A molekuláris hidrogén redox hatásai és terápiás hatékonysága a neurodegeneratív betegségek kezelésében 1. rész

Absztrakt:

Az oxidatív stressz (OS) és a neuroinflammatorikus stressz számos neurológiai rendellenességet érint. Annak ellenére, hogy az oxidatív károsodás klinikai jelentősége van a neurológiai betegségekben, még mindig nem állnak rendelkezésre hatékony és biztonságos kezelési módszerek az idegbetegségek kezelésére. Ezzel a molekuláris hidrogénről (H2) a közelmúltban beszámoltak, mint antioxidáns és gyulladásgátló szer számos oxidatív stresszel összefüggő betegség kezelésére.

Az oxidatív stressz olyan téma, amely az elmúlt években nagy figyelmet kapott, és széles körben tanulmányozták a biológia és az orvostudomány területén. Az oxidatív stressz a sejtek belső és külső környezetében a nagy mennyiségű szabad gyökök vagy peroxidok jelenléte miatt bekövetkező abnormális változások folyamatát jelenti. Az emberi életmód változásaival és a növekvő környezetszennyezéssel az oxidatív stressz hatása egyre növekszik.

Szerencsére azonban a kutatások azt mutatják, hogy az oxidatív stressz nem teljesen negatív. A mérsékelt oxidatív stressz elősegíti a normál sejt- és testműködést, és javítja a memóriát. Számos tanulmány kimutatta, hogy azok az egyének, akik hosszú ideig magas oxidatív stressznek vannak kitéve, mint például az idősek és bizonyos betegségekben szenvedők, valóban ki vannak téve a memóriaromlás kockázatának. Egészséges emberek számára azonban a mérsékelt oxidatív stressz jótékony hatással van a memória és a tanulási képességek javítására.

Az oxidatív stressz számos módon befolyásolhatja az agy neuronjainak működését. Először is, az oxidatív stressz elősegíti a neuronok közötti kapcsolatokat, elősegítve az információátvitelt és a kognitív képességeket. Másodszor, a mérsékelt oxidatív stressz növelheti az idegi őssejtek számát az agyban, ezáltal elősegítve a memória és a tanulás fennmaradását. Ezenkívül az oxidatív stressz megemelheti egyes neurotranszmitterek szintjét az agyban, mint például a dopamin és a noradrenalin, amelyek szorosan kapcsolódnak a tanuláshoz és a memóriához.

Összefoglalva, a mérsékelt oxidatív stressz jótékony hatással van a memóriára és a tanulási képességekre. Bár az oxidatív stressz okozhat negatív hatásokat, érdemes figyelnünk és megragadnunk a mérsékelt oxidatív stressz pozitív hatásait. Az életben az oxidatív stressz mértékét egészségesebb életmóddal, étrenddel és testmozgással tudjuk hatékonyan szabályozni, ezáltal jobban védjük és javítjuk memóriánkat és tanulási képességeinket. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson a Tudnivaló-kiegészítőkre a memória javítása érdekében

Az állatokon és embereken végzett klinikai vizsgálatok során a H2 beadási módjait főként három típusba sorolták: H2 gáz inhaláció, H2 vízoldás és H{3}}H2-oldott sóoldat injekció. Ez az áttekintés néhány jelentős előrelépést vizsgál a H2 neurodegeneratív betegségekben (ND-k) való felhasználásának kutatása, beleértve az Alzheimer-kórt, a Parkinson-kórt, az újszülöttkori agyi rendellenességeket és más ND-ket (retina ischaemia és traumás agysérülés).

Annak ellenére, hogy a legtöbb neurológiai probléma jelenleg nem gyógyítható, ezek a vizsgálatok kimutatták a terápiás potenciált a H2 beadás megelőzésében, kezelésében és enyhítésében. Számos lehetséges H2--effektorral is foglalkozunk, beleértve a sejtjelző molekulákat és a hormonokat, amelyek megakadályozzák az OS-t és a gyulladást. A közvetlen H2target molekula értékeléséhez azonban több klinikai és egyéb kapcsolódó vizsgálatra van szükség.

