A neuroglobin és a neuroprotekció: a természetes és szintetikus vegyületek szerepe a neuroglobin farmakológiai indukciójában

Absztrakt

A neuroglobin (Ngb) egy 17 kDa-os monomer hexa-koordinált hem fehérje, amely a globinok családjába tartozik. Az Ngb főként a központi és perifériás idegrendszer neuronjaiban expresszálódik, bár mérsékelt Ngb-szintet észleltek a nem idegi szövetekben. Az elmúlt évtizedben az Ngb neuroprotektív szerepét tanulmányozták számos neurológiai rendellenességben, például Alzheimer-kórban, Huntington-kórban, agyi ischaemiában és hipoxiában. Ez az áttekintés tárgyalja és összefoglalja azokat a természetes vegyületeket és kis szintetikus molekulákat, amelyek képesek módosítani az Ngb expresszióját, és amelyek védő szerepet játszanak a különböző neurodegeneratív betegségek ellen.

A neuronok az idegrendszert alkotó alapegységek, és nagyon fontos szerepet játszanak az emberi agyban, különösen a memóriában és a tanulásban. Mindannyian jó memóriára vágyunk, ez nagyon fontos a mindennapi életben vagy a munkában. A neuronok és a memória kapcsolatát a tudományos közösség folyamatosan kutatja és vitatja, és számos tanulmány igazolta a neuronok kulcsszerepét a memóriában.

Először is, a neuronok agyunk sejtjei, amelyek felelősek a gondolati tevékenységért. A gyors információátvitel köztük és más neuronok között elengedhetetlen a tanulás és a memória során. Az új ismeretek elsajátítása során a neuronok úgy módosítják a csatlakozási módot, hogy az információkat jobban lehessen tárolni és visszakeresni. Így a neuronok központi szerepet játszhatnak a tanulási és memóriafolyamatokban.

Másodszor, a neuronok folyamatos növekedése növelheti a memóriánkat. Az új neuronok növekedése javíthatja a tanulást, valamint javíthatja a memóriát és a gondolkodási készségeket. A neuronok növekedése és alkalmazkodása erősítheti az agyi régiók közötti kapcsolatokat is, ezáltal javítva a memória és a gondolkodás hatékonyságát.

Végül számos tudományos tanulmány kimutatta, hogy étrendünk és életmódunk közvetlen hatással van az idegsejtek növekedésére és a memóriára. Például az egészséges zsírok, fehérjék és egyéb tápanyagok fogyasztása fokozhatja a neuronok aktivitását és növekedését. Ugyanakkor a következetes edzés és alvás is megvédheti a neuronokat és javíthatja a memóriát.

Összességében a neuronok kulcsszerepet játszanak a tanulásban és az emlékezésben. A megfelelő étrend, testmozgás és alvás betartásával megvédhetjük a neuronokat és javíthatjuk a memóriát. Az emlékezet fejlődésünk és sikerünk elengedhetetlen része. Tehát ápoljuk jobban neuronjainkat, és biztosítsuk nekik a lehető legjobb védelmet. Látható, hogy javítanunk kell a memóriánkat. A Cistanche jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a hústészta hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A darált hús hatékonyságát a benne található különféle hatóanyagok jelentik, beleértve a karbonsavat, poliszacharidokat, flavonoidokat stb. Ezek az összetevők különféle csatornákon keresztül elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

Kulcsszavak:
neuroglobin; neuroglobin farmakológiai indukció; neuroprotekció; neurodegeneratív betegségek; természetes vegyületek; szintetikus kis molekulák; Alzheimer kór; Huntington-kór.

Bevezetés

A globinok olyan hem fehérjék, amelyek megkötik az oxigént, és minden élő szervezetben jelen vannak. Alapvető szerepet játszanak a baktériumok, növények, gombák és állatok légzésében és oxidatív energiatermelésében. Több éven át a hemoglobin (Hb) és a mioglobin (Mb) volt az egyetlen két globin, amelyet gerincesekben azonosítottak (Pesce et al., 2002). A Hb a vörösvértestekben található, az oxigén (O2) molekulát a tüdőből minden szövetbe szállítja, és hozzájárul a testnedvek pH-értékének szabályozásához. Az Mb a váz- és a szívizomszövetben lokalizálódik, és részt vesz a mitokondriumokba történő O2-transzfer tárolásában és növelésében. Ezenkívül az Mb részt vesz a nitrogén-oxigén és a reaktív oxigénfajták méregtelenítésében (Rassaf et al., 2014).

