Neuropatológiai és biomarkerleletek Parkinson-kórban és Alzheimer-kórban: a fehérje-aggregátumoktól a szinaptikus diszfunkcióig

Absztrakt.

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a Parkinson-kór (PD) és az Alzheimer-kór (AD) közös neuropatológiai jegyeket mutatnak, miközben hasonló típusú biomarkereket alkalmaznak mindkettőre. Ebben az áttekintésben arra törekedtünk, hogy feltárjuk a PD és az AD közötti hasonlóságokat és különbségeket mind a neuropatológia, mind a biomarker szintjén, különös tekintettel a fehérje-aggregátumokra és a szinapszis diszfunkcióra. Így az Alzheimer-típusú amiloid-peptid (A) és tau elváltozások gyakoriak a PD-ben, és a -synuclein Lewy-típusú aggregátumok gyakoriak az AD-ben. A rutin immunhisztokémiát kiegészítõ modern neuropatológiai technikák tovább bővíthetik ismereteinket ezekről a betegségekről a fehérje-aggregátumokon túl egészen a preszinaptikus és posztszinaptikus terminálisaikig, potenciális mechanikai, sőt jövőbeli terápiás következményekkel is.

Az elmúlt években a tudósok szoros kapcsolatot fedeztek fel a szinaptikus diszfunkció és az immunitás között. A szinaptikus diszfunkció az idegrendszerben fellépő elváltozás, amely hatással van a gondolkodásra, a memóriára, az érzésekre és az emberi test egyéb aspektusaira, és súlyosan befolyásolja az emberek mindennapi életét és munkáját. Az immunitás a szervezet védekező képességét jelenti a különféle kórokozók behatolásával szemben, ami megvédheti egészségünket.

Tanulmányok kimutatták, hogy a szinaptikus diszfunkció és az immunitás közötti kapcsolat kölcsönösen függ és kölcsönhatásba lép egymással. Egyrészt az immunrendszer képes szabályozni a szinaptikus működést és csökkenteni a szinaptikus diszfunkció előfordulását. Másrészt a szinaptikus diszfunkció befolyásolhatja az immunitást, és növelheti a fertőzés kockázatát az emberekben.

Az immunrendszer számos szabályozó mechanizmuson keresztül csökkenti a szinaptikus diszfunkció előfordulását. Az immunrendszerben vannak makrofágoknak nevezett immunsejtek, amelyek képesek eltávolítani a salakanyagokat és a szinapszisokban lévő káros anyagokat, és fenntartani a szinapszisok normális működését. Ezenkívül az immunrendszer bizonyos molekulái kötődhetnek a neuronokban lévő molekulákhoz, hogy szabályozzák az idegsejtek aktivitását és megóvják az idegsejtek egészségét.

A szinaptikus diszfunkció viszont az immunitás állapotát is befolyásolhatja. Számos tanulmány kimutatta, hogy a szinaptikus diszfunkcióban szenvedők immunrendszere rosszul működik, és hajlamosak a baktériumok és vírusok által okozott fertőzésekre. Ezenkívül a szinaptikus diszfunkció a betegek érzelmi és mentális instabilitásához vezet, ami befolyásolja az immunitás normál működését és teljesítményét.

Ezért oda kell figyelnünk a szinaptikus diszfunkció és az immunitás kapcsolatára, különösen akkor, ha stresszes és feszültséges állapotban vagyunk, különös figyelmet kell fordítanunk testi egészségünkre, jó hozzáállásunk megőrzésére, a problémák aktív kezelésére, fenntartására. testi-lelki egyensúlyban, jó egészségben. Az étkezési szokások és a fitnesz elősegíti egészségüket, így ők és családjaik egészséges, erős immunitást biztosítanak, és távol vannak a betegségektől. Látható, hogy javítanunk kell a memórián. A Cistanche jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, számos egyedi hatással, amelyek közül az egyik a memória javítása. A darált hús hatékonyságát a benne található különféle hatóanyagok jelentik, beleértve a karbonsavat, poliszacharidokat, flavonoidokat stb. Ezek az összetevők különféle csatornákon keresztül elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

A neuropatológiai felfedezések klinikára történő átültetése továbbra is kihívást jelent. A cerebrospinális folyadék (CSF) és a pozitronemissziós tomográfia (PET) A és tau markerei megbízhatóak az AD diagnózisában. Ezzel szemben a -synuclein CSF-markerei nem voltak ilyen konzisztensek. Ami a PET-markereket illeti, még nem áll rendelkezésre PET-szonda a -synuclein számára, míg az AD PET-markerek a specifitásuk következetes bizonyítékától (amiloid képalkotás) a megbízhatóságuk nagyobb bizonytalanságáig terjednek az off-target kötődés miatt (tau képalkotás). A CSF szinaptikus markerei vonzóak, de még több bizonyítékra van szükségük, ami jelenleg arra utal, hogy ezek a betegség progressziójának nem specifikus markerei. Összefoglalva, neuropatológiai bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az AD és PD fehérje-aggregátumai mind a szómában, mind a szinapszisban jelen vannak. Így a -synuclein, tau és A mellett számos CSF és PET biomarker megragadhatja a fehérjével kapcsolatos neurodegeneráció különböző arcait. Továbbra is látni kell, hogy mik ezek a biomarkerek longitudinális eredményei és potenciális értéke helyettesítő markerekként.

