Neurogliális öregedés, szinukleinopátia és a szenolytikumok terápiás potenciálja Parkinson-kórban 3. rész

Ami a PD patológiát illeti, az aktivált kaszpáz-1 csonka formává hasítja a szinukleint, amely nagyon hajlamos a Lewy-testekre jellemző oldhatatlan aggregátumok kialakulására (Wang és mtsai, 2016).

Az életkor előrehaladtával sokan azt tapasztalják, hogy memóriájuk hanyatlásnak indul. Ez számos problémához vezethet, beleértve az elfelejtett találkozókat, a közeli családtagok nevét és még fontos születésnapokat is. A legújabb kutatások azonban azt sugallják, hogy a PD-vel (Parkinson-kórral) kapcsolatos patológiás változások pozitív hatással lehetnek a memóriára.

A PD egy neurodegeneratív betegség, amely az agy egy meghatározott területén neuronok halálát okozza. A halál ezen a területen a kognitív funkciók számos aspektusára, különösen a memóriára hatással lehet. A PD kóros elváltozásai azonban pozitív hatással lehetnek a memóriára.

A PD-kutatás során az agyban egy "Lewy-testeknek" nevezett anyagot fedeztek fel, amelyek fehérjék abnormális aggregációja következtében kialakuló kis struktúrák. Ezek a kis testek főként a PD-s betegek agyában jelennek meg, de nem kapcsolódnak közvetlenül a PD korai és középső szakaszában előforduló memóriaproblémákhoz.

A legújabb kutatások azt sugallják, hogy a PD-betegek agyában lévő Lewy-testek bizonyos mértékig védhetik a memóriájukat. Különösen a vizuális térbeli memória tekintetében a PD betegek bizonyos védőhatásokkal rendelkezhetnek. Ez azért van, mert ezek a testek aktiválják és javítják a memóriafunkció bizonyos területeit. Bár ez a kutatás még csak az előzetes szakaszában van, egyértelmű, hogy kapcsolat van a PD patológia és a memória között.

Összességében, bár a PD-s betegek számos kihívást jelentő kognitív és életproblémával szembesülhetnek, a kutatások azt sugallják, hogy a Lewy-testek jelenléte a PD-betegek agyában pozitív hatással lehet a térbeli emlékezetre. Bár ez a tanulmány még csak a feltárás szakaszában van, jó kiindulási alapot biztosít a jövőbeli kutatásokhoz, amelyek célja a PD patológia emberi megismerésre gyakorolt ​​hatásának megértése. Ez azt is mutatja, hogy optimistának kell maradnunk, és hogy bár a PD hátrányosan befolyásolhatja életünket, nem szabad feladnunk a memóriánkat vagy más kognitív képességeinket. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét. Ezek az anyagok nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezenkívül a Cistanche deserticola javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyagot és energiát kapjon, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson az Ismerje meg a memória javításának módjait

Szilárd in vitro bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a gyulladásos, kaszpáz-1-indukált -synucleinopathia citotoxikus (Wang et al., 2016; Ma és mtsai, 2018). Kimutatták, hogy a kaszpáz -1csonkolja a -synucleint a C-terminálison az MSA proteolipid protein -synuklein (PLP-SYN) transzgenikus egér modelljében, ami elősegítette a -synuklein aggregációt, a motoros hiányt és a tirozin-hidroxiláz csökkenését. -pozitiveneuronok a substantia nigrában (Bassil et al., 2016).

Ezenkívül a kaszpáz-1 VX-765 inhibitor neuroprotektív a PLPSYN egérmodellben (Bassil et al., 2016). A -synuklein C-terminális végének kaszpázszerű csonkolását fedezték fel és jellemezték transzgenikus egerek, sejttenyészetek és rekombináns adeno-asszociált vírussal injektált patkányok más PD-modelljeiben (Li és mtsai, 2005; Liu és mtsai, 2005; Ulusoy et al., 2010).

A csonka szinukleint, valamint a teljes hosszúságú szinukleint széles körben figyelték meg PD-betegek és Lewy-testű demenciában szenvedő betegek posztmortem agyában (Suzuki et al., 2018).

Ezért, amikor a mikrogliák és az asztrociták az életkorral összefüggő krónikus oxidatív stressznek vannak kitéve, a proinflammatorikus SASP felszabadulásához vezetnek, és a WT-synucleint aPD-vel rokon toxikus fajokká alakítják. Az öregedő neuroglia elsődleges neuronok a neurodegenerációhoz, és hozzájárulnak a korai patológia kialakulásához. Például, ha az egészséges neuronokat öregedő neurogliával együtt tenyésztik, működésük csökkenését, szinapszis érését, szinaptikus plaszticitást, szinaptikus hólyagméretet és zavart neuronális homeosztázist tapasztalnak (Bussian et al., 2018; Han és mtsai, 2020; Limbad et al. Sheeler et al., 2020).

Az öregedési neuroglia által közvetített neuronális károsodásban szerepet játszó tényezők közé tartozik a proinflammatorikus szekréció, a csökkent neurotróf faktor szekréció, a csökkent glutation szekréció és az extracelluláris szinuklein eltávolításának csökkent képessége (Rodriguez et al., 2015; Burtscher és Millet, 2021).

