A neuronok szinapszisokon keresztül továbbítják az információkat, és az asztrociták és a neuronok szinaptikus struktúrái nagyon közel állnak egymáshoz. Ennek eredményeként fokozzák a neuronok közötti kommunikációt, segítve az információ és a memória jobb feldolgozását.

Másodszor, az asztrociták képesek eltávolítani a neuronális aktivitás során keletkező metabolikus salakanyagokat. A neuronok aktivitása nagy mennyiségű salakanyagot termel, mint például tejsav és ammónia. Ha ezeket a hulladékokat nem lehet időben eltávolítani, felhalmozódnak az agyban, ami befolyásolja a neuronok normál aktivitását, és a memória romlásához vezet. Az asztrociták képesek eltávolítani a salakanyagokat, és segítenek fenntartani a jó memóriát.

Ezenkívül az asztrociták neurotróf faktorokat, például BDNF-et is termelhetnek. Ezek a tényezők elősegíthetik a neuronok közötti kapcsolatokat és javíthatják a memóriát. Tanulmányok kimutatták, hogy az asztrociták által kiválasztott BDNF szorosan összefügg a memóriával és a tanulással, és elősegítheti a neuronok proliferációját és a szinapszisok kialakulását.

Összefoglalva, az asztrociták elválaszthatatlanul kapcsolódnak a memóriához. Elősegíthetik a neuronok közötti kommunikációt, eltávolíthatják az anyagcsere-hulladékot, és neurotróf faktorokat termelhetnek, amelyek segítenek fenntartani a jó memóriát és a tanulási képességeket. Ezért az agysejtek egészségének védelmére és a pozitív életmód fenntartására kell összpontosítanunk, hogy agyunk egészségesen és boldogan működhessen. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

Az asztrocitáknak több mint húsz különböző szerkezeti és funkcionális alpopulációja létezik a felnőtt emberi központi idegrendszerben (Miller, 2018; Verkhratsky és Nedergaard, 2018). Heterogenitásuk ellenére az asztrocitézis átfogó funkciója a neuronok támogatása és a homeosztatikus környezet biztosítása az agyban. Ennek érdekében az asztrociták számos funkciót látnak el.

Például hozzájárulnak a BBB fenntartásához, elősegítik a normál szinaptikus működést, szekretán-eurotróf molekulákat, szükség szerint módosítják mikrokörnyezetüket, és részt vesznek a neurogenezis, a lipoprotein szekréció és az agyi véráramlás szabályozásában (Ding et al., 2021). Ezen túlmenően, kísérleti egérmodellekben akár ablált, akár diszfunkcionális mikrogliával az asztrociták aktiválódtak és fagocitálódtak, hogy segítsenek kompenzálni a mikroglia elvesztését (Konishi et al., 2020). Az asztrociták még reaktív állapotukban is funkcionális variabilitást mutatnak.

Nyugalomból (A0) az asztrociták az ingerekre adott válaszként a génexpressziós profiljuk alapján két polarizált aktiválási forma egyikébe léphetnek be: A1 vagy A2. Tágabb értelemben az A1 neurotoxikus, az A2 pedig neuroprotektív (Zamanian et al., 2012; Liddelow és Barres, 2017; Ding és mtsai, 2021). Az asztrociták és a mikrogliák szoros kapcsolatban állnak egymással a reaktivitás és a fagocitózis tekintetében. Egyszerűen fogalmazva, a reaktív mikrogliák asztrocita reaktivitást váltanak ki (Liddelow et al., 2017).

Valójában az Il{0}}, TNF- és C1q citokinek, amelyek krónikus neurodegeneratív állapotok során felszabadulnak a reaktív M1mikrogliából, szükségesek és elegendőek is az A1 fenotípusú inasztrociták előállításához (Liddelow et al., 2017). A mikrogliato A1 asztrociták aktiváló képességének blokkolása segít megőrizni a dopaminerg neuronok in vivo életképességét (Hinkle et al., 2019).