Kulcsszavak:

-Synuclein, Alzheimer-kór, amiloid-, biomarkerek, agy-gerincvelői folyadék, Lewy-típusú patológia, molekuláris képalkotás, Parkinson-kór, szinaptikus diszfunkció, tau.

BEVEZETÉS
Részben abból a tényből adódóan, hogy a demencia nagyon gyakori a Parkinson-kórban (PD) [1], egyre több neuropatológiai bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a PD és az Alzheimer-kór (AD) számos közös vonást mutat [2, 3]. A hagyományos post mortem neuropatológiai vizsgálatokat manapság olyan biomarker-vizsgálatokkal egészítik ki, amelyek állítólag a mögöttes patológiát tükrözik in vivo, a cerebrospinális folyadékban (CSF) végzett biokémiai vizsgálatoktól a fehérjelerakódások molekuláris képalkotásáig, mint például az amiloid-(A) vagy tau. Mindkét típusú tanulmány előnyben részesítette az elmúlt években azt az elképzelést, hogy a hiperfoszforilált tau-ból és különösen az A-t tartalmazó aggregátumokból álló neurofibrilláris tangle típusú elváltozások gyakoriak a PD-ben, és összefüggésbe hozhatók a demencia jelenlétével és kockázatával, valamint időzítésével [2, 3 ]. Mindez egyfajta paradigmaváltást feltételezett, eltérve attól a 20. század végi és 21. század eleji általános felfogástól, miszerint a corticalis Lewy-patológia egyedül magyarázza a demenciát a PD-ben, egészen addig az elképzelésig, hogy mind a Lewy-, mind az Alzheimer-patológiák relevánsak a PD-demenciában. . Ezen túlmenően konzisztens adatok állnak rendelkezésre a szinukleint tartalmazó Lewy-típusú aggregátumok egyidejű jelenlétéről mind a szórványos, mind a családi AD-ben, különösen az amygdalában [4, 5].

Továbbra sem ismert azonban, hogy a poszt-mortem vizsgálatok során megfigyelt Lewy- és Alzheimer-patológiák pontosan mechanisztikus szerepe, általános kritika az, hogy ezek leggyakrabban a végstádiumú esetek leleteit tükrözik (kivéve, ha a boncolást olyan betegeknél végzik, akik idő előtt meghaltak). összefüggésben nem álló betegség), és ezek nem feltétlenül tükrözik azt, ami eredetileg kiváltotta a tüneteket (ebben az esetben fontosabb, de nem kizárólagosan a demencia).
Ami az in vivo biomarker vizsgálatokból származó bizonyítékokat a Lewy- és az Alzheimer-patológiák együttélésére támasztja, még mindig ellentmondásos, mivel még mindig nem világos, hogy a használt biomarkerek a mögöttes patológiát tükrözik-e, vagy inkább más molekuláris folyamatok következményei. Így a CSF biomarkereket értékelő vizsgálatokban a fő aggodalom az, hogy ezek nem specifikus változásokat (többnyire axonvesztést vagy neuronális degenerációt a tau esetében [6]) vagy az érintett fehérje oldható fajtáival kapcsolatos belső folyamatokat tükrözhetnek. (mint például szinaptikus diszfunkció az A [7] és -synuklein [8] esetében), nem pedig a megfelelő betegség fehérje-aggregátumai.

Itt újra áttekintjük az elmúlt évek neuropatológiai és biomarkeres bizonyítékait, a PD-vel és AD-vel kapcsolatos betegségfehérjékkel (-synuclein, A és tau) kapcsolatos patológiára és szinaptikus diszfunkcióra összpontosítva, hogy ezeket perspektívába helyezzük és jövőbeli irányokat javasoljunk.

NEUROPATOLÓGIAI BIZONYÍTVÁNY AZ ALZHEIMER-BETEGSÉG TÍPUSÚ PATOLÓGIÁJA ÉS A PARKINSON-BETEGSÉG LEWY PATOLÓGIAI TÁRSULÁSÁRA