Ezenkívül kimutatták, hogy az öregedő neuroglia eltávolítása a neurodegenerációs modellekből mérsékli a reaktív gliózist és a neuronhalált, miközben megőrzi a normális szervezeti fiziológiát (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020).

A PD dopaminerg neuronjainak degenerációja beindíthatja az oxidatív stressz, az ideggyulladás, a neuroglia öregedésének, a neuroglia aktivációjának és a neuronhalál önterjesztő ciklusát. A PD sérült, degeneratív dopaminerg neuronjai oldhatatlan -synuclein fibrillumot, ATP-t, MMP-t-3 , és a neuromelanin az extracelluláris térbe (He et al., 2021).

Az agy homeosztázisának fenntartása érdekében a mikrogliák és az asztrociták arra késztetik, hogy felvegyék a degeneráló neuronokból származó sejttörmeléket, és elindítsák az ezt követő gyulladásos és oxidatív stresszválaszokat.

Bár a neuroglia ezen hatásai szükségesek és előnyösek nem kóros állapotban, amikor már nem tudják leküzdeni a degeneráció áradatát, a ciklus önerősítővé és pusztítóvá válik.

A -synuclein neurogliális felvételének és a szinuklein általi aktiválásának hatásai

A neuronok exoszomális és kalciumfüggő módon szekretálják a -synucleint az extracelluláris térbe (Emmanouilidouet al., 2010). A neuronokból és a neuroblasztómákból az extracelluláris térbe történő -synuclein szekréció sebessége, valamint a szekretált oldhatatlan -synuklein aggregátumok koncentrációja nő a celluláris stressz által kiváltott fehérje hibás feltekeredése és károsodása esetén (Jang et al., 2010).

A károsodott, aberráns szinuklein stressz hatására exocitózissal, nem pedig exoszómákkal szekretálódik az extracelluláris térbe (Jang et al., 2010). Az extracelluláris vad típusú és mutáns szinukleint a neuronok vagy a glia endocitózissal felvehetik, és a gliák és a neuronok között továbbíthatók. még aggregált formában is, ami a Lewy-testek terjedéséhez vezet (Lee et al., 2011, 2014).

Az extracelluláris nem mutált szinuklein oligomerek gyulladásos választ váltanak ki a mikrogliából a Toll-like receptor 2 (TLR2) parakrin aktiválásával (Kim et al., 2013; Lee et al., 2014). Ezenkívül az extracelluláris szinuklein károsodással összefüggő molekuláris mintázatként (DAMP) működhet más mikroglia receptorok és intracelluláris útvonalak aktiválására, mint például az Fc gamma receptor IIB (Fc RIIB) és az NF-κB útvonal (Kam et al., 2020).

Ezeknek a receptoroknak és útvonalaknak az aktiválása csökkent mikroglia fagocitózishoz, fokozott gyulladásos válaszhoz, -synuklein-nitrációhoz és a ROS fokozott felszabadulásához vezet (Zhang et al., 2007; Kam et al., 2020; Mavroeidi és Xilouri, 2021).

Erőteljes vita arról, hogy az aktivált mikroglia káros vagy előnyös-e, több mint 20 évre nyúlik vissza (Streitet al., 1999). PD-ben a krónikusan aktivált mikroglia növeli a neuronok neurodegenerációra való hajlamát.

A tartósan öregedő mikrogliák különböznek az átmenetileg aktivált mikrogliáktól. A mikroglia átmenetileg aktiválódik agysérülésre válaszul, és egyszerre szabályozza a gyulladást elősegítő és gyulladásgátló géneket (Osman et al., 2020).

Úgy tűnik azonban, hogy a krónikusan aktivált mikrogliák, amelyeket gyakran megfigyelnek a neurodegenerációban, csak a szemantikában szignifikánsan különböznek az öregedő mikrogliáktól (Lull és Block, 2010; Woodburn et al., 2021). Természetesen kis különbségek vannak az öregedő és a krónikusan aktivált mikroglia között, de funkcionálisan nagyon hasonlóak PD-ben.

Feltételezzük, hogy az öregedő, krónikusan aktivált vagy átmenetileg aktivált sorsok tükrözik a mikroglia populációk heterogenitását és az egyes mikroglia mikrokörnyezetek hatásait (Masuda et al., 2020; Tan és mtsai, 2020). E hipotézis alapján egyes öregedő mikrogliák egy korai neurodegeneratív környezet miatt krónikusan aktivált fenotípust vehetnek fel, és hozzájárulhatnak a neurodegeneráció krónikus módon történő további fejlődéséhez (Masuda et al., 2020).

A krónikusan aktivált mikroglia hozzájárul a PD korai kifejlődéséhez válaszul a -synukleinnal való kölcsönhatásra, és krónikusan aktiválva marad mindaddig, amíg a -synuklein jelen van. Például egy in vivo egérmodell, amely a teljes hosszúságú, vad típusú humán szinukleint túltermelte egér Thy{5}}promoter a mikroglia élethosszig tartó aktiválódását tapasztalta (Chesseletet al., 2012).

