Az endokannabinoid rendszer neuroprotektív és immunmoduláló hatása ideggyulladás alatt

További információért:ali.ma@wecistanche.com

Absztrakt: Az endokannabinoidok (CB-k) lipidalapú retrográd hírvivők, viszonylag rövid felezési idővel, amelyek endogén úton termelődnek, és a CB1/2 elsődleges kannabinoid receptorokhoz kötődve a sejtközi kommunikáció számos mechanizmusát közvetítik a szervezeten belül. Az endokannabinoid jelátvitel szerepet játszik az agy fejlődésében, a memória kialakulásában, a tanulásban, a hangulatban, a szorongásban, a depresszióban, a táplálkozási viselkedésben, a fájdalomcsillapításban és a kábítószer-függőségben. Ma már felismerték, hogy az endokannabinoid rendszer nemcsak a neuronális kommunikációt közvetíti, hanem az idegsejtek, a glia és az immunsejtek közötti áthallást is szabályozza, és így fontos szereplő a neuroimmun interfészen belül. Az elsődleges endokannabinoidok keletkezését rokon vegyületeik, az N-acil-etanol-aminok (NAE) termelése kíséri, amelyek az N-acvlneurotranszmitterekkel, lipoaminosavakkal és primer zsírsavamidokkal együtt kiterjesztett endokannabinoid/végvanilloid jelátviteli rendszereket alkotnak. Ezeknek a vegyületeknek a többsége nem kötődik a CB,2-hez, hanem számos más útvonalon keresztül jelet ad, beleértve a tranziens receptorpotenciál kationcsatorna V. tagú alcsaládját (TRPV1), a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptort (PPAR) és a nem kannabinoid G-fehérjéhez kapcsolt receptorokat. (GPR-ek) gyulladásgátló, immunmoduláló és neuroprotektív tevékenységek közvetítésére. A kannabinoidvegyületek in vivo képződését fiziológiai és kóros ingerek váltják ki, és különösen az agyban közvetíti a szinaptikus erő finom szabályozását, a neuroprotekciót és az idegrendszer feloldását.ideggyulladás. Itt áttekintjük az endokannabinoid rendszer szerepét a belső neuroprotektív mechanizmusokban és terápiás potenciálját a betegségek kezelésében.ideggyulladásés a kapcsolódó szinaptopátia.

Kulcsszavak: endokannabinoidok; N-acil-etanol-aminok;ideggyulladás; glutamát által közvetített excitotoxicitás; neurodegeneratív betegségek; szinaptikus plaszticitás

Kiemelések

• A retrográd endokannabinoid jelátvitel olyan mechanizmust biztosít, amellyel az idegsejtek képesek

gyorsan szabályozzák szinaptikus bemeneteik erősségét.

•A posztszinaptikus neurotranszmitter receptorok stimulálása és a tartós Ca2 plusz beáramlás erős kiváltó ok az endokannabinoidok (eCB) és rokonvegyületeik termelődéséhez.

• Az ideggyulladás és az endokannabinoid jelátvitel változásai több neurológiai rendellenességben is szerepet játszanak.

•A szinapszisokból származó glutamát és eCB-k aktivitás-függő társa szabályozza a mikroglia vonzást, a gyulladást elősegítő és a túlélést elősegítő faktorok kiválasztását, és meghatározza a szinapszis stabilitását gyulladás és excitotoxicitás esetén.

•Az eCB degradáció farmakológiai gátlása elsődlegesen a sérült helyeken fejti ki hatását, ahol ezek a mediátorok de novo aktívan termelődnek.

•Az endokannabinoid rendszer közvetíti a kommunikációt a háromoldalú szinapszison belül a kialakulása és feloldása soránideggyulladás. 