A szinuklein előtti korszakban, amikor a kortikális Lewy-testek felmérése lehetséges volt, de nehezebb és kevésbé megbízható, egyes tanulmányok Alzheimer-típusú elváltozásokat találtak a PD demenciájának korrelációjaként [9–12]. A -synuclein mint a Lewy-testek, a Lewy-idegsejtek és más léziótípusok [13] kulcsfontosságú összetevőjeként való felfedezésével, majd a -synuclein immunhisztokémiájának bevezetésével a helyzet megfordult, és számos tanulmány a corticalis Lewy-patológiát részesítette előnyben, mint fő (és majdnem) egyedüli) a kognitív diszfunkció neuropatológiai korrelációja PD-ben. Az elmúlt évtizedben azonban számos klinikopatológiai vizsgálat következetesen kimutatta, hogy az Alzheimer-kór egyidejűleg fennálló patológiája szignifikánsan összefügg a PD kognitív diszfunkciójával, mind a megnövekedett kockázat, mind a betegség kezdetétől a demencia kialakulásáig eltelt idő rövidebb időtartama tekintetében. Mindezen tanulmányokat alaposan áttekintették [2, 3], és az 1. táblázatban foglaltuk össze [9–32]. Röviden, nagy tanulmányok kimutatták, hogy a kortikális Lewy-típusú patológia mellett a plakk-patológia a kognitív károsodás meghatározó tényezője PD-ben, mivel az A-lerakódás összefüggésben áll a demencia kialakulásának kockázatával és időzítésével [22, 28, 29], valamint a betegség időtartamával. [30]. Mások a tau-patológiát azonosították a demenciába való progresszió meghatározó tényezőjeként [32]. Az A vagy tau domináns szerepével kapcsolatos eltérések valószínűleg módszertani különbségek következményei (például az összes A plakk formája, mint például a diffúz és érett plakkok [25, 27], szemben azzal, hogy csak a neuritikus plakkokat tekintik A patológiának [31]).

AZ ALZHEIMER-BETEGSÉGBEN EGYÜTT LÉVŐ LEWY-TÍPUSÚ LÉSIÓK NEUROPATOLÓGIAI BIZONYÍTÉKAI

Hasonlóan a PD-ben előforduló AD-típusú patológiához, a Lewy-típusú patológiát is széles körben tanulmányozták AD-ben. Érdekes módon a Lewy-patológia és az Alzheimer-kór közötti kapcsolat már azelőtt felkeltette a kutatók érdeklődését, mielőtt ténylegesen felfedezték volna a specifikus Lewy-patológiát AD-ben, mivel a plakkok úgynevezett nonamyloid komponensének (NACP) [33] kutatása már jóval az alfa-kór azonosítása előtt elkezdődött. a szinuklein, mint a Lewy-testek fő alkotóeleme [13]. Ezt követően számos tanulmány következetesen kimutatta, hogy mind a szórványos, mind a genetikailag meghatározott AD (például PSEN1 családi AD és Down-szindróma) esetén a Lewy-patológia gyakori, különösen az amygdalában, de a szaglóhagymában is, amint azt a 2. táblázat foglalja össze. 34–38].

A PARKINSON-BETEGSÉG ÉS ALZHEIMER-BETEGSÉG KORPATOLÓGIÁJÁNAK ÖSSZEFOGLALÁSA

Az Alzheimer-kór és a Lewy-kórok egybeesése olyan struktúrákban, mint az amygdala és a szaglóbura, amely mindkét állapotban (pl. PD és AD) gyakran érintett, tudományos szempontból érdekes, és mint az Alzheimer-kór és a Lewy-kórok fent említett együttélése, összhangban van a kóros szinergizmust alátámasztó kísérleti bizonyítékokkal. Így ezek a fehérjék képesek keresztbe oltani és elősegítik egymás aggregációját [39], valószínűleg nem minden esetben, de konkrétan akkor, ha bizonyos fehérjetörzsek jelen vannak [40]. Noha ezek a kísérleti munkák nem mentesek a kritikától (főleg azzal kapcsolatban, hogy milyen mértékben fordíthatók le az emberekben és a betegségekben zajló eseményekre), alapot adnak további vizsgálatokhoz annak megértésére, hogy ezek a fehérjék hogyan képeznek betegséggel összefüggő aggregátumokat, és végső soron specifikus antitesteket tesztelnek. - fehérje-aggregáló szerek. Az ilyen kísérleti tanulmányok megvitatása túlmutat ezen áttekintés keretein, és hivatkozunk a másutt megjelent áttekintésekre [3].

NEUROPATOLÓGIAI BIZONYÍTVÁNY SZINAPTIUS DISZFUNKCIÓS PD-BEN ÉS AD-BAN

A szinaptikus diszfunkció viszonylag új szereplő a területen, mivel nem olyan könnyen értékelhető, mint a fehérje aggregáció, amelyre az immunhisztokémia robusztus eszköz, bár nem mentes a korlátoktól.

