Neuromelanin Parkinson-kórban: tirozin-hidroxiláz és tirozináz 1. rész

Absztrakt:

A Parkinson-kór (PD) egy öregedéssel összefüggő betegség, és az Alzheimer-kór után a második leggyakoribb neurodegeneratív betegség. A PD fő tünetei a mozgászavarok, amelyeket a nigrostriatális DA neuronok sejthalála miatt a striatumban a dopamin neurotranszmitter (DA) hiánya kísér.

Az utóbbi években egyre több tanulmány talált szoros kapcsolatot a mozgászavarok és a memória között. Az emberek memóriája és kognitív képességei megfelelő testmozgással javíthatók, de a hosszan tartó ülés és a mozgáshiány hatással lesz az emberi idegrendszerre, sőt kognitív hanyatláshoz, memória gyengüléséhez és egyéb problémákhoz is vezethet.

Először is, a testmozgás elősegítheti az agy vérkeringését, ezáltal növelve a neuronok tápanyagellátását, fokozva az anyagcserét, és elősegítve az új neuronok képződését. Ez a fejlesztés növelheti az agy kapacitását és rugalmasságát, miközben elősegíti a neurális hálózatok kialakulását és fenntartását, ezáltal javítva az emberek memóriáját és tanulási képességeit.

Másodszor, a testmozgás elősegítheti a szervezet vérkeringését, javítja a szervezet anyagcseréjét és immunrendszerét, ezáltal fokozza a szervezet ellenálló képességét és megelőzi a különböző betegségek előfordulását. Ezek a betegségek nemcsak az emberek fizikai egészségét érintik, hanem az agyukat is, csökkentve kognitív képességeiket és memóriájukat.

Ezen túlmenően, megfelelő gyakorlatokkal az emberek felszabadíthatják a fizikai és pszichológiai stresszt, és enyhíthetik az olyan érzelmeket, mint a szorongás, a feszültség és a depresszió. Ezek az érzelmek nemcsak az ember mentális állapotát érintik, hanem az agyat is, befolyásolva az emberek memóriáját és tanulási képességeit. Ezért a megfelelő testmozgás elősegítheti a testi és lelki egészséget, valamint javíthatja az emberek memóriáját és tanulási képességeit.

Összefoglalva, szoros kapcsolat van a mozgászavarok és a memória között. A megfelelő testmozgás elősegítheti a test és az agy egészségét, valamint javíthatja az emberek kognitív képességeit és memóriáját. Ezért aktívan sportoljunk és tartsuk be az egészséges életmódot testi-lelki egészségünk, életminőségünk javítása érdekében. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

A PD-ben két fő kórszövettani bélyeg létezik: a Lewy-testeknek nevezett citoszol zárványtestek, amelyek főként -synuclein fehérjéből állnak, amelyek hibás hajtogatással előállított oligomerjeit neurotoxikusnak tekintik, ami DA sejthalált okoz; és a neuromelaninnak (NM) nevezett fekete pigmentek, amelyek a DA neuronokban találhatók, és jelentősen csökkentik a PD-t.

A humán NM szintézisét hasonlónak tekintik a melanocitákban lévő melanin szintéziséhez; A bőrben a melaninszintézis a DOPAkinonon (DQ) keresztül valósul meg a tirozináz által, míg az NM szintézist a DA neuronsisban a DAquinonon (DAQ) keresztül a tirozin-hidroxiláz (TH) és az aromás L-aminosav-dekarboxiláz (AADC).

A citoplazmában lévő DA erősen reaktív, és feltételezhetően spontán vagy azonosítatlan tirozináz által DAQ-vé oxidálódik, majd NM-vé szintetizálódik. A specifikus küszöbérték feletti intracelluláris NM felhalmozódásról számoltak be, hogy összefüggésbe hozható a DA neuronok halálával és a PD fenotípusokkal.

Ez az áttekintés az NM bioszintézisében és patofiziológiájában elért közelmúltbeli előrehaladásról számol be PD-ben.

Kulcsszavak:

dopamin; locus coeruleus; melanin; neuromelanin; noradrenalin; Parkinson-kór;substantia nigra; tirozináz; tirozin-hidroxiláz.

1. Neuromelanin (NM) Parkinson-kórban

A Parkinson-kór (PD) egy emberspecifikus, progresszív, öregedéssel összefüggő betegség, és az Alzheimer-kór után a második leggyakoribb neurodegeneratív betegség [1]. 1817-ben James Parkinson Londonban kiadta az „An Essay on the Shaking Palsy” című könyvet, amely az első átfogó klinikai leírása a később Parkinson-kórnak elnevezett rendellenességnek. A PD fő tünete a motoros tünetek, mint például a remegés, a bradykinesia, a merevség és a testtartás instabilitása, valamint a nem motoros tünetek, beleértve az anozmia, székrekedés, álmatlanság, REM-alvási viselkedési zavarok (RBD), szorongás, depresszió, fáradtság, kognitív károsodás [1].