2000-ben fedezték fel a neuroglobint (Ngb), a globinok harmadik típusát (Burmester et al., 2000). Az Ngb egy hem fehérje, amely az evolúció során erősen konzervált, és az emberi és egér Ngb szekvenciaazonossága meghaladja a 90%-ot (Ascenzi et al., 2016). Az Ngb széles körben expresszálódik a központi és perifériás idegrendszerben, és számos tanulmány szerint jelentős szerepe van a neuroprotekcióban. Ez az áttekintés bemutatja azokat a természetes és szintetikus vegyületeket, amelyek képesek módosítani az Ngb expresszióját, és amelyek ezért lehetséges védő szerepet mutatnak a különböző neurodegeneratív betegségek ellen.

Keresési stratégia

Jelen áttekintéshez olyan kulcsszavakkal kerestük a szakirodalmat, mint a Neuroglobin up-regulation, Neuroglobin farmakológiai induktorok, valamint természetes és szintetikus vegyületek a neurodegenerációban a PubMed, a Google Scholar és a SciFinder oldalakon. Emellett a fenti főbb kulcsszavak módosításait is felhasználtuk a szakirodalom alapos átkutatására.

A neuroglobin szerkezete és funkciói

Az Ngb, egy monomer 151 aminosavból álló fehérje, az idegglobin család tagja, amely széles körben jelen van a gerincesekben, és elsősorban a központi és perifériás idegrendszer neuronjaiban, valamint az endokrin szövetekben expresszálódik (Burmester és mtsai, 2000). A globinok globuláris metalloproteinek, amelyek szabványos harmadlagos szerkezettel rendelkeznek, amelyet hat vagy négy hélix jellemez (3/3-szoros vagy 2/2--szeres szimmetria), amelyek szendvicset alkotnak egy hemcsoport körül. Reverzibilisen megkötik az O2-t egy vastartalmú porfiringyűrűn keresztül.

Az emberi Ngb széles körben elterjedt az emberi testben, beleértve a hippocampust, a thalamust, a hypothalamust, az agykérget, a kisagyot, az endokrin funkcióval rendelkező szerveket és a retina sejteket. Azt találták, hogy agyi hypoxiában és ischaemiás sérülésben az Ngb fokozottan szabályozott, ami arra utal, hogy neuroprotektív szerepet játszik az agyi rendellenességekben (Li et al., 2010). Az Ngb koncentrációja eltérő a különböző emberi agyi szakaszokban (Van Acker et al., 2019). Beszámoltak arról, hogy az Ngb túlzott expressziója összefügg a neuronokra gyakorolt ​​citoprotektív hatásokkal, az idegszövet anti-apoptotikus jellemzőivel és az oxidatív stressz elleni védelemmel (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). A számos elvégzett tanulmány ellenére az Ngb pontos funkcióit nehéz meghatározni.

Globinként az Ngb fő fiziológiai funkciói az O2 megkötése és szállítása, a reaktív anyagok (beleértve a nitrogén-oxigént, szén-monoxidot vagy hidrogén-szulfidot) eltávolítása és méregtelenítése, valamint az O2-érzékelés (Burmester és Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Az Ngb-nek a közös globinszerkezete van, amely nyolc A-H-hélixből áll, és a hem protéziscsoport az E és F hélixek között helyezkedik el.

Míg a Hb és Mb fehérjékben a hem vas (hem-Fe) pentakoordináta, az Ngb hem-Fe-jét a hem síkon belül négy pirrol N atom, a disztális His(E7)64 oldallánc és a proximális His() hexakoordinálja. F8)96 maradék (1. ábra). A nagy felbontású Ngb kristályszerkezet PDB kód: 4MPM (1,74 Å) összehasonlítása a többi korábban letétbe helyezett szerkezettel (humán és egér, vad típusú (wt) és mutáns) arra utal, hogy a hurok rugalmassága a C és D hélixek között döntő fontosságú az Ngb azon képessége szempontjából, hogy megköti és stabilizálja az exogén gáznemű ligandumokat (Guimarães et al., 2014).

A közelmúltban arról számoltak be, hogy az Ngb, valamint a cisztatin C, az apolipoprotein A1 és a transzthyretin potenciális védő szerepet tölt be az Alzheimer-kórban (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker és mtsai, 2019). Korábban in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az Ngb csökkentette az amiloid (A) fehérje toxicitását egér neuronokban és feokromocitóma sejtvonalakban, ami arra utal, hogy antioxidáns tulajdonságai védelmet nyújthatnak az AD ellen (Khan és mtsai, 2007; Li et al., 2008). Ezenkívül az in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy az Ngb expressziója nő AD-ben (Chen és mtsai, 2012), még akkor is, ha az Ngb AD elleni védelem pontos mechanizmusai nagyrészt ismeretlenek. A posztmortem AD-betegek emberi agyán végzett kísérletek azt mutatták, hogy a hippocampális szövetben az Ngb-expresszió fokozódott az AD korai és mérsékelt stádiumában, míg az Ngb-koncentráció a kontrollszintre csökkent előrehaladott AD-ban (Sun et al., 2013). Egy másik tanulmányban azt feltételezték, hogy az Ngb a PI3K/Akt útvonalon keresztüli aktiválása révén gátolja a sejtek túlélését támogató kaszpázaktivitást, ami egy alternatív stratégia az AD progressziójának megelőzésére (Li et al., 2016).