Kulcsszavak: molekuláris hidrogén; gyulladás; neuroprotekció; neurológiai rendellenesség; oxidatív stressz; antioxidáns.

1. Bevezetés

A neurodegeneratív betegségek (ND-k) különféle öregedési rendellenességek csoportjai, amelyek általában fokozatos elhaláshoz és az idegsejtek számának növekedéséhez vezetnek, ami az érintett személyek motoros és memóriafunkcióinak romlásához vezet [1].

Az ND-k patogenezisének pontos mechanizmusa nagyrészt tisztázatlan; Azonban az újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy az oxidatív stressz (OS) fontos szerepet játszik számos agyi rendellenesség patogenezisében, beleértve az Alzheimer-kórt (AD), a Parkinson-kórt (PD), az agyi ischaemiát és más agyi sérüléseket [2–4].

Sejtjeinknek a reaktív oxigénfajták (ROS) mérsékelt szintjét kell fenntartaniuk a normál biológiai funkciók ellátásához. A ROS súlyos termelése azonban felelős az oxidatív károsodásért, amely apoptózishoz vezethet [5]. Úgy tűnik, hogy ez a túlzott ROS-termelés a sejt biomolekulák, köztük a fehérjék, a dezoxiribonukleinsav (DNS) és a lipidek szerkezeti és funkcionális módosulásának lehetséges oka, és így végül korlátozza a neuronok működését és túlélését, és gyakran megfigyelhető neurodegeneratív állapotú betegek agyában. 3,4].

A központi idegrendszer (CNS) nagy mennyiségű oxigént használ fel a fiziológiás folyamatok végrehajtására, ami nagy mennyiségű szabad gyök kialakulását eredményezi [5]. Az endogén antioxidáns rendszerek, mint például a szuperoxid-diszmutázt (SOD), a katalázt (CAT), a glutation-peroxidázt (GPx) és a glutationt tartalmazó rendszerek fontos szerepet játszanak az agysejtek OS-ből való megmentésében, és megőrzik a megfelelő redox egyensúlyt az agyszövetben. antioxidatív védekező mechanizmusok stimulálása a ROS ellensúlyozására.

Ezek az enzimatikus antioxidánsok láncbontó antioxidánsok, amelyek képesek megölni a gyökfajokat [6]. A mangán tartalmú SOD csökkenti az elektrontranszport lánc során keletkező szuperoxid gyök aniont az itokondriális mátrixban, míg a CAT és/vagy GPx kulcsszerepet játszik a hidrogén-peroxid vízzé és oxigénné történő lebontásában [6,7].

Különböző tanulmányok beszámoltak az antioxidáns enzimaktivitások (például CAT és SOD) csökkent szintjéről neurológiai betegségekben, beleértve a PD-t is [8,9]. Érdekes módon egy tanulmány kimutatta, hogy az SOD-aktivitás károsodása az OS-hez kapcsolódó lehetséges patogenezishez vezethet PD-ben és AD-ben [10]. Ezenkívül a kutatások kimutatták, hogy a CAT aktivitásának visszaesése fokozott citotoxicitást és megnövekedett ROS-t eredményez, ami a CAT alapvető szerepe az oxidatív egyensúly fenntartásában [11].

Az újabb bizonyítékok rávilágítanak és megerősítik az OS szerepét az ND-k patogenezisében [2–4]. Ennek eredményeként az elmúlt években a kutatók érdeklődést mutattak az antioxidánsok szerepének értékelése iránt a betegségek megelőzésében és enyhítésében. Közismert tény, hogy a természetes antioxidánsok és az antioxidáns enzimek kulcsszerepet játszanak a sejtes ROS csökkentésében [12].

A közelmúltban a molekuláris hidrogén (H2) nagy figyelmet keltett az orvostudományban, mint egy nem funkcionális gáz, amely biztonságos és hatékony, és gyengíti az OS-t azáltal, hogy gyökfogóként hat a hidroxilgyökök (•OH) és a peroxinitrit (ONOO-) számára [13].