A Lewy-test-rendellenességek klinikopatológiai spektrumnak tekinthetők, amely magában foglalja a PD-t, a PD-demenciát (PDD) és a Lewy-testekkel járó demenciát (DLB), nem pedig az igazán eltérő állapotok csoportját. Ebben a spektrumban a nem hagyományos fénymikroszkópos technikák alkalmazása lehetővé tette a preszinaptikus-szinuklein aggregátumok érzékeny és szelektív kimutatását, valamint a posztszinaptikus dendrit tüskék vizualizálását és félkvantifikálását. Például egy, a paraffinba ágyazott szövet (PET) blot és a protein aggregate filtration (PAF) vizsgálat során Kramer és Schulz-Schaeffer a PET-blottal nagy mennyiségű nagyon kis szinuklein aggregátumot figyelt meg, amely a A PAF assay-t leggyakrabban a preszinaptikus terminálisokban találták meg. Ezt a megállapítást a posztszinaptikus dendrit tüskék szinte teljes elvesztése tükrözte, éles ellentétben a viszonylag kis mennyiségű corticalis Lewy-testtel, különösen a PDD és DLB kognitív károsodásának súlyosságához képest [41]. Ennek megfelelően ezek a szerzők a preszinaptikus-szinuklein aggregátumokat és a dendrittüskék elvesztését javasolták a Lewy-vel kapcsolatos rendellenességek neurodegenerációjának kritikus eseményeiként [41, 42].

A DLB-esetek mintáira is összpontosítva a ColomCadena és munkatársai egy mikroszkópos technikát, az úgynevezett array tomográfiát alkalmazták (amely ultravékony szövetmetszeteket immunfluoreszcenciával kombinál a kis struktúrák, például a szinapszisok vizualizálására és mennyiségi meghatározására) a preszinaptikus foszforilált - -synuclein értékelésére. a cingulate cortex és a striatum 5 DLB esetből, és összehasonlította őket 5 AD és 5 kontrollesettel. Ezek a szerzők azt találták, hogy a foszforilált szinuklein aggregátumok 19-25%-a preszinaptikus terminálisokban található, ahol a szinaptikus terminálisok kolokalizálódnak, és ezek a kis aggregátumok nagyobbak, mint az ilyen aggregátumok nélküli terminálisok. Gradiens volt a foszforilált szinaptikus-szinuklein aggregátumok jelenlétében is, amelyek nagyobb preszinaptikus jelenléte a preszinaptikus kompartment elsődleges szerepére utal [43].

Más szerzők más szinaptikus változásokat is igyekeztek felmérni, mint például a szuboptimális energiametabolizmus, valamint az oxidatív és endoplazmatikus retikulum stresszkárosodás preklinikai PD-ben, véletlenszerű Lewy-testek tanulmányozásával [44]. Végül továbbra is vita tárgya, hogy a levodopa milyen mértékben befolyásolja a szinaptikus diszfunkciót PD-ben, mivel évtizedek óta sokan tettek megfigyeléseket, amelyek alátámasztják azt az elképzelést, hogy a levodopa káros [45], míg mások nem [46].

A szinaptikus diszfunkciót az AD patofiziológiája is figyelembe veszi. Ebben az értelemben a dendrittüskék elvesztése a szinaptikus funkció elvesztésével korrelál [47–49]. Érdekes módon az A, mind oldhatatlan (nagyobb aggregátumok, filamentumok), mind oldható (oligomerek) formáiban kísérleti és patológiai vizsgálatok során számos mechanizmus révén megelőzi a dendrittüskék diszfunkcióját, és ahhoz vezet, számos mechanizmus révén, kezdve a csökkent gerincképződéstől, stabilitástól, és plaszticitás (gátolta a hosszú távú potencírozást és fokozott hosszú távú depressziót), a szinaptikus scaffold fehérjék rendellenességeihez és a károsodott organellum-transzporthoz [50–56]. A Tau hiperfoszforiláció és a mikroglia aktiváció, amelyek az amiloid kaszkád hipotézis szerint az A patológiához kapcsolódó másodlagos események, úgy tűnik, hozzájárulnak a gerinc elégtelenségéhez AD-ben is [57]. A közelmúltban a neurogranin posztszinaptikus fehérje csökkent az agyszövetben AD-ban [58].

Ezért a PD, DLB és AD szinaptikus diszfunkciója vonzó célpontnak tűnik mind a betegségmechanizmusok ismeretének bővítésében, mind az új terápiák kidolgozásában, mivel a megőrzött szinaptikus tüskék a neurodegenerációval szembeni ellenálló képességhez kapcsolódnak [59]. Ha a szinaptikus kudarc hipotézise beigazolódik, elméletileg lehetséges lenne a szinaptikus diszfunkció visszaállítása. Az A és tau patológiákkal ellentétben azonban neuropatológiai értékelése nem egyszerű, mivel ehhez a fent említett kifinomult módszerekre van szükség. A biomarkerek tekintetében (lásd a következő szakaszokat) ellentmondásos, hogy a rendelkezésre álló biomarkerek (mint például az A, tau és -synuklein) használhatók-e a szinaptikus diszfunkció közvetett indikátoraként, vagy specifikusabb markereket (mint megfelelő szinaptikus fehérjéket) kell használni. Így a szinaptikus diszfunkció a mai napig vizsgálat tárgyát képezi, és további vizsgálatokra vár, mind neuropatológiailag, mind biomarkerekkel, különösen a szinaptikus diszfunkció hasonlóságait illetően a PD és az AD között.