Az Ngb potenciális neuroprotektív funkcióját Huntington-kórban (HD) is vizsgálták, egy örökletes ritka betegségben, amely az agy neuronjainak progresszív degenerációjához kapcsolódik (McColgan és Tabrizi, 2018). Beszámoltak arról, hogy a huntingtin (Htt) és az Ngb részt vesz az 17 -ösztradiol (E2) hormon által kiváltott neuroprotektív tengelyben, amely megvédi az idegsejteket az apoptózistól (Nuzzo és mtsai, 2017), ez a szinergikus út meghiúsul, amikor a huntingtin mutált. Abból az elképzelésből kiindulva, hogy a neuronális Ngb expresszió és a HD szoros kapcsolatban állnak egymással, az Ngb és a Htt közötti kolokalizációt és interakciót tanulmányozták HD wt- és R6/2 egérmodellekben. Az eredmény kolokalizációt mutatott az Ngb és a Htt között wt-egerekben, de az R6/2 HD modellekben nem, ezért feltételezték, hogy az Ngb és a Htt interakcióját más partnerek közvetítik (Cardinale et al., 2018).

Az Ngb neuroprotektív szerepe valószínűleg egy szinergikus mechanizmushoz kapcsolódik, amely magában foglalja a mitokondriumok működésének javítását, a reaktív oxigénfajták és a nitrogén oxigén szekréciójának csökkentését, valamint a sejthalál belső útjának gátlását (Khan és mtsai, 2007; Li et al., 2008). Jin és mtsai, 2009; Raychaudhuri és mtsai, 2010).

Ezenkívül azt javasolták, hogy természetes és kémiai molekulák használata az Ngb expressziójának indukálására különböző kórképekben, mint például ischaemia, hipoxia, AD és HD, új terápiás megközelítést jelenthet a neurodegeneratív betegségek ellen (Yu et al., 2009; Jin). et al., 2011). Itt összefoglaljuk azokat a természetes és kisméretű szintetikus molekulákat, amelyek Ngb-expressziót moduláló képességét vizsgálták.

Az Ngb farmakológiai indukciója: természetes és szintetikus vegyületek

A központi idegrendszert érintő különféle betegségek és sérülések enyhíthetők az Ngb túlzott expressziójával (Greenberg et al., 2008). Sajnos a rekombináns Ngb közvetlen beadása a terápiában nem megfelelő, mert ez a fehérje intracelluláris, és nem jut át ​​a sejtmembránokon, kivéve a zebrahal esetében (Watanabe és Wakasugi, 2008). Kimutatták azonban, hogy bizonyos kis molekulák (természetes és szintetikus), amelyek átjuthatnak a vér-agy gáton (BBB) ​​alkalmazása indukálhatja az Ngb felszabályozását, ami az agysérülések és neurodegeneratív rendellenességek kimenetelének javulásához vezet. in vitro és in vivo kísérletekben is (Yu et al., 2012).

Az 1. további táblázatban felsoroljuk az Ngb modulálására képes természetes és szintetikus molekulákat, amelyekről legjobb tudásunk szerint a szakirodalomban beszámolnak. A vegyületeket kémiai szerkezetük vagy funkciójuk szerint hat osztályba sorolták: vaskelátképzők, természetes hormonok és származékok, növényi származékok, rövid zsírsavak, nem szteroid gyulladásgátlók és antidiabetikumok. Minden osztályon belül megadjuk a közölt vegyületek természetes vagy szintetikus eredetét.

Ezenkívül a tárgyalt vegyületek szerkezetét, kísérleti modelljeit és fő klinikai felhasználásait az 1. kiegészítő táblázat tartalmazza.

Vas kelátképzők

Az első Ngb-induktorként azonosított molekula a deferoxamin (Dfx; további 1. táblázat) volt, egy természetes kelátképző BBB-keresztező molekula, amelyet a Streptomyces pilosus szintetizál vaskorlátozó körülmények között (Ellenberg és mtsai, 1990; Sun et al., 2001). ). A Dfx egy olyan gyógyszer, amely a talaszémiával összefüggő vastúlterhelés kezelésében vagy megelőzésében használható, és egy kelátképző szer, amely képes komplexet képezni a vas kiválasztásában (Olivieri és Brittenham, 1997). Kimutatták, hogy a Dfx növeli a hipoxiával indukálható 1-es génfaktor expresszióját, amely a hipoxia jelátvitel egyik fő transzkripciós faktora, és az Ngb expressziójához kapcsolódik (Sun et al., 2001).