Az A1-reaktív asztrociták hozzájárulnak a PD-patológiához azáltal, hogy számos neurotoxikus és gyulladást elősegítő faktort választanak ki, amelyek gátolják a szinaptogenezist, és elősegítik a dopaminerg neuronhalált (Liddelow és Barres, 2017).

Ezzel szemben a traumás vagy ischaemiás központi idegrendszeri sérülésre válaszul az M2 mikroglia az asztrociták genetikai fel- és leszabályozását idézi elő, hogy neuroprotektív A2 fenotípust fejtsen ki (Hernández és mtsai, 2021). Az A2 asztrociták reakcióképessé válnak a mikroglia által kiválasztott IL-1, IL-6 és az IA nukleáris faktor (NFIA), valamint a miR-21 elnémítása hatására (Suet al., 2019; Tchieu et al. ., 2019).

Az A1 asztrocita fenotípust -synuclein aggregátumokkal kezelt tenyésztett asztrocitákban figyelték meg (Lee et al., 2010; Troncoso-Escudero és mtsai, 2018). Ezenkívül a tenyésztett asztrociták könnyen felveszik a szekretált -synuklein aggregátumokat közvetlenül a szomszédos, együtt tenyésztett neuronokból, hogy A1 fenotípust vegyenek fel (Lee és mtsai, 2010).

A neuronálisan szekretált -synuclein az asztrociták thetoll-like receptoraihoz (TLR) kötődik, és aktivált TLR jelátvitel révén fokozza a neuroinflammatorikus választ (Lee és mtsai, 2010; Fellner és mtsai, 2013; Rannikko et al., 2015; Booth et al. , 2017; Verkhratsky és Nedergaard, 2018).

A -synuclein aggregátumok és a reaktív A1 asztrociták közötti közvetlen kapcsolatot in vivo is megfigyelték egy transzgenikus egér modellen keresztül, amely humán szinukleint expresszált (Lee és mtsai, 2010). Ezenkívül a posztmortem, PD betegek agyában szinuklein aggregátumok zárványait is találták. az asztrocitákban, valamint az idegsejtekben (Wakabayashi és mtsai, 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth és mtsai, 2017).

Ha a mutált szinukleint egér asztrocitákban szelektíven expresszálják, az asztrociták A1 fenotípust fejlesztenek ki, fokozódik a neurogyulladás, aktiválódik a mikroglia, és az egerek bénulást okoznak (Gu et al., 2010).

A -synuclein által indukált reaktív asztrociták káros hatásai ellenére az asztrociták szintén hozzájárulnak a mutált -synuklein lebomlásához és eltávolításához, és hatékonyabbak, mint a neuronok (Tsunemi et al., 2020).

AGYSEJTSZENZENCIA INPARKINSON-BETEGSÉG

Bevezetés a celluláris öregedésbe

A nagyon elöregedett vagy sérült sejtekre végül három sors vár: öregedés, apoptózis vagy autofágia (Vicencio et al., 2008). Az autofágia (önevés) nagyrészt homeosztatikus mechanizmus a régi vagy sérült sejtkomponensek lizoszómális elpusztításán keresztül, lehetővé téve a sejtek újrahasznosítását. A legújabb bizonyítékok azonban azt a nézetet is alátámasztják, hogy az autofágia fontos szerepet játszik az emlőssejtek halálában (Jung et al., 2020).

Az apoptózis (öngyilkosság) egy morfológiailag egyedi, genetikailag programozott sejthalál. Fontos szerepe van a fejlődésben, az öregedésben és az atrófiában, a sejtek megfelelő szintjének fenntartásában (Elmore, 2007). Számos kritikus szerepe van az immunrendszer működésében is (Nagata és Tanaka, 2017).