BIOMARKER BIZONYÍTVÁNY A PD-BEN MÁJÁT NYÚJTÓ PROTEINOPÁTIA ÉS SZINAPTIUS DISZFUNKCIÓ ALATT

A neurodegeneratív rendellenességek, például a PD és az AD biomarkereivel kapcsolatos kutatások egyik fő célja, hogy információkat szerezzenek a mögöttes neuropatológiáról in vivo a betegségi folyamat korai szakaszában, szemben a hagyományos post mortem neuropatológiai értékelésekkel, amelyek leggyakrabban a végpontokról adnak információt. stádiumú betegség. Számos különböző típusú és forrású biomarker létezik mind a PD, mind az AD esetében, de azok, amelyek a legközvetlenebbül tükrözik (vagy legalábbis célja, hogy tükrözzék) a mögöttes patológiát, a CSF és a pozitronemissziós tomográfia (PET) biomarkerek.

PD-ben CSF vagy PET markerként kézenfekvő választás a -synuclein. Az elmúlt évtizedben a CSF-ben található különböző -synuklein fajok (többnyire teljes és oligomer) szintjére vonatkozó tanulmányok száma gyorsan megnőtt, jóllehet figyelemreméltó következetlenségekkel, amelyek valószínűleg számos preanalitikus és analitikus tényezővel kapcsolatosak. Összességében azonban az a tendencia, hogy a CSF teljes szinukleinszintje PD és más synucleinopathiák esetén a kontrollokhoz és más neurodegeneratív állapotokhoz képest csökken [60, 61], míg az oligomer-synuclein CSF-szintjével ennek ellenkezője [62].

Ennek ellenére a CSF-markerek értelmezése nehezebbnek tűnik a PD-vel kapcsolatos kognitív károsodás tekintetében. Így kevés tanulmány találta azt, hogy az oligomer-synuclein CSF-szintje is hajlamos emelkedni a PDD-ben és a DLB-ben [63, 64] (vagyis összhangban van a diagnosztikai marker trendjével), de a CSF össz-synuclein ellentmondó eredményeket mutatott. Számos keresztmetszeti és longitudinális vizsgálat is arra utal, hogy a magas (alacsony helyett) CSF össz-synuklein a kognitív károsodás korrelációja lehet [64–66]. Mindezek a megállapítások olyan feltételezésekhez vezettek, hogy az alacsony CSF össz-synuclein diagnosztikai marker lehet a -synuklein intraneuronális aggregátumokon belüli megkötésében, vagy a fehérje kompenzációs újrafelvételében a szinaptikus homeosztázis fenntartása érdekében. Ezzel szemben, ahogy a betegség előrehalad, és nagyobb az idegsejtek károsodása és a sejthalál, a szintek növekedni fognak a fehérjéknek az intracelluláris térből a CSF-be való szivárgása miatt.

Nem egyértelmű, hogy ez hogyan kapcsolódik az AD-vel kapcsolatos fehérjék (tau és A) CSF-szintjéhez PD-ben. A CSF teljes szinukleinről számoltak be, hogy pozitív korrelációt mutat mind a CSF A, mind a CSF tau szintjével [63, 66], de az alacsony CSF A következetesen rossz kognitív eredménnyel jár [67–69], míg a CSF tau normális vagy alacsony [63] a betegség korai stádiumában, de a késői stádiumú PDD esetek arányában nőtt [70, 71]. Ezért PD-ben az alacsony CSF A szint, mint az AD-ben, az A megkötését tükrözheti az extracelluláris parenchymális A-lerakódásokban (szenilis plakkokban), míg a CSF teljes szinukleinszintje az alacsonytól a megnövekedettig terjed, párhuzamosan a CSF tau-val, és a neuronális növekedés növekedését tükrözi. veszteség.