A szakirodalom beszámol arról, hogy a hemin (1. további táblázat), egy vas-vasiont és klorid ligandumot tartalmazó porfirin képes indukálni a Hb és Mb expresszióját (Rutherford és mtsai, 1979; Graber és Woodworth, 1986). Az Ngb Hb-vel és Mb-vel való szerkezeti és funkcionális hasonlóságából kiindulva azt feltételezték, hogy a hemin Ngb expressziót is indukálhat. Ezt a hipotézist egy in vitro kísérlet igazolta, ahol a heminnel kezelt HN33 sejtek (egér hippocampalis neuron és N18TG2 neuroblasztóma szomatikus sejtfúziója) Ngb-upregulációt mutattak. Hipnotizálták, hogy a túlzott expressziós mechanizmus szabályozható az oldható guanilát-cikláz-protein-kináz G útvonalon (Zhu et al., 2002). Ezenkívül egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy a hemin intravénás beadása a retinitis pigmentosa állatmodelljeiben jelentősen növeli az Ngb expresszióját a retinában, csökkentve annak degenerációját (Tao et al., 2018).

Hormonok és származékai

Számos tanulmány utal arra, hogy az ösztrogén hormonoknak fontos élettani szerepük van az agyban, és megvédik azt a neurodegeneratív rendellenességektől (Vasudevan és Pfaff, 2008). Kiemelték, hogy a pre- vagy menopauza időszakában lévő nők érzékenyebbek az AD kialakulására (Uddin et al., 2020). Különösen az E2 csökkentette az A és a glutamát toxicitását (Xu et al., 1998). Az az elképzelés, hogy az endogén modulátorok, például a hormonok is szerepet játszhatnak az Ngb szabályozási szintjében, arra késztette a tudósokat, hogy értékeljék az ösztrogéneket számos sértésben, feltételezve, hogy az Ngb részt vehet az E2 jelátviteli útvonalban.

Az Ngb és az E2 közötti kölcsönhatás első kísérleti bizonyítékát De Marinis et al. (2010), amint az az 1. kiegészítő táblázatban látható. Kimutatták, hogy az E2 300%-ra növelte az Ngb-szintet mind az SK-N-BE humán neuroblasztóma sejtvonalban, mind az egér hippocampális neuronjaiban, ami azt mutatja, hogy az E2 endogén modulátorként működhet. Ngb kifejezés (De Marinis et al., 2010, 2013b). A magas ösztrogén receptort (ER) és alacsony ER-szintet tartalmazó SK-N-BE sejteket vagy a specifikus ER agonistával, a 4,4',4''-(4-propil-[1H]-pirazollal) stimulálták. -1,3,5-próba)triszfenol vagy a megfelelő ER agonista 2,3-bisz(4-hidroxifenil)propionitril (DPN) az egyes ER-altípusok szerepének értékeléséhez az E2- által indukált Ngb útvonal. Csak a DPN szimulálta az E2 hatást az Ngb-szintekre, megerősítve az ER szerepét az Ngb-indukcióban (De Marinis et al., 2010; 1. további táblázat).

Ezenkívül az E2 által indukált Ngb-expresszió fokozódása az asztrocitákban összefüggésbe hozható az ösztrogénreceptor ER-t magában foglaló mechanizmussal (De Marinis et al., 2013a).

Az E2 azonban kötődhet az ER receptor altípushoz is, ami rákos túlélési hatást és Ngb expressziót indukál. Kísérleti adatok arról számoltak be, hogy az ER/ER arány magasabb a nem neuronális daganatokban (például emlő- és májrákban), mint a normál szövetekben (Acconcia et al., 2005). További vizsgálatok kimutatták, hogy az E2 Ngb-upregulációt indukált mind a hepatoma, mind a mell adenocarcinoma (MCF-7) sejtekben, amelyek az ER receptor altípust expresszálják (Fiocchetti et al., 2014).

Az irodalomban ellentmondásos eredményekről számoltak be a tesztoszteronnal, egy ivarmirigyhormonnal kapcsolatban. A tesztoszteron önmagában nem növeli az Ngb-expressziót sem SK-NBE sejtekben, sem egerekben a hippocampalis neuronokban (De Marinis et al., 2010), de egy másik tanulmányban azt találták, hogy amikor a T98G sejtek (humán asztrocita sejtmodell) glükózmegvonásnak kitéve a tesztoszteron Ngb termelést indukál. Ez utóbbi eredmény arra utal, hogy a tesztoszteron képes szabályozni a neuroprotektív fehérjék szintjét sejtkárosító körülmények között (Toro-Urrego et al., 2016; 1. további táblázat).