Az aktivált mikroglia először a striatában 1 hónapos korban, az SNpc-ben pedig körülbelül 5 hónapos korban jelent meg, mielőtt a neuronális károsodást észlelték (Chesselet et al., 2012). Az idiopátiás gyors szemmozgású alvási viselkedéssel (IRBD) élő emberek érdekes populációt jelentenek a PD preklinikai jellemzőinek tanulmányozására. Tíz IRBD-ben szenvedő emberből kilenc kap PD diagnózist az IRBD diagnózisát követő 14 éven belül (Iranzo et al., 2016).

A patológia feltűnően hasonló a két betegség között. Például a striatális 18F-DOPA csökkent az IRBD-betegek 90%-ában, ami egyoldalú mikroglia aktivációval párosul az SNpc-ben, összhangban a korai PD-vel (Ouchi, 2017).

Ezek a megfigyelések összefüggenek azzal az elképzeléssel, hogy a krónikusan aktivált mikroglia okozta gyulladás megkönnyíti az IRBP-ről a PD-re való átállást. Valójában a posztmortem PD agyban jelentős mennyiségű pro-inflammatorikus mikroglia és asztrocita van ugyanazokon a területeken, amelyeket -synucleinopathia érint (Freund és mtsai, 2012; Chinta és mtsai, 2018; Brás és mtsai, 2020; Harms és mtsai, 2021). .

Az asztrociták által endocitált extracelluláris szinuklein proinflammatorikus és neuroinhibitor váladékok felszabadulását idézi elő, mint például a GFAP, citokinek, kemokinek és kondroitin-szulfát proteoglikán (Vieira és mtsai, 2020). Vannak azonban bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az asztrociták általi szinukleinfelvétel követi a szinuklein kötődését az asztrocita receptorokhoz, hogy stimulálják a proinflammatorikus szekréciót (Vieira et al., 2020).

Az asztrocitákban lévő endocitizált szinuklein megzavarja a Ca2+-ot és a mitokondriális homeosztázist, oxidatív stresszt és megemelkedik a glutation-peroxidáz szintjét (Mavroeidi és Xilouri, 2021). Az asztrociták tartalmazhatnak oldható -synuklein aggregátumokat (Lee et al., 2010).

A -synuclein aggregátumok asztrociták általi felvétele kezdetben egy védelmi mechanizmus, amelynek célja a toxikus fehérje eltávolítása (Booth és mtsai, 2017). A patológiás zárvány azonban lizoszomális diszfunkciót okozhat, az asztrocitákban maradhat, így felhalmozódhat és sejtkárosodást okozhat (Booth és mtsai, 2017). Az asztrociták egyedülállóan hajlamosak a celluláris stresszre adott öregedési válaszra.

Az oxidatív stressz hatására az asztrociták elöregednek a fibroblasztok, neuronok és esetleg mikroglia előtt (Bitto et al., 2010; Chinta és mtsai, 2018). Az inpostmortem PD SNpc szövet, az egyetlen olyan megfigyelt sejttípus, amelyben a nukleáris lamin B1 csökkent a kontroll SNpc szövethez képest, az asztrociták voltak (Chinta et al., 2018). A redukáltlamin B1 szint a sejtek öregedésének régóta fennálló biomarkere (Freund et al., 2012).

Azonban a mikrogliák jelentik az első védelmi vonalat a sérülésekre és az oxidatív stresszre adott válaszként. Gyorsan vándorolnak a sérült területre, fagocitózist indítva el, és gyorsan aktiválódnak. Nem sokkal ezután a mikroglia asztrocitákat toboroz, hogy aktiválódjanak, felszabadítsák a gyulladást elősegítő faktorokat, és elősegítsék a glutamát által kiváltott excitotoxicitást (Liddelow és mtsai, 2017; Iovino és mtsai, 2020; Liu és mtsai, 2020; Matejuk és Ransohoff, 2020).

Ha ugyanezt a mintát látjuk a neurodegenerációval összefüggő krónikus neurogliaaktivációban, akkor a mikroglia először „öregszik”. Még ha az asztrociták előbb is öregszenek, mint sejtszomszédaik, a bystander-effektus biztosítja az öregedés átterjedését más sejttípusokra (Nelson et al., 2012).

A neurogliális expozíció hatása előre kialakított szinukleinszálakra

A -synucleinnek három morfológiai faja létezik. A legkisebbtől a legnagyobbig monomerek, oligomerek és fibrillumok. A Lewy-testek fő kóros összetevői a szinukleinszálak. Mesterségesen szintetizált "előreformált szinukleinfibrillumok" (PFF-ek) injektálhatók a PD állatmodelljébe, hogy tanulmányozzák a szinuklein mozgásának, gyulladásának, oxidatív stresszének és neurodegenerációjának spatiotemporális dinamikáját.

A -synuclein fibrillumok jelenlétére adott válaszreakcióként a neuroglia szuperoxidot (O2-), ROS-t és citotoxikus faktorokat generál (He et al., 2021). A PFF-ek szintén erős választ fejtenek ki a dopaminerg neuronokban.