Alternatív megoldásként ezek a tendenciák és összefüggések nem kapcsolódnak ezeknek a fehérjéknek aggregációjához és lerakódásához, valamint az intra- vagy extracelluláris térből a CSF-be történő forgalomhoz, és inkább más folyamatokat tükröznek, például a szinaptikus diszfunkciót, amint azt korábban említettük. Ezt a nézetet azonban megkérdőjelezik a PET-marker vizsgálatok, amelyek rendelkezésre állnak és ésszerűen megbízhatóak az A [72] és a tau [73] esetében, de a -synuclein esetében még nem. Ennélfogva a PD-ben és DLB-ben végzett A-képalkotásról szóló tanulmányok eddig publikált adatai a PD-ben való elhanyagolható felvételtől és a mérsékelten megnövekedett kötődéstől a DLB-ben [74, 75] egészen az A-képalkotás és a CSF-A-szintek longitudinális korrelációjának konzisztensebbéig terjedtek. PD-ben [76, 77]. A közelmúltban hasonló adatok jelentek meg a tau-ra vonatkozóan PD-ben és DLB-ben két független tanulmányban, jóllehet a tau PET-felvétele csak az egyik tanulmányban korrelált az amiloid képalkotással, a másikban nem [78, 79]. Ezért, ha az A és tau molekuláris képalkotása anatómiailag azt mutatja, hogy A és tau elváltozások vannak a PD és DLB betegek agyában, és a PET és a CSF leletek szignifikánsan korrelálnak, akkor ésszerű feltételezni, hogy a CSF és a PET A és tau markerek tükrözik , legalábbis részben a mögöttes patológia. A korábban CSF- vagy PET-vizsgálaton átesett betegek boncolási leleteiről szóló néhány jelentés szintén alátámasztja ezt az elképzelést [68, 80, 81], de továbbra is óvatosságra van szükség a tau képalkotásnál, mivel egy közelmúltbeli boncolási jelentés kimutatta az off jelenlétét. -célkötődés (neuromelanin, choroid plexus, vérzések) a tau PET nyomjelző 18F-AV-1451 számára [82].

Összefoglalva, a mai napig közzétett CSF- és PET-vizsgálatok összességében összhangban vannak a fent említett neuropatológiai vizsgálatokkal, mivel a PD-betegek jelentős részének együttes Lewy- és Alzheimer-patológiája van, és ezek klinikailag korrelálnak a kognitív károsodással.

Ez nyitva hagyja a szinaptikus diszfunkció specifikus markereinek kérdését a PD-ben. Ezen a területen a bizonyítékok nagyon korlátozottak, az eddig rendelkezésre álló információk proteomikai megközelítésekből és hipotézis-vezérelt tanulmányokból származnak [83–86]. Egy CSF proteomikai vizsgálatban kimutatták, hogy a szinaptikus markerek, más fehérjék mellett, különböznek az atipikus parkinsonizmus, a PD és a kontrollok különböző formái között [83]. Egy 27 proteomikai tanulmány ezt követő metaanalízise, ​​amelyek összesen 500 eltérően expresszálódó fehérjét találtak, arra a következtetésre jutottak, hogy a vezikula membránfúziójában részt vevő preszinaptikus fehérjék, mint például a SNAP25, potenciálisan felhasználhatók PD biomarkereként [84]. Ebben a szellemben egy post mortem vizsgálat összefüggést talált a DLB és AD kognitív hanyatlásában a Rab3A szintjével az alsó parietális lebenyben, illetve a SNAP25 szintjével a prefrontális kéregben [85]. Ugyanez a kutatócsoport a közelmúltban publikált egy tanulmányt ezekről a fehérjékről a CSF-ben, és megállapította, hogy a CSF-ben megnövekedett a SNAP25 és a neurogranin szintje, ami összefüggésben van a kognitív és motoros tünetek súlyosságával [86].

A -synuclein markerek publikált érzékenységének és sajátosságainak összefoglalása az 1. kiegészítő táblázatban található.

BIOMARKER BIZONYÍTVÁNY A HIRDETÉS MÁJÁBÓL MEGÁLLÍTOTT PROTEINOPÁTIÁRA ÉS A SZINAPTIUS DISZFUNKCIÓRÓL

Az AD-ben, akárcsak a PD-ben, a -synuclein patológia biomarkereinek felhalmozott bizonyítéka valóban a CSF-vizsgálatokra korlátozódik, mivel amint azt már tárgyaltuk, még nincs olyan validált PET próba, amely specifikus volna -synukleinre. Az eddig rendelkezésre álló tanulmányok eltéréseket mutattak ki a CSF teljes szinukleint illetően is. Így egyes tanulmányok nem találtak különbséget a CSF teljes szinukleintartalmában a synucleinopathiák (PD és DLB) és az AD között [87–89], míg mások összefüggést mutattak ki az alacsony CSF teljes szinukleinszintje között AD-ben és a globális kogníciós tesztek pontszámai között. mint a mini-mentális állapotvizsgáló teszt, ami arra utal, hogy ez a szinapszis elvesztésének általános markere [8]. Ennek ellenére számos publikált jelentés rámutatott a CSF összes --synukleinszintjének megnövekedett szintjére AD-ben [90–93], ami összefüggésbe hozza ezt az agresszív neurodegenerációval ebben az állapotban, hasonlóan a CSF tau és {{12} magas szintjéhez. }} fehérjék az agresszív neuronhalál hátterében, amint az a Creutzfeldt-Jakob-kórban vagy magában az AD-ben is megfigyelhető.