A fucosterol (Fuc) egy fitoszterol, amely nagyrészt jelen van a barna tengeri algákban, és számos biológiai hatást mutat (rákellenes, antidiabetikus, antioxidáns, gombaellenes, antihisztamin, antikolinerg, antiadipogén stb.) (Abdul et al., 2016). A korábban említett endogén hormonok mellett a Fuc-ot mint potenciális Ngb-szabályozót tanulmányozták (1. kiegészítő táblázat). A Fuc-mal kezelt humán neuroblasztóma sejtvonal (SH-SY5Y sejtek) az Ngb messenger RNS (mRNS) szintjének jelentős növekedését mutatta. Ezen túlmenően, ha az SH-SY5Y sejteket Fuc-cel előkezelték az A-indukált toxicitási kezelés előtt, az Ngb mRNS-szintje nagymértékben megnőtt, ami azt mutatja, hogy a Fuc neuroprotektív hatása összefügg az Ngb-up-regulációval (Gan et al., 2019).

A tibolon (Tib) egy szintetikus BBB-t keresztező szteroid hormon, amelyet a menopauza hormonterápiájában (Kuhl, 2005) és a csontritkulás megelőzésében (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010) használnak.

Számos kísérleti és klinikai vizsgálati eredmény utal arra, hogy a Tib neuroprotektív hatást fejt ki a központi idegrendszerben (Pinto-Almazán et al., 2017). A Tib, például az E2, védő hatást fejt ki az asztrocitákra az ER-vel való kölcsönhatása és az Ngb mRNS-t fokozó képessége miatt (Avila-Rodriguez et al., 2016; 1. további táblázat). Ezenkívül kimutatták, hogy a Tib jótékony hatással van a BV-2 sejtekre (mikroglia sejtmodellként) a palmitinsav által kiváltott gyulladás és oxidatív stressz ellen. A Tib biológiai aktivitásának mechanizmusai közé tartozik az ösztrogén útvonal aktiválása az ER-n keresztül és az Ngb-szintek modulálása, valamint a mitokondriális károsodás és gyulladás csökkentése (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

A pajzsmirigyhormonok fontos szerepet játszanak az agy fejlődésében, mivel alapvető szerepet játszanak a növekedésben és a differenciálódásban. Egy in vivo tanulmány az agyban található két globin, az Ngb és a citoglobin szintjének változását értékelte. Azt találták, hogy amikor patkányokat nagy dózisú trijódtironinnal (T3) kezeltek, mindkét fehérje túlzottan expresszálódott (Oliveira et al., 2015; 1. további táblázat). Még ha ez a tanulmány kimutatta is a két globin gén- és fehérjeexpressziójának növekedését az agyban, további vizsgálatokat kell végezni a T3 hormon által kiváltott pontos mechanizmus tisztázására. Az Ngb-vel kapcsolatban az egyik hipotézis az, hogy a T3 növelheti az Ngb expresszióját, közvetve a hipoxia által indukálható 1-es génfaktorra hatva (Oliveira et al., 2015).

Az említett hormonokon kívül az eritropoetin neuroprotektív szerepet is játszik az Ngb-up-reguláció kiváltásában (Milano és Collomp, 2005). A közelmúltban egy in vivo vizsgálat kimutatta, hogy az eritropoetin serkentheti az Ngb fehérje expresszióját a mongol futóegér agyában (Gao et al., 2011).

Jól ismert, hogy a hipoxiás vagy ischaemiás sérülésekre adott neuronális válasz olyan neuroprotektív fehérjék expresszióját váltja ki, mint például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF). Egy neuronokkal dúsított egér agykérgi tenyészetekben végzett vizsgálat kimutatta, hogy pozitív korreláció van a VEGF és az Ngb között. A VEGF fokozta az Ngb expresszióját, az Ngb pedig csökkentette a VEGF expressziót (Jin et al., 2012).

Növényi származékok

A polifenolok fenolcsoportokat tartalmazó természetes vegyületek. A degeneratív betegségek, köztük a neurodegeneráció és a rák elleni terápiák kutatásának nagy területét alkotják (Ortore et al., 2016; Renaud és Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). A biológiai hatásokat antioxidáns képességüknek, a mikrocirkulációt védő képességeiknek és ösztrogénszerű gyulladásgátló hatásuknak tulajdonítják (Poschner et al., 2019).