Különféle tanulmányok rávilágítottak a H2 jótékony hatásaira a különböző betegségek patofiziológiájának csökkentésében az OS csökkentésével [13,14]. Számos kényelmes és hatékony mód létezik a H2 beadására, mint például az inhaláció, a hidrogénben gazdag víz (HRW) szájon át történő bevétele, a hidrogénben gazdag sóoldat (HS) injektálása és a közvetlen bedolgozás (fürdő, szemcsepp stb.) [14,15 ].

A H2-t terápiás gázként számolták be az ischaemia-reperfúziós (IR) agysérülés patkánymodelljében, és arról számoltak be, hogy megelőző hatást gyakorol a látóidegek infravörös károsodására az agy fehérállományának modelljében [16]. Ezen túlmenően a H2 ivóvízben lévő védőhatását a substantia nigra pars compacta (SNpc) dopaminerg neuronjainak antioxidáns hatásán keresztül állatmodellben tanulmányozták [17].

Továbbá, érdekes módon egy másik tanulmány kimutatta, hogy a H{0}}oldott víz (HW) ivása és az időszakos H2-expozíció megakadályozza a PD neurotoxicitását [18]. Egy Nagatani és munkatársai által végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a HRW intravénás adagolása biztonságosnak bizonyult az akut agyi infarktusban szenvedő betegek számára, beleértve azokat is, akiket plazminogén aktivátorral kezeltek [19].

Ezenkívül egy tanulmány kimutatta, hogy a rejtett agykárosodás által kiváltott középső agyi elzáródású H2-gáz belélegzése patkányokban javította a kognitív pontszámokat, és csökkentette az agysérülést az akut agyi infarktusban szenvedő betegeknél [20].

Az enyhe kognitív károsodást vizsgáló különböző klinikai és preklinikai vizsgálatokban a H2 gyógyító és ergogén hatást fejt ki [21,22]. Idegrendszerünkben a legtöbb agysérülés a neurogyulladásra reagál, amelyet a mikroglia és az asztrociták fenotípusos változásai, valamint a szabad gyökök, citokinek és neurotrofinok túlzott termelődése jellemez.

A bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikroglia redox állapotának szabályozása alapvető szerepet játszik a neuroinflammatorikus válasz modulálásában [23]. Tanulmányok kimutatták, hogy a HW rendszeres fogyasztása csökkenti az akut viselkedési következmények intenzitását, és elősegíti az ideggyulladásból való felépülést [24]. A H2 csökkentheti a proinflammatorikus citokinek, a mikroglia és a 8-hidroxi-2-deoxiguanozin (8-OHdG) aktiválódását, hogy csökkentse az oxidatív károsodást és az ideggyulladást a magzati agyban állatmodellekben [24,25] .

Ezenkívül egy tanulmány kimutatta, hogy a HWh védő hatást fejt ki az újszülöttkori hipoxiás-ischaemiás encephalopathia ellen azáltal, hogy csökkenti a szérum neuron-specifikus enoláz, az interleukin-6 (IL-6) és a tumornekrózis faktor (TNF-) szintjét. ) [26]. Ezért ez az áttekintő cikk kiemeli az OS szerepét az ND-kben és a H2 hatását ezen betegségek kezelésében.

2. A molekuláris hidrogén jellemzői

A H2 mérsékelt, de hatékony antioxidánsként működik [13,27]. A hidrogén a világ legnagyobb mennyiségben előforduló eleme, a világ tömegének körülbelül 75%-át teszi ki. A hidrogén a vízben, valamint szerves és szervetlen vegyületekben is jelen van. A H2 gáz színtelen, szagtalan, üzemanyag-igényes kétatomos gáz. A Föld légkörében kevesebb mint 1 ppm hidrogéngáz található [28].