A legtöbb PD szórványos, családi anamnézis nélkül (sPD). Az esetek mindössze 5–15 százaléka familiáris PD (fPD) [2,3]. A PD patofiziológiáját a 20. század közepén végzett posztmortem PD-agyak biokémiai elemzésével vizsgálták [4–7].

Bár a PD patofiziológiája továbbra is ismeretlen, az sPD-t környezeti és genetikai tényezők együttes hatásai okozzák. A PD, amely egy mozgászavar, fő tüneteiről ismert, hogy a neurotranszmitter dopamin (DA) csökkenése a striatumban a bazális ganglionokban a nigrostriatális DA neuronok neurodegenerációja következtében, valamint a DA direkt prekurzor L{ kiegészítése. {0}},4-A dihidroxifenilalanin (L-DOPA) az 1970-es évek óta eltelt öt évtized után is a PD farmakoterápiájának aranystandardja [1,7,8].

Az L-DOPA kezelés rendkívül hatékony a PD számos alaptünetének enyhítésében, de nem akadályozza meg a neurodegeneráció előrehaladását, és később a hatékonyság csökkenését és különféle mellékhatásokat, például diszkinéziát eredményez [7,8].

A 20. század vége óta a különböző fPD okozó- vagy fogékonysági génjeinek felfedezése nagymértékben elősegítette az sPD molekuláris mechanizmusának feltárását [3]; az fPD-t a génlókuszok felfedezésének sorrendjében nevezik, mint például a PARK1 ( -synuclein,SNCA [9,10]) és PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Több mint 20 PARK-ról számoltak be. A PARK rövidítés a PARKinson névből származik.

Egyes genezin fPD mutációit okozónak tekintik, és az sPD érzékenységi lókuszaihoz is kapcsolódnak, például -synuclein gén (SNCA és PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], PTEN-indukált putatív kináz 1 (PINK1 és PARK6) [13,14] és leucinban gazdag ismétlődő kináz 2 (LRRK2 és PARK8) [15–18].

A PD két fő kórszövettani jellemzője a degenerálódó nigrostriatális DA neuronokban, azaz a Lewy-testek és a neuromelanin (NM) csökkenése a substantia nigrában (SN) (1. ábra): (1) Friedrich Heinrich 1912-ben Lewy-testeknek nevezett citoszolikus zárványtesteket írt le [ 19]. A Lewy testek -synuclein proteint tartalmaznak fő fehérjekomponensként, és a -synuclein protein hibás hajtogatással előállított fibrilláris oligomerjei beneurotoxikusak és DA sejthalált okoznak [20].

1997-ben a -synuclein gén (SNCA) mutációja domináns fPD-t (PARK1) okoz, amelyben a degeneráló dopamin neuronok mindkét -synucleint és fekete pigmentet tartalmazó Lewy testet tartalmazzák [9,10].

Ezen okok miatt a -synuclein fehérjét alaposan vizsgálták DA neurondeath-ban sPD-ben. A fennmaradó kérdés azonban az, hogy megfigyelhetők-e Lewy-testek a domináns fPD-ben, például a PARK1-ben (SNCA), de nem a recesszív fPD-ben, például a PARK2-ben (PARKIN). (2) Az emberi SN-ben megfigyelt feketepigment NM fokozatosan növekszik a normál öregedés során egészséges alanyoknál [21].

Az NM gazdag az emberi agyban, de jelenlétét majmok, egerek, patkányok, kutyák és lovak agyában is kimutatták [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24] 1919-ben arról számolt be, hogy az NM jelentősen csökkent a PD agy SN-jében.

A PD fő kórszövettani jele az NM nigrostriatális DA neuronok számának szabad szemmel is látható csökkenése az SN pars compactában (SNpc). A Lewy-testektől eltérően az NM az sPD-ben, a domináns fPD-ben és a recesszív fPD-ben figyelhető meg.

Az NM-et a humán locus coeruleus (LC) noradrenalin (NE) neuronjai is tartalmazzák, ahol az NE neuronok szintén degenerálódnak PD-ben. A Lewy testekben található -synuclein fehérjével ellentétben, amelyre nagy figyelmet fordítottak, az NM bioszintézise és patofiziológiája PD-ben kevésbé ismertek maradnak. Ennek egyik oka, hogy az NM kémiai szerkezetének felderítése nehézkes volt, mivel csak a posztmortem emberi agyban található kis mennyiségben.