A naringenin (Nar) egy flavonoid, amelyet nagyrészt vizsgáltak neuroprotektív potenciálja miatt számos degeneratív patológiában (Chen és mtsai, 2019a; Ciccone et al., 2020b). Ezzel szemben azt találták, hogy a Nar az Ngb fokozódását indukálta az ER altípussal kölcsönhatásba lépő SK-NBE sejtekben (De Marinis et al., 2010; 1. további táblázat). Érdekes módon egy másik tanulmányban a Nar hatást az MCF-7 sejtvonalban vizsgálták, és az eredmény azt mutatta, hogy nem módosította az Ngb fehérje szintjét (1. kiegészítő táblázat). Ezen túlmenően, ha az E2-t Nar-ral együtt adták be, az utóbbi antagonizálta az E2-t, ami Ngb-upregulációt indukált (Cipolletti et al., 2019).

Egy 35 természetes vegyületből álló csoportot teszteltek sejtalapú riporter rendszerekkel (egér és ember) új Ngb-szabályozó molekulák azonosítására. Úgy találták, hogy a daidzein (Dzn), genisztein, polidatin, biochanin A és különösen a formononetin növeli az Ngb mRNS expresszióját mind az egér, mind a humán primer neuronokban (Sun et al., 2001; 1. további táblázat). Nevezetesen, az öt természetes induktor közül a biochanin A, a formononetin genisztein és a Dzn fitoösztrogéneknek számítanak. Szerkezetileg és funkcionálisan hasonlóak az ösztrogén hormonokhoz, például az E2-hez, amelyet korábban az Ngb gén expressziójának endogén-upszabályozójaként említettek neuronokban (De Marinis et al., 2010, 2013b). Az öt új Ngb aktivátor közül a formononetin mutatja a legnagyobb képességet az Ngb túlzott expressziójának indukálására. További vizsgálatok kimutatták, hogy a formononetin a cAMP válaszelem-kötő fehérje aktiválása révén Ngb-up-regulációt válthat ki (Liu et al., 2016).

A közelmúltban a Dzn-t és metabolitjait ER-pozitív emlőráksejtekben (MCF{0}} és T47D) tesztelték, hogy értékeljék az ER-aktiváció és az Ngb-szintek közötti lehetséges korrelációt (Montalesi et al., 2020; további 1. táblázat). ). Ellentétben az E2-vel, amely az Ngb felszabályozását idézi elő, az MCF7 és T47D sejtek Dzn-nel (1–10 μM) történő kezelése az Ngb-t az alapszint alá csökkentette, így a mellráksejtek érzékenyebbek lettek a paklitaxel-kezelésre. Ugyanez a hatás figyelhető meg a Dzn4′-szulfát metabolitnál, amelyet alacsonyabb koncentrációban adnak be, mint a daidzeint (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). A többi vizsgált metabolit, az Equol (Eq), a Dzn-7-szulfát (D7S), a D-4′, a 7--diszulfát és az O-dezmetil-angolezin E2-szerű hatást fejt ki. , növelve az Ngb szintet az alkalmazott koncentrációval arányosan. Pontosabban, a D-4′, a 7-diszulfát (DDS) és az O-dezmetil-angolezin indukálta az Ngb-szabályozást alacsony koncentrációban, míg magas koncentrációban nem mutattak hatást. A kapott eredmények összetettsége arra utal, hogy a Dzn és metabolitjai valószínűleg eltérő jelátviteli utakat váltanak ki (Montalesi et al., 2020).

A természetes polifenolok közül a resveratrolt (Res) nagymértékben tanulmányozták számos lehetséges biológiai aktivitása miatt, beleértve az antioxidáns, gyulladásgátló, rákellenes, szívvédő, neuroprotektív és ösztrogén/antiösztrogén funkciókat (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi és Ebrahimzadeh, 2020). Tanulmányok beszámoltak arról, hogy a Res-sel kezelt neuronális származékok, az SK-N-BE sejtek, amelyekben az ER expressziója magasabb, mint az ER , az Ngb felpörgetését mutatják. Ez a hatás akkor is fennáll, ha ezeket a sejteket E2-vel együtt stimulálják, ami azt mutatja, hogy a Res E2 agonista ER jelenlétében, és E2 antagonista ER jelenlétében (Cipolletti et al., 2019). Mivel az irodalomban számos olyan jelentés utal arra, hogy az Ngb-nek védő szerepe van a rákos sejtekben (Emara és mtsai, 2010; Ascenzi és mtsai, 2016), a Res-t két ER-pozitív emlősejtvonalon (MCF{{) tesztelték. 16}} és T47D). Mindkét kísérletben az E2-indukált ER jelátviteli útvonalon ható Res csökkentette az Ngb-szintet, így a rákos sejtek kevésbé ellenállóak a paklitaxel kemoterápiás gyógyszerrel szemben (Cipolletti et al., 2019).

A Res mellett a kvercetint és a 8-prenyl-naringenint az Ngb-szint modulátoraként tanulmányozták ER-pozitív emlőráksejtekben (1. kiegészítő táblázat). Mindkettő Ngb-túlexpressziót mutat, ami arra utal, hogy E2-agonista szerepük van az ER-ben, anélkül, hogy megzavarná az E2-hatást, ha az utóbbit együtt adják (Cipolletti és mtsai, 2019).