A H2 szobahőmérsékleten nem lép reakcióba a legtöbb vegyülettel, beleértve az oxigéngázt is. A H2 gáz csak 537 ◦C feletti hőmérsékleten gyúlékony. A H2 (4-75 % v/v) a gyors oxidációs láncreakció miatt robbanásveszélyes. A H2 légköri nyomáson vízben 0,8 mM-ig (1,6 ppm, w/v) oldódik [28]. Az elmúlt években a H2-vel kapcsolatos különféle tanulmányok világszerte felkeltették a kutatók figyelmét, köszönhetően annak védő és terápiás hatásának. hatások [14,15]. Ezen túlmenően a hidrogénnek jelentősebb előnye van más, gyógyászati ​​célra használt gázokkal szemben a toxicitás tekintetében; A hidrogén magas koncentrációig nem mérgező marad, és még búvárkodásban is használják [29,30].

Tanulmányok kimutatták, hogy a hidrogén belélegzésének hatásai nem nyilvánvalóak, és nem befolyásolják a vérnyomást vagy más paramétereket, például a pH-t és a hőmérsékletet. Összehasonlításképpen a hidrogénnek kevesebb mellékhatása van, mint más antioxidánsoknak, mivel csak az •OH-t csökkenti [13,31].

3. A hidrogén adagolási módjai

A H2 különböző utakon adható be vagy vihető be a szervezetbe. Ezek az útvonalak három típusra oszthatók: H2 gáz inhaláció, HW ivás és HS injekció. A H2-gáz belélegzése a legegyszerűbb és leggyakrabban használt módszer a H2 használatával kapcsolatos kezdeti jelentések óta [13]. A belélegzett H2 a tüdő alveolusaiba diffundál, és az egész testbe eljut.

Ez az eljárás azonban kényelmetlen, sőt veszélyes is lehet, mivel a H2 gáz levegőben 4% feletti koncentrációban robbanásveszélyes [27]. Ezért a H2 kevert gázkoncentrációját általában 1% és 4% között tartják. A H2 gáz belélegzése javítja az olyan akut állapotokat, mint az ischaemia-reperfúziós sérülés (IRI) és számos szervi graft sérülés. A HRW biztonságosabb és kényelmesebb, mint a H2 gáz belélegzése.

Beszámoltak arról, hogy a HW ad libitum megakadályozza az érelmeszesedést az egerekben, akiknél a kiütött apolipoprotein E, a spontán kialakuló ateroszklerózis mintája [32]. A H2 fogyasztása megakadályozza a stressz által kiváltott károsodásokat a hippocampus-függő tanulási feladatokban egerek krónikus fizikai korlátozása során [33].

A közelmúltban a H2 belélegzése és a HW fogyasztása különböző módokat mutatott a jel- és génexpresszióban egerekben [34]. Bár a folyamat invazív, a neuroprotektív hatás az agyban az IRI intraperitoneális HS injekciót követően hasonló volt a H2 gáz inhalációéhoz [35]. Az emberi gyomor-bél traktusban a H2-t bélbaktériumok termelik, és kulcsszerepet játszik a metabolikus útvonalakban.

Különleges antioxidánsként működik, és megelőzi a szív- és érrendszeri betegségeket [15]. Az egyik tanulmány kimutatta, hogy a bélbaktériumok szerepet játszanak a neurológiai rendellenességek progressziójában. Ebben a tekintetben a különböző központi idegrendszeri rendellenességekben szenvedő betegeknél megnövekedett bélpermeabilitást tapasztaltak, ami káros metabolitokhoz vezet a bélből a vérbe, ami nagymértékben befolyásolja a központi idegrendszert [36].

Egy tanulmány kimutatta, hogy a HW orális adagolása védőhatásokhoz vezet a PD patkány- és egérmodelljeiben [17]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a HRW potenciálisan használható az ND-k elleni védekezésre, valamint a HRW alkalmazásának lehetősége az akut agyi rendellenességek kezelésére, amint azt az 1. ábra mutatja. A nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2) útvonala létfontosságú. A sejtek különböző stresszorokkal és diszfunkcióival szembeni védelmében betöltött szerepe összefügg az OS-rel szembeni csökkent toleranciával [37]. Az Nrf2 az agy fontos védekező mechanizmusa a toxinok ellen, mind a glia-, mind az idegsejtekben [38,39].