A Cellscan az öregedés állapotába (stabil sejtciklus-leállás) is belép, mivel homeosztatikus válaszként különféle stresszorokra csökkenti a sérült sejtek proliferációját és megakadályozza a daganatos átalakulást (Kritsilis et al., 2018).

Az öregedő sejtek metabolikusan aktívak, stabilak és életképesek, ellentétben a halálra és újrahasznosításra szánt sejtekkel. A klasszikus felfogás szerint csak a periférián lévő mitotikusan aktív sejtek léphetnek be az öregedésbe azáltal, hogy a G1 fázisban leállnak, ellentétben a nyugalmi állapotú sejtekkel, amelyek G0-ban leállnak (Di Leonardo és mtsai, 1994; Vicencio és mtsai, 2008).

A központi idegrendszer posztmitózisos sejtjeiről azonban már ismert, hogy képesek öregedni (Baker és Petersen, 2018). Van néhány bizonyíték a három sejtsorsállapot közötti áthallásra és megosztott szabályozott utakra, de jelenleg sok minden nem ismert az egymáshoz való viszonyukban (Abate et al., 2020).

Emellett jelenleg is vita folyik a glia és a központi idegrendszeri neuronok posztmitotikus állapotáról. Az öregedő sejtek felhalmozódnak az öregedés során, mind a megnövekedett termelés, mind a csökkent kiürülési ráta miatt (Karin és Alon, 2021).Bár az öregedő sejtek felhalmozódása az életkor növekedésével jár, ez nem korfüggő. Az öregedés dinamikus és kontextus-specifikus állapot, amely számos biokémiai útvonalat érint, mint például a p53/p21WAF1/CIP1 és p16INK4A/pRB tumorszuppressziós útvonalakat (McConnell et al. ,1998; Kumari és Jat, 2021).

Az öregedő sejtek, amelyek a korábbi életszakaszokban – például onkogénaktiváció, gyulladás vagy DNS-károsodás következtében – a stresszre válaszul képződnek, hozzájárulnak olyan védőfunkciókhoz, mint a tumor elnyomása, a sebgyógyulás, a szövetkárosodás továbbterjedésének megakadályozása és az embriogenezis (Storer és Keyes, 2014; Ovadya és Krizhanovsky, 2018).

Nem kóros állapotokban az öregedő sejtek vonzzák az immunrendszert, és kitisztulnak (Langhi Prata és mtsai, 2018). Létezik egy fiziológiai küszöb, ahol az öregedő sejtek megzavarják a kiürülésüket, amelyet az akkor javasolt "az öregedő sejtterhelés immunküszöb-elmélete" (Tchkonia) ír le. et al., 2021).

Ezen elmélet szerint, ha az öregedő sejtek telítettsége átlépi ezt a küszöbértéket, a sejtek öregedésének terjedése meghaladja az immunrendszer azon képességét, hogy megtisztítsa őket, és a sejtek öregedése „önerősítővé” válik, és hozzájárul az életkorral összefüggő betegségekhez (Tchkonia et al., 2021). .

Az öregedő sejtfelhalmozódás életkorral összefüggő természete és az öregedő sejtterhelés küszöbelmélete az evolúciós antagonista pleiotrópia egyértelmű példája (Mitteldorf, 2019).

Az öregedő sejtek jellegzetes fenotípusai: visszafordíthatatlan és állandó sejtciklus-leállás, SASP, a normál mitokondriális forma és működés megzavarása, anyagcsere-változások, genomi DNS-károsodás, telomerek kopása, megváltozott epigenetika, károsodott DNS-javító mechanizmusok, megváltozott proteosztázis, megnövekedett reaktív oxigénfajták (ROS) ) termelést és megnövekedett ROS-közvetített károkat (Martínez-Cué és Rueda, 2020).

Az öregedő sejtek fenotípusos változásai lehetővé teszik a sejt számára, hogy a SASP-n keresztül befolyásolja közvetlen környezetét, valamint biztosítsa a sejtciklus leállítását (Birch és Gil, 2020). A SASP hiperszekréciós fenotípus az öregedő sejtek kulcsfontosságú jellemzője.