Például a szintetizált PFF-ekkel kezelt dopaminerg neuronok megnövekedett 129-szerin foszforilált szinukleinszintet, fokozott szinuklein-aggregációt, csökkent preszinaptikus fehérjeszintet, axonális transzportfehérje-megszakadást és csökkent dopaminerg túlélést tapasztalnak (A Tapias et al.,201 eredmények7). A PFF által kiváltott mitokondriális diszfunkciónak, a megnövekedett O2--termelésnek, a megnövekedett nitrogén-monoxid (NO)-termelésnek, a fehérje-nitráció szintjének és a gyulladásnak tulajdonítható (Tapias et al., 2017).

Egy közelmúltban végzett tanulmányban PFF-eket injektáltak egészséges, fiatal felnőtt, vad típusú (C57BL/6) hím egerek striatumába, ami kezdetben gyulladásos választ okozott mind az asztrocitákban, mind a mikrogliában (Lai et al., 2021). A gyulladásos állapot az injekció beadása után 7 nappal érte el csúcspontját (dpi). A -synuclein aggregátumainak koncentrációja és terjedése megnövekedett tizennégy dpi után, és harminc és kilencven dpi között tetőzött (Lai et al., 2021).

Végül striatális dopaminerg neuronveszteséget és motoros diszfunkciót figyeltek meg (Lai et al., 2021). Hasonló eredményeket tapasztaltak hím Fischer 344 patkányoknál, amelyek egyoldalú intrastriatális PFF-injekciót kaptak (Duffy és mtsai, 2018).

A mikroglia aktiválódása és a kapcsolódó gyulladás volt a kezdeti válasz a PFF injekcióra terápiákban (Duffy és mtsai, 2018). A PFF-re adott válaszként a mikroglia aktiválása legalább 3 hónapig tartott, mielőtt az SNpc neuronális degeneráció bekövetkezett, és a degeneratív folyamat során végig fennállt, jelezve, hogy a mikroglia krónikusan aktiválódott (Duffy és mtsai, 2018).

Egy másik, itt leírt nemrégiben végzett tanulmányban a PFF aktivált neurogliát, öregedő neurogliát és neuronhalált eredményezett (Verma et al., 2021). A tenyésztett dopaminerg patkány N27 sejtek MPP+ vagy PFF kezelése hatására a sejtek öregedési markereket expresszáltak, például csökkent Lamin B1 és HMGB1 szinteket, valamint megemelkedett a p16 és p21 szinteket.

A C57BL/6 vad típusú egerekből származó tenyésztett primer asztrociták és mikrogliák PFF-kezelése szintén öregedéshez vezet, amint azt a Lamnin B1, HMGB1, az AT-ben gazdag szekvenciakötő fehérje 1 (SATB1) és a p16 szint csökkenése bizonyítja, de a p21 szintje emelkedett. Érdekes módon az elsődleges tenyészetes PFF-kezelésre válaszul egyidejűleg idősödő és reaktív asztroglia képződik.

Ez a megfigyelés az asztrociták különböző alpopulációit tükrözheti (Miller, 2018). Azok az egerek, amelyek a kanülön keresztül kaptak agyi PFF injekciót, ugyanazokat a változásokat mutatták ki az öregedési markerekben. Például ezeknek az egereknek a hasi középagyában és az SNpc-ben csökkent a Lamnin B1, HMGB1 és p16 szintje, valamint megnövekedett a p21 szintje. A GFAP és az Iba-1 szintje is megnövekedett, ami a reaktív asztrogliára és a mikrogliára utal. Ezen túlmenően, a -IIItubulin csökkent szintje miatt a neuronok halálára utaltak.

Végül a posztmortem PD betegek SNpc szövetei Westernblot analízissel megerősítették a celluláris öregedés szerepét. A Lamnin B1, HMGB1 és SATB1 csökkent, a p21 szintek emelkedtek és a p16 szintek változatlanok maradtak a postmortem PD agyban a kontroll középagyi szövetekhez képest. Verma et al. kísérleti eredményei. (2021) rávilágít arra, hogy a patológiás szinuklein egyidejű neuroglialszenszcenciát és neurogliális aktivációt vált ki, ami végül PD-releváns neuronhalálhoz vezet.

A SENOLITIKA MINT A PARKINSON-BETEGSÉG TERÁPIÁSI TERÜLETE

Az öregedő sejtek számos, életkorral összefüggő betegséghez járulnak hozzá. Ezzel szemben eltávolításuk enyhíti a kapcsolódó kóros hatásokat és növeli az egészségi állapotot. A SATB1 fehérje csökkent aktivitását a dopaminerg neuronokban a közelmúltban a PD kockázati tényezőjeként azonosították (Brichta és mtsai, 2015; Changet al., 2017; Nalls és mtsai, 2019; Riessland, 2020).

Ezenkívül a Satb1 genetikai kiütése a sejtek öregedéséhez és a p21 és CDKN1A fokozott expressziójához vezet az emberi embrionális őssejtekben, amelyek dopaminerg neuronokká differenciálódtak (Riessland et al., 2019). Riessland et al. (2019) egerek középagyában is kimutatta ezt a jelenséget, amikor a Satb1-et leszabályozva asztereotaktikus adeno-asszociált vírus 1 injekciót alkalmaztak, amely shRNS-t (AAV{7}}shRNS) expresszál, ami ezt követően növelte a p21 expresszióját és a neuronok öregedését.