Ami az AD szinaptikus diszfunkciójának CSF-mutatóit illeti, a PD-ben említettekkel részben átfedő szinaptikus fehérjéket széles körben értékelték AD-ben, mielőtt PD-ben vizsgálták volna őket. Ennek megfelelően számos tanulmány a neurogranin [94–96], a synaptotagmin [97] és a contactin [98] CSF-szintjének növekedéséről számolt be AD-ben mind annak klinikailag manifesztálódó, mind a prodromális stádiumában, amint az enyhe kognitív károsodásban és a mögöttes AD biológiai bizonyítékában rejlik. (vagyis CSF tau és A rendellenességek), ami arra utal, hogy ezek az AD független és kiegészítő biomarkerei [99–101] Ennek megfelelően egy közelmúltbeli metaanalízis azt javasolja, hogy a neurogranint vegyék fel az AD biomarkerek paneljébe [102]. Mindazonáltal vannak kiemelkedő kérdések a specifitást illetően, mivel ahogyan az olyan fehérjéknél, mint a tau, a neurogranin megnövekedett CSF-szintje pusztán az agresszív állapotok, például a Creutzfeldt-Jakob-kór neuronális károsodását tükrözheti [103].

Ami a szinaptikus CSF-készítőket illeti PD-ben, a közelmúltban a neurogranin CSF-szintjét értékelték Parkinson-kórban, és azt találták, hogy ezek csökkentek PD, PDD, MSA és PSP esetén az AD-hez és a kontrollokhoz képest, ami nem korrelál a motoros vagy kognitív mérésekkel. bár [104]. Ezzel szemben egy másik tanulmányban a megnövekedett neurogranin CSF-szint a csökkent CSF Ain PD-t tükrözte, és ebben az esetben szignifikáns korrelációról számoltak be a kognícióval (MMSE-vel mérve) [105]. Ezért további vizsgálatokra van szükség e szinaptikus markerek tényleges összefüggéseinek tisztázására a degeneratív parkinson-kórban.

Jelenleg ezeket a markereket nem csak a CSF-ben, hanem a vér exoszómáiban is kutatják, ami a CSF-hez képest elérhetőbb forrást jelentene [106].

A τ és A markerek publikált érzékenységének és specifitásának áttekintését az 1. kiegészítő táblázat foglalja össze.

EGYÉB BIOMARKEREK A AD- ÉS PD-KUTATÁSBAN

Bár nem tartozik a jelen áttekintés hatálya alá, meg kell említeni a neurofilamentumok és az ideggyulladás markerei, mint biomarkerek iránti növekvő érdeklődést mind az AD, mind a PD esetében. A neurofilamentumot a betegség progressziójának markereként vagy prognosztikai markereként azonosították számos neurológiai állapotban, a sclerosis multiplextől [107] az amiotrófiás laterális szklerózisig [108], és ami fontos, mind az AD [109], mind a PD [110] esetében. Ennek a biomarkernek a kutatásában áttörést jelent, hogy bebizonyították, hogy plazmaszintjei szignifikánsan korrelálnak a CSF-ben [111], így sokkal hozzáférhetőbb biomarker. Ami az ideggyulladás markereit illeti, mind a neuron-specifikus (YKL-40 [112]), mind a nem specifikus markerekkel (citokinekkel [113]) foglalkoznak kutatások, mint diagnosztikai és progressziós biomarkerekkel AD és PD esetén.

KÖVETKEZTETÉSEK

Meggyőző bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a PD és az AD közös neuropatológiai jellemzőkkel bír, mivel az Alzheimer-típusú A és tau léziók gyakoriak a PD-ben, és fordítva, a -synuclein Lewy típusú aggregátumok gyakoriak az AD-ben. A rutin immunhisztokémiai technikák korlátait leküzdő modern nemkonvencionális technikák ígéretesek, hogy tovább bővítsék ismereteinket ezeknek a betegséggel összefüggő fehérje aggregátumoknak a neuronok szómáján túli hatásairól egészen a preszinaptikus és posztszinaptikus terminálisaikig, potenciális mechanikai, sőt jövőbeli terápiás következményekkel.

Még nagyobb kihívást jelent ezen ismeretek átültetése a klinikára. Az A és tau CSF- és PET-markerei meglehetősen jól működnek az AD-területen, de a PD-ben szereplő megfelelőik messze nem egyformán megbízhatóak, új ígéretes megközelítések az aggregometriai technikák, például a valós idejű rengés által kiváltott konverzió (RT-QuIC). ) [114]. Ami a PET-markereket illeti, amellett, hogy még nem áll rendelkezésre PET-szonda a -synucleinhez, az AD PET-markerek a specifitásuk következetes bizonyítékától (amiloid képalkotás) a megbízhatóságuk nagyobb bizonytalanságáig terjednek az off-target kötődés miatt (tau). képalkotás). A CSF szinaptikus markerei vonzóak, de a bizonyítékok még mindig alig állnak rendelkezésre, és valószínűleg ezek a betegség progressziójának nem specifikus markerei. Mindezen CSF- és PET-markerek esetében emlékeznünk kell arra, hogy „a markerek nem mindig alkotnak”, ezért óvatosságra van szükség, amikor az asszociációkat okozóként értelmezzük.