A SASP összetétele pro-inflammatorikus citokineket, például IL-6 és IL-8, valamint inzulinszerű növekedési faktorokat, IGFBP3, IGFBP4 és IGFB7 tartalmaz, amelyek öregedést elősegítő és tumorszuppresszáns tulajdonságokkal rendelkeznek (Özcan et al. ., 2016; Soto-Gamez és Demaria, 2017). A citokinek és növekedési faktorok mellett a SASP kemokineket, mátrix-metalloproteinázokat és sok más összetevőt is tartalmaz (Cuollo et al., 2020).

A SASP pontos összetétele dinamikus és heterogén az öregedő sejt típusától, az öregedés hajtóerejétől és a sejtkörnyezettől függően (Coppé et al., 2011; Maciel-Barón és mtsai, 2016; Birch és Gil, 2020).

Az öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípus az autokrineszcencia folyamaton keresztül erősíti forrásának sejtes öregedését, valamint parakrin öregedés útján továbbítja az öregedést a nem öregedő szomszédos sejtekre (Hoare és Narita, 2013; Borodkina et al., 2018). A SASP többféleképpen aktiválható, de azt állítják, hogy a DNS-károsodás a fő hajtóerő (Kumari és Jat, 2021).

Az NF-κBand JAK2/STAT1 útvonalak a SASP fő szabályozói (Gao et al., 2021).

Ezért a SASP expresszióját befolyásolják az NF-κB és JAK2/STAT1 útvonalakat moduláló útvonalak, mint például a rapamicin (mTOR) útvonal emlős célpontja, a mitogén aktivált protein kináz (MAPK) jelátvitel, a foszfoinozitid 3 kináz (PI3K) útvonal, a DNS-károsodási válasz (DDR) és GATA4/p62-közvetített autofágia (SotoGamez és Demaria, 2017; Birch és Gil, 2020).

Mikroglia öregedés Parkinson-kórban

Az öregedő mikroglia különbözik az aktivált mikrogliától. Az előrehaladott életkorral összefüggő nem kóros elváltozásokon mennek keresztül a mikrogliák, amelyek öregedési állapotba hozzák őket, néha dystrophiának is nevezik, bár a dystrophia jellemzően csak az öregedő mikroglia morfológiai változásaira utal (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova és Brown, 2019). Shahidehpouret al., 2021).

Az öregedő mikroglia drámai morfológiai disztrófiája nem egerek agyában, de emberben megfigyelhető (Streit et al., 2014).

Az öregedő mikrogliák az életkorral összefüggő morfológiai, funkcionális és eloszlási változásokon mennek keresztül (Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021). Például az öregedő mikrogliák duzzadt gömb alakú szómákat, töredezett és gyöngyös citoplazmát és csökkent elágazást tapasztalnak (nagyon lerövidülnek a folyamatok, csökken a folyamatok száma és csökken a folyamatonkénti ágak száma) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. ., 2021).

Az öregedő mikrogliák egyenletes eloszlásában is megváltozik, ami megnövekedett hely-specifikus denzitást eredményez (Sikora et al., 2021).

Az életkor előrehaladtával a teljes szám is növekszik, bár ez vitathatónak tűnik (Kodama és Gan, 2019; Ritzel és mtsai, 2019; Sikora és mtsai, 2021). Funkcionálisan az öregedő mikroglia enyhe aktivációs állapotra hasonlít (Lopes és mtsai, 2008; Streit). et al., 2014; Rodriguez et al., 2015).

Például az idős agyban megnövekedett az öregedő mikrogliák aránya, amelyek spontán Ca{0}-tranzienseket tapasztalnak, mint a középkorú vagy fiatal egerek agyában (Del Moral et al., 2019).