Végül az AAV{0}}shRNS-sel végzett kezelés megszüntette a tirozin-hidroxilázt expresszáló neuronokat, csökkentette a mitokondriumok számát, felerősítette a Cdkn1a-t, és immunválaszt váltott ki (Riessland et al., 2019). Ezen túlmenően, a PD-betegekből származó posztmortem SNpc-szövetekben megemelkedett a p21 expressziója és csökkent a SATB1 szabályozó funkciója (Brichta és mtsai, 2015; Riessland és mtsai, 2019; Riessland, 2020). A p21 gátlása SATB1 knockouthumán dopaminerg neuronokban az UC2288 p21 inhibitoron keresztül szignifikánsan csökkentette az öregedés hatásait anélkül, hogy proliferációt váltana ki (Riessland et al., 2019).

Ezenkívül a SATB1-kiütött humán dopaminerg neuronok CDKN1Ashort hajtű-RNS-sel (shRNS) történő kezelése drámaian csökkentette a p21 szintet és más öregedési jellemzőket (Riessland et al., 2019). Ezenkívül a közelmúltban kimutatták, hogy az UC2288 csökkenti az öregedési markereket, például az oxidatív stresszt és a gyulladást a PD MPTP egérmodelljében (Im et al., 2020). Ezért az UC2288 használható öregedésgátló szer lehet a PD számára.

Az Astragaloside IV (AS-IV) az Astragalus membranaceus gyógynövényből származó aktív farmakológiai hatóanyag. Az ASIV hosszú múltra tekint vissza a kínai gyógynövény-gyógyászatban, mivel számos jótékony tulajdonsága van, például erős antioxidáns, antifibrotikus és gyulladásgátló szer (Li et al., 2017). Az AS-IV neuroprotektív primer dopaminerg nigrális sejttenyészetben 6-hidroxidopamin hatásának kitéve (Chan et al., 2009).

A krónikus MPTP-vel és probenecid injekcióval kezelt egerek dopaminerg neuronjainak jelentős elvesztését tapasztalják az SNpc-ben, és izomerő- és egyensúlyvesztéstől szenvednek (Xia és mtsai, 2020). Az AS-IV-vel történő együttes kezelés során azonban dopaminerg neuronok és motoros hiányok lépnek fel. Az MPTP-vel és probeneciddel kezelt egerek jelentős védelmet nyújtanak az MPTP metabolizmusának megváltoztatása nélkül (Xia et al., 2020).

Xia és munkatársai (2020) tanulmányának fontos megállapítása az volt, hogy az AS-IV kezelés csökkentette az elöregedő asztrociták SNpc-koncentrációját az MPTP egérmodellben, és javította a sejtek öregedésének számos markerét, például a p16-szintet és a B1-lamin csökkent szintjét a sejtmagban. . Ezenkívül kimutatták, hogy az egerekből származó primer asztrocita tenyészetben az MPP + kezelés miatti természetes korral összefüggő öregedést és korai öregedést gátolja az AS-IV kezelés (Xia és mtsai, 2020).

Kimutatták, hogy az AS-IV öregedésgátló hatást fejt ki azáltal, hogy elősegíti a mitofagiát és annak antioxidáns tulajdonságait (Xia et al., 2020). Nemrég kimutatták, hogy az asztrociták és a mikrogliaszenzcenciák PD-ben mérsékelhetők szérummal és glükokortikoidhoz kapcsolódó kinázzal végzett szenolitikus kezeléssel. 1 (SGK1)-gátló GSK-650394 (Kwon et al., 2021). Az NF-kB transzkripciós faktorok felelősek a gyulladást elősegítő gének átírásáért, beleértve a citokinek és kemokinek génekét is (Liu et al., 2017).

A foszforiláció révén az SGK1 aktiválja az NF-kB útvonalakat és elősegíti a gyulladásos válaszokat (Lang és Voelkl, 2013). A GSK650394 csökkenti a citokinszintet és az SGK1 túlexpresszióját, megnövelte a citokinszinteket tenyésztett egerek asztrocitáiban és mikrogliáiban a kéregből és a ventrális középagyból (Kwon et al., 2021). Ezenkívül a Nurr1 és a Foxa2 leszabályozza az Sgk1-et az egéren tenyésztett gliasejtekben, amint azt a microarray és az RNA-seq adatok mutatják (Kwon és mtsai, 2021). A GSK{12}} által leszabályozott tíz gén közül hétnek volt immunrendszere. -kapcsolódó ontológiák (Kwon et al., 2021).

Ezért a Nurr1 és a Foxa2 inglia gyulladáscsökkentő hatása az Sgk1 gátló hatásának köszönhető. Azt is kimutatták, hogy az SGK1 gátlása elnyomja az NLRP3 gyulladásos folyamatokhoz és a CGAS-STING-hez kapcsolódó gyulladásos folyamatokat, fokozza a glutamát kiürülését a glia sejtekbõl és megakadályozza a glia mitokondriális károsodását. et al., 2021).

