A mitokondriumok megcélzása növényi másodlagos metabolitokkal: Ígéretes stratégia a Parkinson-kór elleni küzdelemben

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Absztrakt

Parkinson-kórbetegség(PD) az egyik legelterjedtebb és leggyengítőbbneurodegeneratívkörülmények között, és jelenleg növekszik. A PD patogenezise mögött számos diszregulált útvonal áll; a kritikus célpontok azonban továbbra is tisztázatlanok. Ennek megfelelően sürgős szükség van a PD kulcsfontosságú diszregulált útvonalainak feltárására. Az uralkodó jelentések rávilágítottak a mitokondriális és az átbeszélt mediátorok fontosságára a neurológiai rendellenességekben, a genetikai változásokban és a PD kapcsolódó szövődményeiben. A PD számos patofiziológiai mechanizmusa, valamint a hagyományos neuroprotektív terápiák alacsony hatékonysága és mellékhatásai indokolják új alternatív szerek felkutatását. A közelmúltban nagy figyelmet fordítottak a növényi másodlagos metabolitok (pl. flavonoidok/fenolvegyületek, alkaloidok és terpenoidok) felhasználására a PD-vel összefüggő megnyilvánulások modulálásában a mitokondriumok megcélzásával. Ebben a vonalban a növényi másodlagos metabolitok ígéretes potenciált mutattak a mitokondriális apoptózis és a reaktív oxigénfajok egyidejű modulálására. Ez az áttekintés a mitokondriumok és a PD-ben a növényi eredetű másodlagos metabolitok által okozott többszörös diszregulált útvonalak kezelésére irányult.

Kulcsszavak:neurodegeneratívbetegség;Parkinson-kórbetegség; másodlagos metabolitok; fitokemikáliák; mitokondriumok; jelzőútvonal

cistanche bienfaits

1. Bemutatkozás

Az embereket mindig is különféle neurológiai szövődmények érintették [1,2].NeurodegeneratívA betegségek nagymértékben befolyásolják a központi és perifériás idegrendszert, és mind a fizikai, mind a szellemi funkciók elvesztéséhez vezetnek [3,4]. Számos mechanizmus áll a neurodegeneráció hátterében, beleértve a neuronális gyulladást, az oxidatív stresszt, az apoptózist, az autofágiát, amelyek sejthalált okoznak [1,3,5].

Figyelembe véve, hogy a neurodegeneratív betegségek patogenezisében több diszregulált útvonal is szerepet játszik, úgy tűnik, hogy az ilyen rendellenességek kritikus jelátviteli útvonalainak feltárása utat nyit az alternatív terápiák kifejlesztéséhez. Ennek megfelelően a mitokondriumokhoz kapcsolódó rendellenességek, valamint az egymással összefüggő oxidatív stressz és a reaktív oxigénfajták (ROS) a neurodegeneráció gyakori közvetítőinek tűnnek [1,5]. Ezen a vonalon a mitokondriumokhoz kapcsolódó jelátviteli útvonalak megcélzása új utakat nyithat meg a harcbanParkinson-kórbetegség(PD), ischaemiás agysérülés (IBI), gerincvelő-sérülés (SCI), Alzheimer-kór (AD), Huntington-kór (HD), sclerosis multiplex (MS) és amyotrophiás laterális betegség (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,†, Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* és Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Irán;

2 Student Research Committee, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Irán; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Farmakognóziai Tanszék, Gyógyszerészeti Kar, Gazi Egyetem, 06330 Ankara, Törökország;

4 Szerves Kémiai Tanszék, Gyógyszerészeti Kar, Santiago de Compostelai Egyetem, 15782 Santiago de Compostela, Spanyolország