A neurodegeneratív inzultus még mindig az elöregedett mikroglia kísérletét váltja ki, hogy növelje a megnövekedett kiindulási aktiválási szinteket. Például az Alzheimer-kór idős egérmodelljei nagyobb mértékű intracelluláris Ca2+ tranzienseket tapasztalnak az öregedő mikrogliákban, mint ami önmagában az öregedésnek köszönhető (Brawek et al., 2014).

Ezen túlmenően, az öregedő mikrogliák csökkentett arányban vándorolnak a sérült területekre, és csökkentik a folyamatok sérülés felé történő mozgását (Wong, 2013; Brawek et al., 2021). Ezenkívül az idős egerek károsodott mikroglia fagocitáló képességgel rendelkeznek (Ritzel és mtsai, 2019). Mivel az öregedő mikrogliák aránya az öregedéssel vagy az életkorral összefüggő betegségekkel halmozódik fel, végül meghaladják az egészséges mikrogliák számát, és a fiatal agyakhoz képest fokozott neurogyulladásos választ adnak a sérülésekre (Sugama). et al., 2003; Wasserman és Schlichter, 2008; Luo et al., 2010).

Ezek a megfigyelések együttesen alátámasztják azt az elképzelést, hogy az idős agyban az öregedő mikroglia funkciója károsodott. Az agy öregedésével krónikus, alacsony szintű oxidatív stresszt és ezt követő gyulladást tapasztal (Streit et al., 2014).

Az öregedés elősegíti a neuroprotektív mikrogliákról az öregedő mikrogliákra való átállást, valamint az öregedő mikroglia megnövekedett koncentrációját az SNpc-ben (Angelova és Brown, 2019). A központi idegrendszer életkorral összefüggő gyulladásos környezetének részeként az öregedő mikrogliák krónikusan gyulladást elősegítő citokineket választanak ki, mint például az IL-6, IL-8, IL-1 és TNF- (Sierra et al., 2007; Wong, 2013; Sikora et al., 2021).

Emellett csökkentett mennyiségű gyulladásgátló citokint és megnövekedett ROS-szintet bocsátanak ki, amelyek Nox-2-függőek (Angelova és Brown, 2019; Genget al., 2020).

Az öregedő mikroglia gyulladást elősegítő váladéka hasonló az aktivált mikroglia gyulladást elősegítő váladékához. Az öregedő állapotnak megfelelően azonban az öregedő mikrogliáknak genomiális és mitokondriális DNS-károsodása, valamint telomer-rövidülése is van (Costa et al., 2021; Hsiao et al., 2021).

Az öregedő mikrogliákban az öregedési markerek, például a Bcl-2, az öregedéssel asszociált galaktozidáz (SA- -gal), a p16INK4a, a p21WAF1/CIP, a lipofuscin és a H2AX[pS139] expressziója is fokozódik (Ritzel et al., 2019). ).A sérülésekre adott öregedő mikroglia válasz késleltetett és elhúzódó, ami elősegíti a PD krónikus és lassan progresszív természetét (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011).

Az öregedő mikrogliával járó, idős központi idegrendszer jelentősége a PD patológiában egyértelműen kimutatható egérmodelleken. Például a rotenon peszticid kis dózisa akár 30%-kal csökkentette az SNpc dopaminerg neuronok számát idős patkányokban, de jóindulatú volt, ha fiatal patkányoknak adták (Phinney és mtsai, 2006).

Hasonlóképpen, a korral összefüggő öregedő mikrogliával rendelkező öreg egerek jelentősen súlyosabb dopaminergneuron-koncentrációcsökkenést tapasztaltak az MPTP-injekciókra válaszul, mint az újszülött egerek (Sawada et al., 2007). Annak ellenére, hogy a toxinragcsáló modellek értékesek a PD vizsgálatában, meg kell jegyezni, hogy alkalmazhatóságukban vannak bizonyos korlátok (Harms et al., 2021).