Összefoglalva, a Res, Nar, genistein és Dzn antiösztrogén molekulákként működnek ER (azaz emlőráksejtek) jelenlétében, és ennek következtében csökkentik az E2-indukált mellráksejtek proliferációját. Ezzel összhangban ezek a polifenolok csökkentik az Ngb szintet, így a rákos sejteket hajlamosabbá teszik a sejthalálra. Megjegyzendő, hogy ezeknek a vegyületeknek a különböző metabolitjai (azaz a daidzein metabolitjai) eltérően hatnak, mint prekurzoraik (azaz a daidzein).

Másrészt a Res és a Nar (de a genisztein is) ösztrogén molekulaként működik ER altípusok jelenlétében (főleg neuron eredetű sejtekben expresszálódnak), növelve az Ngb szintet és megvédve a neuronokat az oxidatív stressz sérülésétől.

Az Ngb aktiválását kiváltó új természetes vegyületek felfedezése érdekében 457 indonéz fitokemikáliát értékeltek in silico molekuláris dokkolási technikával. Beszámoltak arról, hogy az Ngb-t aktiválhatja a 14-3-3 fehérje, de hipoxia során a 14-3-3 fehérje a neuronmagokba tolódik el, csökkentve az Ngb neuroprotektív funkcióját (Jayaraman és mtsai, 2011). Virtuális szűrővizsgálatot alkalmaztak az Ngb aktiválási folyamatában a 14-3-3 fehérjét utánzó új vegyületek azonosítására. Az összes szűrt vegyület közül két fitokemikália: a Miraxanthin-III és a Strigol (1. kiegészítő táblázat) jó kötési pontszámot és hasonló konformációt adott a kiválasztott 14-3-3 csoportokhoz képest, ami arra utal, hogy mindkét természetes termék potenciális Ngb aktivátornak tekinthető. Pangestu et al., 2018).

Rövid szénláncú zsírsavszármazékok

A korábbi eredményekből kiindulva, amelyek azt mutatták, hogy a rövid szénláncú zsírsavszármazékok indukálták a magzati globin expresszióját (Pace és mtsai, 2002), a fahéj-, valproin-, vaj-, levulin- és borostyánkősavat vizsgálták HN33 sejtekben, hogy megvizsgálják, képesek-e a magzati globin expresszióját. az Ngb szintek szabályozója (Jin et al., 2011). A szűrt zsírsavak közül csak a fahéj- és valproinsav mutatott releváns Ngb-indukciót (Jin et al., 2011; 1. további táblázat). A valproinsav egy szintetikus vegyület, amely számos görcsoldó gyógyszer készítményében jelen van, míg a fahéjsav egy fahéjolajból kivont természetes termék. Az a mechanizmus, amellyel ezek a zsírsavak képesek fokozni az Ngb expresszióját, nem teljesen ismert. A tanulmányok azt sugallták, hogy a valproesav által kiváltott neuroprotekciós előny a hiszton-deacetiláz gátlásának tulajdonítható; azonban úgy tűnik, hogy ez a biológiai aktivitás nem kapcsolódik az Ngb expressziójának indukciójához (Jin et al., 2011).

Ezenkívül a valproinsav görcsoldó hatása miatt más görcsoldókat is teszteltek, de egyik sem mutatott Ngb-indukciót (Jin et al., 2011).

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek

Mint fentebb említettük, az Ngb egy neuroprotektív fehérje, amely szerepet játszik az AD-ben. Támogatja a neuronális sejtek túlélését in vitro és in vivo, megvédve az agyat az AD progressziója által kiváltott károsodásoktól (Khan és mtsai, 2007; Li és mtsai, 2008; Brittain és mtsai, 2010). Egy közelmúltbeli tanulmányban egy ibuprofénből és -liponsavból (IBU-LA) álló társ-gyógyszert vizsgáltak, mint az Ngb expressziójának potenciális induktorát az AD patkányagymodelljében (Zara et al., 2013; 1. további táblázat). Mind az IBU, mind az LA védőhatást mutatott már AD esetén (Weggen és mtsai, 2001; Hager és mtsai, 2007). Az IBU-LA társdrog nagyon ellenálló az enzimes lebontással szemben; keresztezi a BBB-t, előnyben részesítve az IBU és LA szállítást közvetlenül a neuronokhoz. A kapott eredmények azt mutatják, hogy az IBU-LA szubkután beadása magas Ngb szintet garantált az AD modell patkányagyában a kontrollhoz képest (Zara et al., 2013).