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chile

A mitokondriumok az eukarióta sejtek létfontosságú alkotóelemei, és felelősek a sejtenergia előállításáért [7,8], különösen a szervezet aktívabb sejtjeiért [9]. Ezt az energiát a mitokondriumok a kapcsolódó komplexek oxidatív foszforilációs mechanizmusán keresztül szolgáltatják [10]. A mitokondriumok az energiatermelési feladaton túl a sejtek túlélésével/halálával kapcsolatos eljárásokban, valamint az ionok és a sejtfémek egyensúlyának fenntartásában is részt vesznek [5]. Ezeket a különféle funkciókat a mitokondriumban az alkotóelemek látják el normál sejtegyensúlyi körülmények között [8]. A neuronális diszfunkcionalitások következtében a fent említett sejtegyensúly elveszik, és az idegsejtek mitokondriális funkciója károsodik [8,11]. Az idegsejt-károsodás ilyen helyzetében a mitokondriumok szabályozási zavarával találkoznak a ROS-termelésben és az oxidatív stresszel szembeni érzékenységben, ami sejtkárosodáshoz vezet [12,13]. A mitokondriumok funkcionális és morfológiai változásai, valamint az enzimek rendellenességei idegkárosodáshoz és ezt követő neurodegeneratív betegségekhez vezetnek [8]. Ennek megfelelően a mitokondriális diszfunkció a neurodegeneratív betegségek egyik oka [5,8,12].

Cistanchevanneuroprotektívhatások

A neurodegeneratív betegségekben a mitokondriumok kritikus szerepet játszanak az idegsejtek energiaellátásában és stabilitásában, hogy megakadályozzák a dopaminerg neuronok pusztulását PD-ben. Emellett a mitokondriális toxinok szerepe is tagadhatatlan. Például a 1- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) blokkolta a komplex I aktivitását a mitokondriumokban, megemelte a ROS-kibocsátást, és növelte a apoptogén fehérjék felszabadulását, ami végső soron sejthalált okoz [14,15]. Ezenkívül a mitokondriumok szoros kapcsolatban állnak a PD számos diszregulált útvonalával.

Tehát a mitokondriumok és a szoros, átbeszélt közvetítők egyidejű megcélzása előkészítheti az utat a PD elleni küzdelemhez. Nincs biztos gyógymód a PD-re és más NDD-kre, de különféle stratégiákat alkalmaztak a kapcsolódó tünetek szabályozására a szabályozatlan mechanizmusok befolyásolásával [16]. Figyelembe véve a szintetikus terápiák magasabb szintű mellékhatásait és alacsonyabb hatékonyságát a neuronális szövődmények leküzdésében, a természetes termékek az új alternatív terápiák felé irányították a figyelmet [17–19]. Következésképpen a növényi eredetű másodlagos metabolitok nagy jelentőséggel bírnak a mitokondriális rendellenességek és az egymással összefüggő gyulladásos/oxidatív útvonalak modulálásában neuronális rendellenességekben [8,19]. Ezek a másodlagos metabolitok egyidejűleg több mechanizmuson keresztül gyengítik a mitokondriális funkciót, ideértve a mitokondriális komplexek és a ROS-hoz kapcsolódó útvonalak gátlását, az apoptotikus utak elnyomását és a -synuclein rosszul hajtogatott aggregátumok képződésének megakadályozását [20,21].

Egy korábbi tanulmány áttekintette a flavonoidok szerepét a mitokondriumok citovédelem felé történő megcélzásában [22]. A foszfoinozitid 3-kinázok (PI3K)/protein kináz B (Akt) és a nukleáris faktor eritroid -2-kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2) szerepe szintén kiemelkedik a PD alatti mitokondriális aktivitás modulálásában [23,24]. Azonban kevés lehetséges alternatív terápiát vezettek be a mitokondriális aktivitások modulálására. Ez az első áttekintés a mitokondriális útvonalak növényi másodlagos metabolitjai általi célzásáról és a PD patológiás állapotainak modulálásáról.