Az Nrf2 útvonal különböző géneket céloz meg, például a hem oxigenázt-1 (HO-1), a glutation S-transzferázt, a SOD-t, a CAT-t, a NAD(P)Hdehidrogenáz(kinon)1-et és másokat, így védi a neuronokat. a központi idegrendszer működése az OS ellen [40,41]. Az Nrf2 és különféle antioxidáns enzimek fokozhatják a gyulladásgátló mediátorok, az I. és II. fázisú gyógyszer-metabolizáló enzimek, valamint a mitokondriális útvonalak expresszióját is [42,43].

A legújabb kutatások kimutatták, hogy az Nrf2 védekező szerepet játszik az olyan neurotoxinok ellen, mint a 6-hidroxidopamin és a 1-metil-4-fenil-1, a 2, 3, 6-tetrahidropiridin ( MPTP), mind a PD in vitro, mind in vivo modelljében [44,45]. Ebben a tekintetben a HRW orális adagolása neuroprotektív hatást mutatott a traumás agykárosodás (TBI) ellen az Nrf2 jelátviteli útvonal aktiválásával.

Ezenkívül hasonló eredményekről számoltak be különböző ND-k, például PD, AD, IR és hemorrhagiás stroke esetében, és ezek a hatások a HRW antioxidáns tulajdonságainak tulajdoníthatók [46–48].

4. A H2 antioxidánsként működik

A Hz erősen reaktív, fehérjét denaturál, és elősegíti a DNS lebontását. Szelektíven képes redukálni az OH-t és az ONOO-t, széles körben elterjedt reakciót váltva ki fehérjékkel, lipidekkel és nukleinsavakkal [49]. Állatmodellek és klinikai megfigyelések alapján a felhalmozott bizonyítékok halmaza azt mutatta, hogy a H hatékonyan alkalmazható az oxidatív károsodással összefüggő betegségek elleni védekezésre [50].

Csökkenti a citotoxikus ROS (®OH) mennyiségét, sikeresen védve a sejteket [50]. Más tanulmányok hasonló védőhatást mutattak ki az lRl ellen olyan szervekben, mint a máj, a szív és a belek [51]. A patkányok akut stroke-modelljeiben 1–4% H az inhaláció enyhíti az infarktus méreteit [52]. H, a belélegzés az esetek 1-3%-ában megakadályozza a kritikus oxidatív károsodást [53].

A HRW bevitel az oxidatív károsodás csökkentésével csökkenti a tanulási és memóriazavarokat egerekben. Az alacsony szintű (l, 3 v/100 v) gázlégzés állítólag csökkenti az OS-t, a kivételes hipoxia által kiváltott dyslipidaemiát, a kardiomiocita hipertrófiát és a perivascularis fibrózist a bal kamrai C57BL/6 egerekben [54 Ezenkívül a HRW/bevitel kiváltja a Nrf2/ antioxidáns védelmi útvonal és antioxidáns génexpresszió a szájnyálkahártya-károsodások csökkenésének felgyorsítására patkányokban [55].

Hasonlóképpen egy másik tanulmány eredményei azt mutatták, hogy a HRW jótékony hatással volt a sugárzás által okozott akut bőrsebekre patkányokban [56]. Jelenleg számos helyettesítő útvonalat tanulmányoznak a Hz energiamérséklő jellemzőinek fő összetevőjeként, ideértve (1) a ghrelin receptor ghrelinhez kötött felszabályozását (GHS-R1); (2) az 1. glükóztranszporter ghrelinhez kötött motivációja; (3) a 4-es glükóztranszporter nem ghrelinhez kapcsolódó stimulálása; és (4) a 21-es fibroblaszt növekedési faktor (FGF21), az energiaköltségek szabályozója, nem ghrelinhez köthető fokozott expressziója [57,58].