Az NM kémiai tulajdonságait és bioszintézisútját azonban az elmúlt két évtizedben tisztázták a poszt mortem emberi agy SN-jéből izolált NM kémiai mikroanalízisének kidolgozása alapján [25–27], és az NM patofiziológiája is fokozatosan tisztázódott.

1. ábra: Két kórszövettani jellemző a PD-ben a nigrostriatális DA-ban. A hibás hajtogatással előállított fibrilláris oligomerek neurotoxikusak és DA sejthalált okoznak.

A neuromelanin (NM) kapcsolatban áll a neurodegenerációval és a DA-sejtek halálával is, mivel az NM gyengíti az oxidatív stresszt a neuroprotekció érdekében. a-Syn, a-synuclein; NM, neuromelanin; TH, tirozin-hidroxiláz; AADKaromás aminosav-dekarboxiláz; ROS, reaktív oxigénfajták.

2. A neuromelanin (NM) bioszintézise: tirozin-hidroxiláz és tirozináz

A humán SN-ben a pigmentált NM a becslések szerint DA-ból és ciszteinből származik 2:1 mólarányban [27.

Beszámoltak arról, hogy különböző katekol metabolitok épülnek be az NM-be az SN dopamin neuronjaiban és NE neuronjai az LC-ben, amelyek a katekolaminok monoamin-oxidázzal (MAO) történő oxidatív dezaminációjával, majd aldehid-dehidrogenázzal (ALDHand aldehid-reduktáz (AR)) történő redukcióval és oxidációval képződnek. ): DOPA, 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) és 3,4-dihidroxi-fenil-etanol (DOPET) dopamin metabolitként 3,4-dihidroxi-mandulasav (DOMA) és 3,4-dihidroxi-fenil-etilén; glikol (DOPEG) NE metabolitokként [27-30] (2. ábra).
Ezen eredmények alapján az NM bioszintézis útvonala a DA oxidáción keresztül DAquinonná (DAÃ) vagy a NE NEquinonná történő oxidáción keresztül hasonló a melanin bioszintéziséhez, amely magában foglalja a DOPAquinon (DQ) belső útját az emberi bőrben és hajban [31] .

Ezenkívül azt javasolták, hogy különböző katekol metabolitok épüljenek be az NM-be, beleértve a DOPA-t, DOPAC-ot, DOMA-t, DOPET-et és DOPEG-et, amelyek a DA és NE metabolitjai, amelyek a monoamin-oxidázzal végzett oxidatív dezaminációval, majd oxidációval/redukcióval képződnek 29] (3. ábra).

2. ábra A katekolaminok metabolizmusa. (DOPA) 3,4-dihidroxi-fenilalanin; (DA) dopamin; (NE) noradrenalin; (EN) epinefrin; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoxi-tiramin; (DOPAL) 3,4-dihidroxi-fenil-acetaldehid; (NMN) normetanefrin; (DOPEGAL) 3,4-dihidroxi-fenil-glikol-aldehid; (MN) metanefrin; (MOPAL) 3-metoxi4-hidroxi-fenil-acetaldehid; (DOPAC) 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav; (DOPET) 3,4-dihidroxi-fenil-etanol; (MOPEGAL) 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-glikol-aldehid; (DOMA)3,4-dihidroximandulasav; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihidroxi-fenil-etilénglikol/3,4-dihidroxi-fenil-glikol; HVA: homovanillinsav; MOPET: 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-etanol; (VMA) vanillilmandulasav; (MOPEG/MHPG) 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-etilénglikol/3-metoxi-4-hidroxi-fenil-gikol. (TH) tirozin-hidroxiláz; (AADC) aromás aminosav-dekarboxiláz; (DBH) dopamin- -hidroxiláz; (PNMT) feniletanolamin N-metiltranszferáz; (COMT) katekol-O-metiltranszferáz; (MAO)-monoamin-oxidáz; (ALDH) aldehid-dehidrogenáz; (AR) aldehid-reduktáz. Az enzimnevek az áttekinthetőség kedvéért dőlt betűvel vannak szedve. A [28]-ból kisebb módosításokkal adaptálva.

3. ábra. A neuromelanin szintézise SN-ben vagy LC-ben. Az agy különböző régióiban ismert különböző katekolamin-metabolitok lehetséges részvétele, amelyek beépülhetnek az NMin-be, a substantia nigra-ba (SN) vagy a locus coeruleus-ba (LC).

A DA-n és NE-n, valamint a megfelelő Cys-származékokon kívül ezek a többi metabolit is beépül az NM-be. (O) az oxidálószereket jelenti. Felvett

For more information:1950477648nn@gmail.com