2. Mitokondriumok PD-ben

A PD az egyik leggyakoribb neurológiai betegség, amelynek specifikus tünetei vannak, beleértve a nyugalmi tremort, a merevséget és a bradykinesiát [8,25]. Az emberek átlagéletkorának emelésével az érintett betegek száma várhatóan növekedni fog [11,26]. A PD-ben kialakuló betegek átlagéletkora 50 év feletti, de figyelembe véve a különböző környezeti és genetikai tényezők hatását, a PD előfordulhat fiatalabb életkorban, eltérő tünetekkel [26]. A tünetek közé tartozik a károsodott bradykinesia, az akaratlan mozgás, a merevség és a mentális zavarokkal kapcsolatos problémák [3,26]. Bár számos molekuláris mechanizmus vesz részt a neurodegeneráció patogenezisében, a dopamin szinaptikus pusztulása és a mitokondriális diszfunkció a főszereplő [8]. A PD alapvető neuropatológiáját a substantia nigra pars compacta (SNc) dopaminerg neuronjainak fokozatos kimerülése, valamint a Lewy-testek (LB-k) és Lewy-neuritok (LN-ek) jelenléte jellemzi [26]. Ezek a fehérjék a -synucleinből, a neuronális sejtekben található preszinaptikus fehérjéből és a dopaminerg neuronok elpusztításából származnak [25], amelyek részt vesznek a családi és intermittáló PD-ben. Funkciójuk ellátásához a neuronoknak mitokondriumok által biztosított energiát kell szolgáltatniuk [8,27]. Emellett a mitokondriumok létfontosságú szerepet játszanak az idegsejtek stabilitásának megőrzésében is. Tehát a mitokondriális asszociált mechanizmusok megzavarásával az idegsejtek károsodásba ütköznek, amit neurodegeneratív betegségek, különösen PD előfordulása követ [8,12].

Részletezve, a PD során a mitokondriális elektrontranszport lánc (ETC) és az I, II, III, IV, V komplexek szabályozási zavara a sejtenergia megváltozásához vezet, növeli az oxidatív stresszt, mutációkat okoz a mitokondriális genomban, DNS deformációt okoz, ill. megváltoztatja a PD-ben részt vevő géneket [28]. A mitokondriális komplexek szerepét tekintve öt enzimatikus részhalmaz vesz részt az oxidatív foszforilációs rendszer energiatermelésében a mitokondriumokban elektronmigráció révén. A komplexek neve: I. komplex (ubikinon-oxidoreduktáz vagy NADH-dehidrogenáz), II. komplex (szukcinát-dehidrogenáz), III. komplex (citokróm c-oxidoreduktáz vagy citokróm bc1), IV. komplex (citokróm-c-oxidáz) és V-komplex (ATP-szintáz) [25] ]. A mitokondriumokban három olyan enzimkomplex található, amelyek különböző mennyiségű ROS-t termelnek [12]. A Complex I vagy a NADH CoQ reduktáz a ROS egyik legfontosabb elsődleges termelője a mitokondriumokban. Ennek a komplexnek a szerkezetében bekövetkező változások és az oxidatív mediátorok szerepet játszanak a PD kialakulásában [29]. A komplex I mitokondriális ETC blokkolók PD-t okoznak emberekben és állatokban, és a Parkin vagy DJ-1 kiütései, amelyek az örökletes PD-hez kapcsolódnak, károsodott mitokondriális aktivitást mutatnak [30]. Az I-komplex működését zavaró inhibitorok, mint például a rotenon és az MPTP, PD-hez vezetnek. Az MPTP jelentősen csökkentette a dopamint és metabolitjait, amelyek közé tartozik a 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) és a homovanillinsav (HVA) a striatumban [15]. Az MPTP létrehozását PD-ben a mitokondriális rendellenességek okozzák. Olyan események sorozatát foglalja magában, mint a belső mitokondriális membrán (IMM) depolarizációja, sérült oxidatív foszforiláció, megnövekedett ROS-kibocsátás, mitokondriummátrix duzzanat, IMM-kristályok kibontakozása, Ca2 plusz homeosztázis elvesztése és apoptogén fehérjék felszabadulása a külső mitokondriális membránon keresztül. OMM), ami végül sejthalálhoz vezet [14]. A III. komplex, az I. komplexhez hasonlóan, a ROS forrása a mitokondriumokban [12,13]. Ebben a vonalban a PD-hez kapcsolódó toxinok MPTP, rotenon, piridaben, triklór-etilén és fenpiroximát zavarják a mitokondrium enzimek/komplexek normális működését, és károsítják az idegsejteket [25]. A mitokondriális energiatermelés során ROS is termelődik, ami befolyásolja az idegsejtek normál működését [25].