Antidiabetikus gyógyszer

A metformin (Met) egy orális antidiabetikus gyógyszer, amelyet nagymértékben használnak a -2 típusú cukorbetegség kezelésére (Thomas és Gregg, 2017). A közelmúltban a Met-et a neurodegeneratív betegségekben betöltött potenciális szerepe miatt vizsgálták (Rotermund et al., 2018). Egy felnőtt Wistar patkányokon végzett vizsgálatban az állatokat alkohollal kezelték a neurotoxicitás kiváltására, és a Met-et orálisan adagolták néhány napig (1. kiegészítő táblázat). Az eredmény azt mutatja, hogy az alkohol által kiváltott agysérülésre válaszul a Met növelte az Ngb expresszióját a homloklebenyben (Bonea et al., 2020). Ezen túlmenően, az Ngb-felszabályozást a csak Met-tel kezelt patkányokban is találták, megerősítve a Met antioxidáns és védő biológiai funkcióit (Bonea et al., 2020).

Következtetés

Az Ngb egy 20 évvel ezelőtt felfedezett globin. Azóta az Ngb-t nagyrészt számos biológiai funkciója miatt tanulmányozták. Jelentős mennyiségű kísérleti bizonyíték bizonyítja, hogy az Ngb endogén neuroprotektív molekulának tekinthető, mivel felszabályozása javítja az ischaemiás stroke és általában az agysérülések után kialakuló kritikus profilt. Ezenkívül számos tanulmány kimutatta, hogy az Ngb védő szerepet játszik az olyan neurogeneratív rendellenességekben, mint az AD és a HD, ahol az Ngb csökkent expressziója a patológiák kialakulásának és fejlődésének fokozott kockázatával jár.

Ebben az áttekintésben összegyűjtjük és megvitatjuk az eddig felfedezett számos természetes és szintetikus vegyülettel kapcsolatos anyagokat, amelyek potenciális Ngb farmakológiai induktorként működhetnek, hogy tömören, de kimerítően összefoglaljuk az összes fő információt.

Ez az áttekintés rávilágít azokra a kémiai szerkezetekre, amelyek inspirálhatják a jövőbeni tanulmányokat az Ngb-szintet modulálni képes új molekulák tervezésére.

Az Ngb túlzott expressziója által kiváltott endogén neuroprotekció nyerő terápiás stratégia lehet. Ezenkívül az Ngb természetes és szintetikus molekulák általi farmakológiai indukciója hasznos lehet olyan neurodegeneratív betegségek kezelésében, amelyeknek a mai napig hiányoznak hatékony terápiák.

Nyílt hozzáférési nyilatkozat:

Ez egy nyílt hozzáférésű folyóirat, és a cikkeket a Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4 feltételei szerint terjesztik.0 Licenc, amely lehetővé teszi mások számára, hogy nem kereskedelmi céllal újrakeverjék, finomítsák és építsenek rá a munkára. megfelelő kreditet adnak, és az új alkotásokat azonos feltételekkel engedélyezik.

Hivatkozások

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) A tengeri algákból származó fucosterol egészségügyi előnyei: áttekintés: A fucosterol egészségügyi előnyei. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Survival versus apoptotic 17beta-estradiol effect: role of ER alfa and ER béta activated non-genomic jelzés. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – A rákellenes gyógyszerek tervezése és fejlesztése terén elért legújabb eredmények átfogó áttekintése. J. Med. Chem. 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobin: From structure to function in health and disease. Mol Aspects Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) A tibolon megvédi az asztrocita sejteket a glükóz megvonásától egy olyan mechanizmuson keresztül, amely magában foglalja a béta ösztrogén receptort és a neuroglobin expressziójának fokozását. Mol Cell Endocrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolone posztmenopauzás nőknél: a közelmúltban végzett randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló áttekintés. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017)The role of hemoproteins: hemoglobin, myoglobin and neuroglobin in endogén thiosulfate production processs. Int. J. Mol. Sci. 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) The modulatory effect of metformin on etanol-induced anxiety, redox egyensúlyhiány , és az extracelluláris mátrix szintjét a Wistar patkányok agyában. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) An antiapoptotic neuroprotective role for neuroglobin. Int. J. Mol. Sci 11: 2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) A gerinces globinok funkciója és evolúciója. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Egy gerinces globin expresszálódik az agyban. Nature 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalizáció neuroglobin a Huntington-kór R6/2 egérmodelljének agyában. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) A naringenin neuroprotektív hatást fejt ki az LPS által kiváltott dopamin neurotoxicitás ellen a mikroglia NLRP3 gyulladásos aktivációjának gátlásán keresztül. Front Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrol kísérleti Alzheimer-kór modellekben: A preklinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintése. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) A neuroglobin az Akt jelátvitel aktiválásával gyengíti az Alzheimer-szerű tau hiperfoszforilációt. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com