Végül, az SGK1 gátlása csökkentette a glialszenszcens markereket, mint például a SA- -gal, a SASP-hez kapcsolódó gének leszabályozását, a pro-szenszcens fehérjeszinteket, a reaktív oxigénfajták termelését és a prooxidáns géneket (Kwon et al., 2021). Fontos, hogy a humán szinukleint túlzottan expresszáló egérközépagyi dopaminerg neuronokat egér ventrális középagyi asztrocitákkal és mikrogliákkal együtt tenyésztjük.

Ezeket a tenyészeteket PFF-ekkel kezelték. A glia GSK-650394 vagy SGK1 leütésével végzett tenyésztés csökkentette a szinuklein patológiát az idegsejtekben, beleértve a -synuklein neuron-neuron transzfert is, feltéve, hogy a ventrális középagy gliával együtt tenyésztették (Kwon et al., 2021). Továbbá az SGK1 gátlás egér középagyi középagyi asztrocitáiban és egér középagyi dopaminerg neuronokkal együtt tenyésztett mikrogliáiban megvédte a neuronokat a H2O2 toxikus hatásaitól.

Végül az SGK1 genetikai elnémítás vagy a GSK{1}}közvetített gátlás a PD MPTP egérmodelljében védte a viselkedési hiányosságokat, a középagy dopaminerg neuronvesztését, és elnyomta az SNpc gyulladását és öregedését (Kwon et al., 2021). B-sejtes limfóma-extra nagy (Bcl-xL) a Bcl-2protein család tagja, és a mitokondriális membránokban található. A Bcl-xL anti-apoptotikus tulajdonságait a mitokondriális citokróm c felszabadulás gátlása közvetíti (D'Aguanno és Del Bufalo, 2020).

Ezenkívül a Bcl-xL öregedést elősegítő tulajdonságokkal is rendelkezik. Például feltételezik, hogy az egyébként apoptózisra szánt sérült sejtek a Bcl-xL túlzott expressziója révén öregedhetnek (Mas-Bargues et al., 2021). A Bcl-xL fokozza a mitokondriális metabolizmust és növeli az ATP szintézis hatékonyságát, mindkettő szükséges az öregedő sejtek fokozott SASP termelésének metabolikus támogatásához (Herranz és Gil, 2018; Mas-Bargues et al., 2021).

A PD betegek posztmortem agymintáiban kimutatták, hogy a Bcl-xL expressziója a mesencephalon dopaminergicneuronjaiban közel kétszer olyan magas volt, mint a kontrollokban (Hartmannet al., 2002). Érdekes módon a Bcl-xL valószínűleg részt vesz a szórványos PD-ben az öregedést elősegítő és az anti-Parkin aktivitás révén. Normális körülmények között a PINK1 fehérje együttműködik a Parkin fehérjével, hogy polarizált mitokondriumokba kerüljön, és mitofagiát indukáljon. Azonban a mutált E3 ubiquitin ligáz Parkin és a patológiás mitokondriális bioenergetika szerepet játszik az autoszomális recesszív familiáris PD-ben (Dawson és Dawson, 2010). Kimutatták, hogy a Bcl-xL antagonizálja a PINK1 és Parkin azon képességét, hogy stimulálja a mitofagiát (Mas-Bargues20 et al. ).

A megszakított középagyi mitofagia alapvető kóros jellemző, amely mind a PD-betegeknél, mind a PD-s állatmodelleknél gyakori (Liuet al., 2019). Ezért valószínűnek tűnik, hogy a Bcl-xL-inhibitorok, mint például az A1331852 és az A1155463, hatékony terápiás hatóanyagok lehetnek a PD-ben a mitofagiát elősegítve (Zhu et al., 2017). A PD patológia és a Bcl-xL közötti kapcsolat bonyolult. A sejt öregedéséhez hasonlóan úgy tűnik, hogy a Bcl-xL képes a PD-ben a neuroprotekcióra, valamint súlyosbítja a patológiát.

Például az adopamin transzporterrel transzfektált SH-SY5Y sejtek rezisztensek voltak az MPP+-ra, amikor Bcl-xL-lel kezelték (Dietz és mtsai, 2008). A Bcl-xL-t túltermelő SH-SY5Y sejtek a 6-hidroxidopamin által kiváltott halállal szemben is rezisztensek voltak (Jordánet al., 2004). Ezenkívül a Bcl-xL-t túlexpresszáló SH-SY5Y sejtek megőrizték a mitokondriális dinamikát antioxidatív stresszmechanizmusok révén, amikor az LRRK2-t farmakológiailag gátolta a GSK2578215A (Saez-Atienzar és mtsai, 2016). Ezenkívül a Bcl-xLtreatment neuroprotektívnek bizonyult a PD MPTP egérmodelljében (Dietz et al., 2008).

Végül, a Bcl-xL szükséges a központi idegrendszer szinapszis-képződéséhez, a szinaptikus vezikulák membránjának dinamikájához és a neurit-kinövéshez, amelyek mindegyike megszakad a neurodegeneráció során (Li et al., 2008, 2013; Park és mtsai, 2015). Bár ezeket az eredményeket csak bizonyították. sejttenyészetekben és a PD tökéletlen egérmodelljeiben bizonyos tétovázást váltanak ki a szenolitikus Bcl-xL antagonisták terápiás útjaként való keresésére.