cistanche testépítés

Ezenkívül a mitokondriális és idegsejt-genomok mutációja egy másik kapcsolódó zavaró mechanizmus. Ennek megfelelően a 12SrRNS és a G11778A mutációi a mitokondriális DNS-ben, majd a PD-ben részt vevő gének megváltozása neuronális sejtekben, például PINK1 (PTEN-indukált kináz 1), PARK2 (parkin), DJ-1 és LRRKS (leucinban gazdag). ismétlődő kináz) ROS termeléshez vezetnek. Ez a folyamat a mitokondriumok és a ROS közötti egyensúlyhiánynak, valamint a sejtek oxidatív stresszel szembeni védelmének elvesztésének, a mitokondriumok autofágiájának és a -synuclein arányának növekedésének köszönhető [8,25].

Az egyéb mechanizmusok mellett a mitokondriális hasadás és fúzió rendellenességei jelentős szerepet játszanak a PD-ben. Míg a mitokondriális diszfunkció jól ismert PD-ben, a mitokondriális hasadás, a Drp1 és a fúziós egyensúlyhiány szerepe ismeretlen. A Drp1 fehérjével (a mitokondriális fragmentációban részt vevő hasadási fehérjével) való szabálytalan mitokondriális kölcsönhatások felelősek a mitokondriális hasadásért, és a kapcsolódó, PD-ben részt vevő, szabályozatlan fehérjékért [8].

A Drp1 fokozott termelése viszont megakadályozza az izomműködési zavarokat. Ezenkívül a PINK1 mutációkat az öröklött PD-hez kapcsolták. A mitokondriális hasadást a PINK1/parkin útvonal stimulálta, és a kapcsolódó mutánsok szabályozzák a mitokondriális és a szöveti stabilitást a mitokondriális hasadás csökkentésével. A fehérjék -synuclein, Parkin, PINK1 és DJ1 mutációi korrelálnak a PD neuronális mitokondriális működési zavarával [8]. Az SH-SY5Y sejtekben a PINK1 egyensúly felborulása zavarokat okozott a mitokondriális aktivitásban és az autofágiában, amelyek mind felborultak, amikor a PINK1 RNS-interferenciára (RNAi) rezisztens plazmidot újra bevezették. Emellett a mitokondriális morfológiai változásokat a PINK1 mutációk és a mitokondriális fúziós promoterek, a mitofuzin 2 (Opa1) és a fúziós 1 (Mfn2) okozzák [8]. Az LRRK2, EIF4G1, VPS35 és PARK7 egyéb genetikailag összefüggő tényezők, amelyek kritikus szerepet játszanak a PD-ben. Az A30P, E46K és A53T missense mutációk a –synucleinben fokozzák a -synuclein fehérje hajlamát a -sheet konstruálására, amelyek egyesítik és LB-ket alkotnak. Ennek a mutáns génnek számos példányát találták a PD különböző öröklött eseteiben [26]. Ezenkívül a PD-re hajlamosító egyéb tényezők közé tartozik a toxinok és az étkezésben előforduló vashiány [26].

Az Nrf2 a méregtelenítő gének döntő modulátora, amelyek segítenek a szervezetnek ellenállni az oxidatív stressznek [15]. Meglepő módon az új kutatások azt sugallják, hogy a pólószerű kináz 2 (PLK2) termelése elősegíti az antioxidáns jelátvitelt a glikogén-szintáz kináz 3 (GSK-3) foszforilálásával, fokozva az Nrf2 nukleáris transzferét, ezáltal aktiválva az antioxidáns válaszelemeket (ARE) . Ez a PLK2 alapvető szerepet játszhat a mitokondriális funkció modulálásában [15].

A levodopa a PD egyik elsődleges gyógyszere, amely metabolikus prekurzorként dopamint szolgáltat [31]. A levodopa és más hagyományos terápiák mellett a természetes termékekre és a másodlagos metabolitokra való összpontosítás is megnövekedett [19,25,31]. A PD hagyományos kezelései a dopamin neuronokban való megzavarásának, ellátásának és tárolásának mechanizmusán alapulnak [31]. Az elmúlt években a növényi másodlagos metabolitok kritikus alternatív terápiák a neurodegeneratív betegségek leküzdésében, különös tekintettel a PD-re.