A Parkinson-kór epidemiológiailag összefügg a vasexpozícióval (Angelova és Brown, 2019). A posztmortem PD-betegek SNpc-szövetének elemzése szintén magasabb vaskoncentrációt mutatott ki a kontrollokhoz képest (Angelova és Brown, 2019).

Annak ellenére, hogy nem ez a fő sejttípus az agyban a vas tárolására, az öregedő mikrogliákban megnövekedett a ferritin szintje, ami növeli a vassal összefüggő oxidatív stressz belső kitettségét (Lopes és mtsai, 2008; Angelova és Brown, 2019; Galaris és mtsai, 2019).

A mikroglia oxidatív stressze, akár a megnövekedett vasszint miatt, akár a vasban gazdag neuromelanint tartalmazó degeneratív neuronok katabolizmusa miatt, az öregedő mikrogliát gyulladást elősegítő faktorok kiválasztására készteti. Ezért az öregedés és a szinukleinopátia mellett az intracelluláris vas hozzájárul az öregedő szekrécióhoz. Morfológiai és fiziológiai különbségek vannak a férfi és női mikroglia között.

A mikroglia nemi különbségei megfelelnek a PD kockázatának nemi különbségeinek. A férfiaknál 1,5-2-szeres a PD kialakulásának kockázata, mint a nőknél (Wooten és mtsai, 2004; Cerri és mtsai, 2019). Ezenkívül az ösztrogének neuroprotektívek a PD-vel szemben (Lee et al., 2019).

Úgy gondolják, hogy a mikroglia nemi különbségei az ösztrogén-priming következményei (Cerri et al., 2019). Például bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a PD nőstény 6-OHDA egérmodelljében magasabb az ösztrogén szintje, mint a hímeknél, ami arra készteti az aktivált mikrogliáikat, hogy a neuroprotektív M2 fenotípus felé polarizálódjanak, mint a hím domináns gyulladáskeltő M1 fenotípus (Siani et al. ., 2017).

Az ösztrogénaktivitásból adódó nemi különbségeket az agy gyulladásos válaszában, a PD kockázatában és a mikroglia fiziológiájában emberekben is megerősítették (Hanamsagar et al., 2017; Villa és mtsai, 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Asztrocita öregedés Parkinson-kórban

Az öregedés és a reaktivitás különálló asztrocita sejtek sorsa, mégis van néhány közös vonásuk. Egy közelmúltban végzett transzkriptomikai vizsgálat az öregedéssel kapcsolatos markerek széles skáláját tárta fel az öregedő asztrocitákban, mint például az SA- -gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, a p53/p21WAF1 és p16INK4A/pRB, INCGF1, CCND1, CCND1, CYR1, CYR. és IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020).

Az öregedő asztrociták a nagy mobilitású B-csoport (HMGB) fehérjéinek felszabályozását, a vimentin és a gliafibrilláris savas fehérje (GFAP) fokozott termelését tapasztalják, a neurotróf faktorok és a nukleáris lamina fehérje laminB1 expressziója mellett (Han et al., 2020). A szabályozott gyulladásos marker gének egy része a reaktív és az öregedő asztrociták között megoszlik.

Például az asztrociták mindkét államban fokozottan szabályozott gyulladáskeltő citokineket, kemokineket, proteázokat és növekedési faktorokat tapasztalnak (Maciel-Barón és mtsai, 2016; Cohen és Torres, 2019; Simmnacher és mtsai, 2020). Az elöregedő asztrociták morfológiája laposabbá és megnagyobbodottá válik, és lizoszómáik vakuolizáltak (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