Annak ellenére, hogy a Bcl-xL potenciális kettős szerepe van a PD-ben, a különböző hatások talán értelmezhetők és kihasználhatók. A Bcl-xL fehérje az N-terminálisán hasítható kaszpáz-függő mechanizmusok révén 1N-Bcl-xL fragmensek előállítására. A Bcl-xL fragmentáció fokozódik a glutamát által kiváltott neuroexitotoxicitás során, amely gyakran előfordul számos neurodegeneratív betegségben, beleértve a PD-t (Park és Jonas). ,2017; Iovino et al., 2020).

Az 1N-Bcl-xL fragmentumok felhalmozódása mitokondriális károsodást okoz, például megnövekedett membránvezetőképességet és megnövekedett citokróm c felszabadulást, ami végül idegi halálhoz vezet (Park és Jonas, 2017). A senolitikus ABT-737 a Bcl-xL-hez és az 1N-Bcl-xL-hez egyaránt kötődik, megakadályozza, hogy az 1N-Bcl-xL károsítsa a mitokondriumokat, és megakadályozza, hogy a Bcl-xL 1N-Bcl-xL fragmentumokat képezzen (Park és Jonas, 2017).

Továbbá kimutatták, hogy a Bcl-xL szenolitikumok hatása koncentrációfüggő. Például az ABT-737 (1 µM) és a WEHI-539 (5 µM) magas koncentrációja fokozta a glutamát okozta neurotoxicitást, megzavarta a mitokondrium membránpotenciálját, és csökkentette az ATP sejtkoncentrációját (Park et al., 2017). . Ezzel szemben az ABT-737 (10 ηM) és a WEHI-539 (10 ηM) alacsony koncentrációja neuroprotektív volt a glutamát által kiváltott sejthalál ellen azáltal, hogy védi a mitokondriális membránpotenciált és megőrzi az ATP elvesztését (Park et al., 2017).

A bizonyítékok együttesen azt sugallják, hogy a Bcl-xL továbbra is ígéretes célpont a PD öregedésgátló kezelésében, de figyelembe kell venni a Bcl-xL specifikus szenolitikumok koncentrációját és a Bcl-xL fragmentációs potenciálját. Mivel a Bcl-xL-fragmentáció a glutamát neurotoxicitására reagálva következik be, a Bcl-xL-specifikus szenolitikumok talán nagyobb hatást fejtenek ki a betegség kialakulása előtt. Az öregedésgátló vagy öregedésgátló sejteltávolítási stratégiák a PD-betegek gyógyszeres terápia lehetséges új útjaként tűnnek. A bizonyítékok jelenleg korlátozottak, és az 1. táblázatban leírtak szerint sejt- és állatmodellekre korlátozódnak. Valójában a szenolitikumokkal kapcsolatos terápiás vizsgálatok többsége preklinikai jellegű (Romashkan et al., 2021).

Azonban 2019-ben publikálták az első nyílt, egykarú, humán betegeken végzett szenolitikumok klinikai vizsgálatát (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). Ez a tanulmány kimutatta, hogy a szenolitikus sejtek rövid távú (3 hetes) kezelése idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő betegeknél dasatiniband kvercetinnel (D + Q) javította a tüneteket és a funkciót (Justiceet al., 2019; Song és mtsai, 2020). Azóta a D + Q hatásosnak bizonyult a diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegek öregedő sejtjeinek csökkentésében is (Hickson et al., 2019).

A szenolitikumokra összpontosító klinikai vizsgálatok száma és hatóköre gyorsan növekedett az elmúlt évben (Kirkland és Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020). Ezzel párhuzamosan a gyógyszergyártók és a kapitalista befektetések is gyors növekedést mutattak az elmúlt néhány évben, amelyek kizárólag a szenolitikumok fejlesztésére összpontosítottak (Dolgin, 2020). Jelenleg tizennégy klinikai tanulmány található a ClinicalTrials.gov webhelyen, amelyek a "senolitikum" kifejezésre való keresés eredményeként jöttek létre az "egyéb" kifejezésben. " keresőmező.

Négy vizsgálat az osteoarthritist célozza meg, négy a COVID{0}} mérséklésére, a többi pedig a femoroacetabularis károsodásra, a gyermekkori rák túlélőinek gyengeségére, a krónikus vesebetegségre, valamint az egészséges idős felnőttek csontváz egészségének javítására irányul. Különféle kombinációkban és adagolásokban a D, Q és fisetinare szenolitikumok mindegyik klinikai vizsgálatban gyógyszeres beavatkozásként szerepeltek. Az egyik osteoarthritis-vizsgálat magában foglalja a fiszetint és a lozartán vérnyomáscsökkentő gyógyszert is.