Összefoglalva, és visszatérve a jelen áttekintés címében feltett kérdésre (mi a lényeges hasonlóság a PD és az AD között? A fehérje aggregátumok? szinaptikus diszfunkció? vagy mindkettő?), neuropatológiai szempontból fehérje-aggregátumok egyaránt jelen vannak a szóma és a szinapszis. Így számos CSF és PET biomarker megragadhatja a fehérjével kapcsolatos neurodegeneráció különböző aspektusait. Pontosabban, a CSF-synuclein, tau és A szintek tükrözhetik a mögöttes fehérje-aggregátumok mellett ezen fehérjék oldható frakcióit is a szinapszis szintjén (3. táblázat).

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A YC intézménye a Generalitat de Catalunya (Barcelona, ​​Katalónia) CERCA programjából kap támogatást. A TR-t a Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions kutatási ösztöndíja támogatja (a támogatás kódja: 512385). Ezt a kutatást részben a National Institute for Health Research (NIHR) a University College London Hospitals (UCLH) és a University College London (UCL) demenciával foglalkozó Queen Square Biomedical Research Unitja támogatta. A kifejtett vélemények a szerzők nézetei, és nem feltétlenül az NHS, az NIHR vagy az Egészségügyi Minisztérium nézetei.

ÉRDEKÜLÉKENYSÉG

A szerzőknek nincs jelentendő összeférhetetlensége.

KIEGÉSZÍTŐ ANYAG

A kiegészítő anyag a cikk elektronikus változatában érhető el: https://dx.doi.org/ 10.3233/JPD-202323.

IRODALOM

[1] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, KraghSørensen P (2003) A demencia prevalenciája és jellemzői Parkinson-kórban: 8-éves prospektív tanulmány. Arch Neurol 60, 387-392.

[2] Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ (2013) Parkinson-kóros demencia: a-synuclein, tau és amiloid-ß patológiák konvergenciája. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.

[3] Compta Y, Parkkinen L, Kempster P, Selikhova M, Lashley T, Holton JL, Lees AJ, Revesz T (2014) Az a-synuclein, amyloid- and tau patológiák jelentősége a Parkinson-kór progressziójában és a kapcsolódó dementiában. Neurodegener Dis 13, 154-156.

[4] Lippa CF, Fujiwara H, Mann DM, Giasson B, Baba M, Schmidt ML, Nee LE, O'Connell B, Pollen DA, St George-Hyslop P, Ghetti B, Nochlin D, Bird TD, Cairns NJ, Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) A Lewy testek megváltozott alfa-synucleint tartalmaznak sok családi Alzheimer-kóros beteg agyában, ahol a presenilin és az amiloid prekurzor fehérje génjei mutációi vannak. Am J Pathol 153, 1365-1370.

[5] Hamilton RL (2000): Lewy testek Alzheimer-kórban: 145 eset neuropatológiai áttekintése alfa-synuclein immunhisztokémiával. Brain Pathol 10, 378-384.

[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) A tau protein emelkedett szintjei Creutzfeldt-Jakob betegségben szenvedő betegek agy-gerincvelői folyadékában. Neurosci Lett 225, 210-212.

[7] Zahs KR, Ashe KH (2013) - Amiloid oligomerek az öregedésben és az Alzheimer-kórban. Front Aging Neurosci 5, 28.

[8] Ohrfelt A, Grognet P, Andreasen N, Wallin A, Vanmechelen E, Blennow K, Zetterberg H (2009) Cerebrospinális folyadék alfa-synuclein in neurodegenerative disorders-a marker of synapse loss? Neurosci Lett 450, 332-335.

[9] Hakim AM, Mathieson G (1979): Demencia Parkinson-kórban: neuropatológiai vizsgálat. Neurology 29, 1209- 1214.

[10] Boller F, Mitzutani T, Roessman U, Gambetti P (1980): Parkinson-kór, demencia és Alzheimer-kór: Klinikai patológiai összefüggések. Ann Neurol 7, 329-335.

[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996): Amyloid beta-peptide and the dementia of Parkinson-kór. Mov Disord 11, 647-53.

[12] Mattila PM, Roytt ¨ M, Torikka H, ​​Dickson DW, Rinne JO ¨ (1998): Cortical Lewy testek és Alzheimer-típusú változások Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Acta Neuropathol 95, 576-582.

[13] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M (1998) alfa-synuclein a Parkinson-kórból származó Lewy-testek fonalas zárványaiban és a Lewy-testekkel járó demencia. Proc Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.

[14] Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M (2000) Az alfa-synuclein-immunoreactive corticalis Lewy testek kognitív károsodással járnak Parkinson-kórban. Acta Neuropathol 100, 285-290.

[15] Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, Clark CM, Glosser G, Stern MB, Gollomp SM, Arnold SE (2000) Az alfa-synuclein corticalis Lewy testek összefüggést mutatnak a Parkinson-kórban előforduló demenciával . Neurology 54, 1916-1921.

For more information:1950477648nn@gmail.com