A normál öregedés asztrocita öregedést indukáló tényezőket idéz elő, például sérült DNS-t és megrövidült telomereket (Bhatet al., 2012; Kang és mtsai, 2015). Az elöregedő asztrocita felhalmozódás neurodegeneratív betegségekben is előfordul (Limbad et al., 2020). A kontrollszövethez képest az öt posztmortem PD-beteg SNpc szövete nagymértékben megemelkedett a p16INK4a és a SASP MMP-3, IL-6, IL1 és IL-8 komponenseinek szintjében, valamint a B1-lamin csökkent nukleáris szintje (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

Érdekes módon a nukleáris lamin B1 szintjének csökkenése csak az asztrocitákban volt megfigyelhető, míg a nukleáris lamin B1 szintje változatlan maradt a PD SNpc és a kontrollszövetek közötti asztrociták szomszédos szöveteiben (Chinta et al., 2018).

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az asztrociták egyedülállóan hajlamosak öregedni PD-ben. Ezenkívül számos tanulmány kimutatta, hogy a tenyésztett emberi és rágcsáló asztrociták érzékenyebbek a toxinok által kiváltott öregedésre, mint a fibroblasztok (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). .

Egy tanulmány azonban kimutatta, hogy az elsődleges patkánykérgi sejtek hosszú távú tenyészeteiben a neuronok a neuroglia előtt öregszenek (Moreno-blas és mtsai, 2019). Úgy gondolják, hogy ezt az aberráns eredményt a diszfunkcionális életkorral összefüggő autofágia okozta (Morenoblas et al., 2019).

Az elöregedő asztrociták csökkentik a glutamát transzporterek expresszióját, és ezért elősegítik a glutamát toxicitását és a környező neuronok ezt követő halálát (Limbad et al., 2020). A paraquat széles körben használt mérgező gyomirtó, és kémiai szerkezete hasonló a dopaminerg neurotoxin MPTP-hez (Wang et al. al., 2017).

Vitatott, hogy a paraquattal való krónikus foglalkozási expozíció okozza-e a PD-t emberekben. Bár a múltban erősnek tűnt a kapcsolat a paraquat és a PD között emberekben, a jelenlegiebb perspektíva gyengébbnek tartja a korrelációt (Weed, 2021). Ettől függetlenül a paraquatot sikeresen alkalmazták a PD állatmodelljeiben, megismételve a betegség olyan fontos jellemzőit, mint a megnövekedett szinukleinszint és szinuklein-aggregáció az SNpc neuronokban, ami dopaminerg neuronok elvesztéséhez és mozgási zavarokhoz vezet (Cristóvão et al., 2020).

Az asztrocitákká differenciálódott és paraquat hatásának kitett hiPSC-k megszűnnek szaporodni, és megnövekedett SA- -gal-, p16INK4a- és IL6-szintjük van, ami öregedő állapotot jelez (Chinta et al., 2018). A hiPSC-eredetű asztrocitákban is megnövekedett az 53BP1 gócok száma a DNS-károsodás jelátvitelének fokozódása miatt, ami serkenti a SASP expresszióját (Chinta et al., 2018).

A PD-vel kapcsolatba hozható egyéb környezeti mérgező vegyszerekről, mint a rotenon és a 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-pdioxin (TCDD) szintén kimutatták, hogy dózisfüggő módon korai öregedést okoznak az emberi asztrocitákban. Wan et al., 2014; González-Barbosa és mtsai, 2017; Simmnacheret, 2020).

Az oxidatív stressz és az azt követő gyulladás, amely a neurodegeneratív betegségekkel, a nem kóros előrehaladással és a környezeti toxinok expozíciójával kapcsolatos, megemelkedik az öregedő asztrocitaszintek (Bitto et al., 2010; Si et al., 2021).

Például az angiotenzin II hormon szerepet játszik az intracelluláris szabad gyökök termelésében, az oxidatív stressz fokozásában, a mitokondriális diszfunkció elősegítésében és az öregedéssel összefüggő gyulladások felgyorsításában (Benigni et al., 2010).