A HRW neuroprotektív tulajdonságokat mutatott egy egér MTTP-indukált PD modellben [45,59,60]. Lin és munkatársai arról számoltak be, hogy a HRW csökkenti az OS-t krónikus hepatitis B-ben és metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél [61]. Tanulmányok kimutatták, hogy a H2 hasznot húzhatott az Nrf2 jelátviteli útvonal aktiválásából, ezáltal javítva az antioxidáns aktivitást és csökkentve az OS-t, az apoptózist és a gyulladást [46,62]. ].

A H2 növeli az enzimek antioxidáns aktivitását a sugárzásban és a TBI-ban az Nrf2 felszabályozása révén [63]. A H2 alapvető gyulladásgátló mechanizmusát még a makrofágok is használhatják az Nrf2 jelátviteli útvonalon [64]. A Nrf2 egy transzkripciós faktor, amely az antioxidáns válaszelemeket egyesíti az antioxidánsok expressziójának szabályozására, megvédve a testet a sérülésektől és a gyulladásoktól az oxidatív károsodástól [65].

5. A H2 gyulladáscsökkentő hatásai különböző neurodegeneratív betegségek modellekben

Számos tanulmány számolt be a H2 gyulladáscsökkentő hatásáról [63, 64, 66]. A terápiás terjedés, a nagy áthatolhatóság és az egyértelmű mellékhatások hiánya néhány előnye. A H2 megköti a ROS gyököket, és rendkívül hatékonyan csökkenti a gyulladást számos szövetben és szervben, beleértve a szívet, az agyat és a tüdőt, és elismerten véd az oxidatív károsodásokkal szemben [67,68].

A HRW-t széles körben tanulmányozták a gyulladásos reakciók gátlására és a neuronális apoptózis enyhítésére való képessége miatt [18,69]. A mikroglia valószínűleg ideggyulladást okoz az agyban. Az aktivált mikroglia és a ROS gyulladást elősegítő citokineket termelnek. Az egyik tanulmány kimutatta, hogy a H2 ígéretes hatással van a perinatális agysérülések megelőzésére és gyulladására in vitro és in vivo modellekben [70].

Ezenkívül ugyanez a tanulmány arról számolt be, hogy a HW megakadályozza a lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott ROS mikroglia termelését, és csökkenti az LPS által kiváltott mikroglia neurotoxicitást [70]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a HS mérsékelheti az olyan bélfertőzéseket, mint az asintesztinális IR károsodás, a colitis ulcerosa és a vastagbélgyulladás [71,72].

Ezenkívül a HRWh megelőző hatást mutatott a szuperoxid ionok képződése ellen C-vitamin-szegény SMP30/GNL-knockout egerekben hipoxiás-rexigénezési körülmények között [73]. Ezenkívül az egyik tanulmány arról számolt be, hogy a H2 hemodialízis-oldatokhoz való hozzáadása gyulladáscsökkentő és vérnyomáscsökkentő hatással bír a hemodializált betegekkel szemben, ami arra utal, hogy ez egy terápiás lehetőség az urémiás betegek számára [74]. Egy másik tanulmányban a nem sportolók izomzatának csökkentésének szerepét fokozták a H2 alkalmazása intenzív fizikai gyakorlatok esetén [21].

Domoki és munkatársai arról számoltak be, hogy a hidrogénnel kiegészített 2,1%-os levegő szellőztetés lényegesen fenntartotta a cerebrovascularis reaktivitást a hypercapniára és csökkentette az asphyxia-reventiláció által okozott idegkárosodást perinatális asphyxiás újszülött sertés modellben [75]. Ezenkívül a HRW megakadályozta az endoplazmás stresszt és a HO{ szabályozását. {5}} expressziója [64]. A HRW javítja a kognitív károsodást is felgyorsult öregedéssel rendelkező egerekben [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com