Bevezetés

Neurogyulladásszéles körben a központi idegrendszer (CNS) gyulladásának tekintik, amely magában foglalja az agyat és a gerincvelőt. A gyulladásos folyamatot pro-inflammatorikus mediátorok, például citokinek, prosztaglandinok, valamint reaktív oxigén- és nitrogénfajták felszabadulása mozgatja az aktivált endoteliális és gliasejtek által, majd a perifériás gyulladásos sejtek beszűrődése a központi idegrendszerbe. Ennek következtében,ideggyulladásödémához, szövetkárosodáshoz és idegi funkciók elvesztéséhez vezethet, valamint felgyorsíthatja és kognitív károsodást és neurodegeneratív betegségeket okozhat. A krónikus betegségek gyakori kiváltóiideggyulladáside tartoznak a toxikus metabolitok, az autoimmunitás, az öregedés, a bakteriális és vírusfertőzések, valamint a traumás agy- és gerincvelő sérülések során keletkező káros saját fehérjék. Játszik az endokannabinoid rendszer (ECS), amely a CB1 és CB2 kannabinoidreceptorokból, fő endogén ligandumaikból, az 2-arachidonilglicerinből (2-AG) és az arachidonoil-etanolamidból (AEA vagy anandamid), valamint ezek szintetizáló és lebontó enzimeiből áll. döntő szerepet játszik a belső válaszadásbanideggyulladás, agysérülések és neurodegeneratív betegségek [1–3].

Kattintson a cistanche deserticola ma idegvédelem érdekében

Ezt a rendszert most olyan ligandumokkal bővítik, amelyek nem mutatnak affinitást a CB1/2-hez, de kannabimimetikus aktivitást mutatnak, és képesek módosítani a valódi eCB-k működését. A lipoaminosavak és a neurotranszmitterek acilkonjugátumaival együtt AEA-kongenerek formájában keletkező N-acil-etanol-aminok különböző receptorokon keresztül fejtik ki biológiai aktivitásukat, mint például a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR)- [4], a tranziens receptorpotenciál kationcsatorna V alcsalád 1. tagja (TRPV1) és nem kannabinoid G-protein-kapcsolt receptorok (GPR-ek). Ezek a vegyületek, valamint a valódi eCB-k, molekuláris célpontjaik, általános kölcsönhatásuk és anyagcseréjük alkotják az endokannabinoidomot, amely jelentős szerepet játszik a káros endogén és exogén ingerekre adott homeosztatikus válaszban. Az endokannabinoidómon belüli ligandumszintézis és -lebomlás több célpontja és útvonala lehetővé teszi a sejtállapotok komplex szkennelését, és lehetővé teszi a releváns változásokra adott szigorúan szabályozott választ. Különösen érdekes ennek a rendszernek a részvétele az agyban zajló gyulladásos és neurodegeneratív folyamatokkal szembeni inherens védőreakciókban, mivel ennek a rendszernek a célzott manipulálása nagy terápiás potenciállal rendelkezik. Ebben az áttekintésben áttekintést adunk az endokannabinoidom immunszabályozó és neuroprotektív potenciáljárólideggyulladás. 

Következtetések

Neurogyulladásaz immunsejtek BBB-n keresztüli beszűrődése és számos pro-inflammatorikus citokin és más, neurotoxikus potenciállal rendelkező molekula szekréciója okozza és/vagy kíséri. Ezek a változások a glutamát receptor által közvetített neurotoxicitással és a neurodegeneratív folyamatokkal együtt számos neuropatológia patogenezisének hátterében állnak, többek közöttAlzheimer kór, amiotrófiás laterális szklerózis, stroke, sclerosis multiplex és Parkinson-kór. Bakteriális és vírusos fertőzések, traumás sérülések és autoimmun betegségek veszélyeztetik a BBB integritását, és elősegítik a szisztémás gyulladás átmenetétideggyulladás. A vér-agy gát szelektív permeabilitásának fenntartása vagy helyreállítása a szisztémás gyulladások egyik terápiás stratégiája, amely megakadályozza, hogy a szisztémás gyulladás átterjedjen a központi idegrendszerre.