Az angiotenzin II-ről kimutatták, hogy koncentrációfüggő módon öregedést okoz a humán asztrocitákban, szuperoxid oxidatív stresszt okozva (Liu et al., 2011). Jellemezték a tranziens oxidatív stresszhatás által elöregedett magzati asztrociták transzkriptumát.

Nem meglepő módon az idegfejlődéssel és a differenciálódással kapcsolatos gének csökkentek, valamint néhány, a sérülésreakcióhoz kapcsolódó gén, míg a gyulladást elősegítő gének felszabályozottak voltak (Crowe et al., 2016).

KÖLCSÖNÖSSÉGEK A -SYNUCLEINOPATHIA ÉS A NEUROGLIÁLIS SENSZCENCIÁK INPARKINSON-BETEGSÉGE KÖZÖTT

Önerősítő és ördögi kör

Az öregedő neuroglia és a neuronális -synucleinopathia kialakulása közötti fiziológiai összefüggések az oxidatív stressz és a gyulladásos kaszkádok.

Az agy metabolikusan rendkívül aktív szerv, és az emberi alap oxigén körülbelül 20%-át fogyasztja (Cobley et al., 2018). A szabadgyökök nagy mennyiségben fordulnak elő az agyban, és szükségesek az érzékeny redox jelátvitelhez, amely számos központi idegrendszeri funkció szempontjából kritikus (Cobley és mtsai, 2018; Franco és Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Ha azonban az oxidatív egyensúly kedvez a celluláris stressznek, sejtkárosodás következik be.

Az öregedés szabadgyökök elmélete szerint az aerob anyagcsere következménye az élettartam során oxidatív károsodás, amely az öregedési folyamatot eredményezi (Harman, 1956). A központi idegrendszer oxidatív stresszéről kimutatták, hogy a neuroglia öregedését idézi elő.

Az öregedő állapothoz vezető neurogliára kifejtett specifikus oxidatív stresszhatások közé tartoznak a morfológiai változások, a mitokondriális működés megzavarása, megváltozott sejtjelátvitel, megváltozott sejtmetabolizmus, sérült DNS, lerövidült telomerek, megváltozott kromatin szerkezet, megváltozott proteosztázis és károsodott DDR (Correia-Melo és Vasile20155; al., 2019; Martínez-Cué és Rueda, 2020).

Az öregedő asztrociták és mikroglia gyulladást elősegítő SASP-je hozzájárul a központi idegrendszeri gyulladáshoz kapcsolódó alacsony fokú krónikus gyulladáshoz (Norden és Godbout, 2013; Streit és mtsai, 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué és Rueda, 2020). . A központi idegrendszeri gyulladás hozzájárul a -synuclein toxicitáshoz, amely a -synucleinopathiát okozza PD-ben.

Az ideggyulladást egyre inkább a PD-patológia egyik fő tényezőjeként ismerik fel, nem pedig magának a betegségi folyamatnak a melléktermékeként (Harms és mtsai, 2021; Hirsch és Standaert, 2021). A PD-ben előforduló neurogyulladás mind a veleszületett immunrendszert, mind az adaptív immunrendszert érinti. rendszer, mivel a PD-vel kapcsolatos BBB-kompromisszum megkönnyíti a perifériás immunsejtek bejutását a központi idegrendszerbe (de Vries és mtsai, 2012; Cardinale és mtsai, 2021).

A twoNod-like receptor (NLR) fehérjék, az NLRP3 és az NLRC4 a veleszületett immunrendszer részét képezik, gyulladásos aktivátorok, a mikrogliák és az asztrociták, és aktiválják a kaszpázt-1 (Freeman et al., 2017).

A mikroglia ROS általi NLRP3 aktiválása az IL-1 és IL-18 pro-inflammatorikus citokinek felszabadulásához vezet (Kam et al., 2020). A ROS az asztrocitákban is aktiválhatja az NLRC4-et, ami az IL-1 és IL-18 felszabadulását is elősegíti (Lim et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com