Egy másik jelenlegi osteoarthritis vizsgálat a Q-t, a fizetint és a glicirrhizint is magában foglalja. A glicirizin gyulladásgátló és vírusellenes tulajdonságokkal rendelkezik. Korábbi vagy tervezett szenolitikus-központú klinikai vizsgálatok során a hiperoxia által kiváltott reaktív légúti betegségek, az inzulinrezisztencia, a cukorbetegség, a preeclampsia, a zsírmájbetegség, az elhízás, a makuladegeneráció és a diabéteszes krónikus vesebetegség kezelésében alkalmazták őket (Kirkland és Tchkonia, 2020; Song et al., 2020).

A tizennégy eredmény közül csak két vizsgálat összpontosít a neurodegenerációra: a SToMPAD tanulmány (Senolytic Therapy to Modulate the Progressionof Alzheimer's Disease) kísérleti és fázis II. A kísérleti tanulmány (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) a korai stádiumú Alzheimer-kórban szenvedő, 12 héten át tartó öt D + Q-beteg alkalmazására összpontosít (Gonzales et al., 2022).

A II. fázisú SToMPAD-vizsgálat jelenleg toborzás alatt áll, és a tervek szerint Alzheimer-kórban és enyhe kognitív károsodásban szenvedő betegeket is bevonnak majd (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT04685590). Teljes mértékben várható, hogy a PD betegek és családjaik hatékony szenolitikus alapú terápiája valósággá válik a nem túl távoli jövőben.

KÖVETKEZTETÉS

A Parkinson-kór a leggyakoribb mozgászavar és a második leggyakoribb neurodegeneratív rendellenesség. A komplex patológia azonban még nem teljesen tisztázott, és nem is áll rendelkezésre gyógymód. A PD vizsgálata nagyrészt az idegsejtekre összpontosított, mivel a betegséget progresszív neurodegeneráció jellemzi. A PD-kutatás szintén nagyrészt az aggregált szinukleinokra összpontosít, mivel ezek a betegség kulcsfontosságú molekuláris jellemzői. A neuroglia azonban az agy nagy részét teszi ki, és a központi idegrendszerben számos kritikus funkcióért felelős.

A neuroglia szerepét a neurodegeneratív betegségekben alulértékelték. Az öregedő neuroglia megcélzása PD-ben izgalmas lehetséges terápiás lehetőség. Az öregedésgátló szerek klinikai vizsgálatai a közelmúltban kezdődtek, és sok ígéretet rejtenek magukban.

SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK

Valamennyi szerző közreműködött a kézirat megírásában, átnézte a kéziratot, és jóváhagyta jelenlegi formáját. RLellenőrizte a kézirat terjedelmét és előrehaladását, megírta a végleges vázlatot, és elkészítette a végső számokat.

FINANSZÍROZÁS

Ezt a munkát a Kelet-Nazarene College Oktatási és Szakmai Fejlesztési Bizottsága és a Pluripotent Diagnostics finanszírozta.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Szeretnénk megköszönni a PluripotentDiagnostics csapatának és az Eastern Nazarene College Biológiai Tanszékének minden tagjának hozzájárulását és gyümölcsöző beszélgetéseit. Ezúton is szeretnénk köszönetet mondani a Pluripotens Diagnostics Scientific Advisory Boardnak elméleti hozzájárulásáért és folyamatos támogatásáért.

IRODALOM

1.Abate, M., Festa, A., Falco, M., Lombardi, A., Luce, A., Grimaldi, A., et al. (2020). A mitokondriumok az apoptózis, az autofágia és az öregedés játszóiként. Semin.Cell Dev. Biol. 98, 139–153. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2.Acosta-Martínez, M. (2020). Mikroglia fenotípusok alakítása ösztrogénreceptorokon keresztül: az agysérülésekre és betegségekre adott nem-specifikus neuroinflammatorikus válaszok jelentősége. J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

3. Angelova, DM és Brown, DR (2019). Mikroglia és az öregedő agy: az öregedő mikroglia a neurodegeneráció kulcsa? J. Neurochem. 151, 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4.Arrasate, M. és Finkbeiner, S. (2012). Fehérje aggregátumok Huntington-kórban.Exp. Neurol. 238, 1–11. doi: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5. Bachiller, S., Jiménez-Ferrer, I., Paulus, A., Yang, Y., Swanberg, M., Deierborg, T., et al. (2018). Microglia neurológiai betegségekben: az agyi betegségtől függő gyulladásos válasz útiterve. Elülső. Sejt. Neurosci. 12:1–17. doi: 10.3389/fncel.2018.00488

6. Baker, DJ és Petersen, RC (2018). A sejtek öregedése az agy öregedésében és a neurodegeneratív betegségekben: bizonyítékok és perspektívák. J. Clin. Investig. 128,1208–1216. doi: 10.1172/JCI95145

7. Bakshi, R., Logan, R. és Schwarzschild, MA (2015). "Purinok a Parkinson-kórban: Adenozin A2A receptorok és urátok, mint a neuroprotekció célpontjai", TheAdenosinergic System: A Non-Dopaminergic Target in Parkinson's Disease, edsM. Morelli, N. Simola és J. Wardas (Berlin: Springer), doi: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8.Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D., and Romero-Ramos, M. (2012).Long-term polarization of microglia upon -synuclein overexpression innnonhuman primates. Neuroscience 208, 85–96. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com