A valódi EKB és a ligandumok kölcsönhatása, amelyek most a kiterjesztett ECS-hez tartoznak, lehetővé teszi az összes releváns molekuláris cél figyelembevételét a terápia során.ideggyulladás- kapcsolódó neuropatológiák. A PCB rokonvegyületek enzimatikus degradációval vagy endokannabinoid jelátvitellel való interferenciája arra utal, hogy szerepet játszanak az elsődleges eCB-k aktivitásának hangolásában. Az előállított nem-kannabinoid 2-acilglicerinek, NAE-k és N-acilneurotranszmitterek „kísérő hatása” a kannabinoid aktivitás további finom szabályozójaként szolgálhat. A rezidens mikroglia és az asztrociták szorosan kapcsolódnak az aktív szinaptikus kapcsolatok funkcióihoz, és nagymértékben részt vesznek a gyulladás progressziójában, a túlélést elősegítő változásokban és az ideggyulladás megszüntetésében. Ezek a sejtek elősegítik a neuronok túlélését, a szinaptogenezist, a gerinc indukcióját és a megvilágítást, és megvédik a neuronokat a toxikus metabolitoktól.

A contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 az eCB jelátvitel 35 gombja közül a neuronok, asztrociták és a mikroglia funkcionális kapcsolódásai között azt sugallja, hogy a háromoldalú szinapszisok koncepciójával összhangban a mikrogliasejtek egyenrangú résztvevői az ilyen kommunikációnak. Az immunválasz során aktiválódó mikrogliasejtek hozzájárulnak a feloldódáshozideggyulladás; a mikroglia krónikus aktivációja azonban káros az idegsejtekre, és hozzájárul a szinaptopátia kialakulásához különböző neurodegeneratív betegségekben. Az ECS komponensei aktív szerepet játszanak ezen sejtek reaktivitásában a gyulladás során, gyengítik a proinflammatorikus citokinek termelődését, és közvetítik a neuroprotektívet a glutamát-receptor által közvetített excitotoxicitás, ischaemia és oxidatív stressz ellen. A normál szinaptikus aktivitás, valamint a posztszinaptikus neurotranszmitter receptorok patológiás túlstimulációja erős kiváltó ok az eCB-k és a nem kannabinoid NAE-k termeléséhez. A glutamát által indukált endokannabinoidok [78] az aktív szinapszisokból és a sérült helyekről vonzhatják a rezidens mikroglia sejteket [76,79].

A szinaptikus kontaktusok, asztrociták és mikroglia szoros szerkezeti és funkcionális együttműködése rendkívül dinamikus választ tesz lehetővé a szinaptikus eseményekre. A retrográd endokannabinoid jelátvitel a rövid és hosszú távú szinaptikus plaszticitás számos formájában szerepet játszik. Ezek a lipid mediátorok elérik ugyanazon vagy más szinaptikus kontaktusok preszinaptikus helyeit, és a CB1/2-hez kötődve gátolják a szinaptikus vezikulák fúzióját és a neurotranszmitterek felszabadulását. Így a szinaptikus érintkezők dinamikusan hangolják erejüket, és a jelenlegi bemenetektől függően erősíthetik/lenyomhatják a választ. A felszabaduló eCB-k korlátozott hatásterülettel rendelkeznek a rövid felezési idők és a CB-receptorok expressziójának különbségei miatt a közeli sejteken.

Így az eCB-k koncentráció-gradiense a szintézisük helyén alakul ki. Ezáltal az eCB lebomlásának farmakológiai gátlása elsősorban a sérült helyeken hatékony, ahol azok aktívan termelődnek. A FAAH és MAGL új, nagyon szelektív, jó biztonsági profillal rendelkező inhibitorai antinociceptív, szorongásoldó és gyulladáscsökkentő hatású, célzott hatású potenciális szerekké válhatnak. A CB1/2, TRPV1, GPR55 és GPR18 endogén ligandumainak általános kölcsönhatása és metabolizmusa most beépül az "endokannabinoidomba", amely aktívan részt vesz a gyulladásra és ideggyulladásra adott belső válaszban. Ennek a rendszernek a polimodalitása széles teret biztosít a gyulladással összefüggő szinaptopátia kezelésére szolgáló, rendkívül hatékony neuroprotektív szerek kifejlesztéséhez.