3. Növényi másodlagos metabolitok és mitokondriumok

Mint korábban említettük, a növényi másodlagos metabolitok különböző tulajdonságokkal rendelkeznek a különféle neurológiai betegségek szabályozásában és kezelésében [19]. A másodlagos metabolitok használata megzavarhatja az idegsejtek diszfunkcióit moduláló mechanizmusokat [13]. Mechanisztikai szempontból ezek a metabolitok különféle antioxidáns, gyulladáscsökkentő és antiapoptotikus hatásokat mutattak, amelyek a mitokondriális eseményekhez kapcsolódnak a neurodegeneratív betegségek szabályozásában és megelőzésében [26]. Szignifikáns kapcsolat van ezen metabolitok fogyasztása és a neurodegeneratív betegségek javulása között a mitokondriumok megcélzásával [21].

A mitokondriumok védelmére, az apoptózis és az oxidatív stressz kockázatának megelőzésére tett erőfeszítéseket befolyásolják a fitokemikáliák ROS-hoz kapcsolódó útvonalai [18,32] (1. ábra). A növényi másodlagos metabolitok antioxidáns és moduláló hatást is fejtenek ki az idegsejtek mitokondriális komplexumára/enzimeire azáltal, hogy serkentik a mitokondriális bioszintézist a sirtuin1-en (SIRT1), a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor gamma koaktivátoron 1-alfa (PGC-1) ​​keresztül. , A transzkripciós faktor, mitokondriális (TFAM) és Nrf1 útvonalak blokkolják a mitokondriális hasadást [33], és megőrzik membránstabilitásukat [32].

4. A PD modulálása fitokemikáliákkal a mitokondriumok megcélzásával

A másodlagos metabolitok ígéretes hatást mutattak a neurodegeneratív betegségekre, különösen a PD-re a mitokondriumok megcélzásával [19,25,34]. A PD egy összetett neurodegeneratív betegség, amelyet mitokondriális diszfunkció, oxidatív stressz és idegi gyulladás jellemez. Ebben a sorban a polifenolok, terpének/terpenoidok és alkaloidok hatásait emelik ki a PD mitokondriumaira különböző mechanizmusokon keresztül.

4.1. Polifenolok hatása a mitokondriumokra PD-ben

A polifenolok kulcsfontosságú másodlagos metabolitok a mitokondriumok modulálásában a PD során. Ezeknek a másodlagos metabolitoknak a szerkezete fenilgyűrűn alapul, beleértve a flavonoidok, lignánok, sztilbének és fenolsavak négy fő kategóriáját [6,13,25]. A flavonoidoknak pedig hét alegységük van, amelyek közé tartozik a flavonol, flavon, flavanon, flavanonol, flavanol, antocianin és izoflavon [13,35]. A polifenolok megakadályozzák a -synuclein hibásan hajtogatott aggregáció képződését, valamint mérséklik a mitokondriális hibás működés által okozott oxidatív stresszt, apoptotikus és gyulladásos folyamatokat [21].

A bicalein a Scutellaria baicalensis gyökerének egyik vezető aktív flavoneleme, és csökkenti a mitokondriális működési zavarokat egy 6-hidroxidopamin (6-OHDA) által kiváltott in vivo és in vitro kísérletben [36,37]. Egy izolált agyi mitokondriumban a baicalein-kezelés csökkentette a rotenon által kiváltott ROS-képződést, az ATP-hiányt és a mitokondriális duzzanatot. Figyelemre méltó, hogy a baicalein növelte a mitokondriális légzési hatást izolált mitokondriumokban. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a baicalein megfelelő antioxidáns, mitokondriális célzású, és megelőző tulajdonságokkal rendelkezik a rotenon által kiváltott neurotoxicitás ellen [38].

A Puerarin, a Pueraria thomsonii-ból nyert izoflavon terápiás hatást fejtett ki a mitokondriumokra a 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP plusz) által indukált PD in vitro modelljének toxicitásának csökkentése révén [36]. PC12 sejtekben és primer patkány középagyi neuronokban a puerarin csökkentette a nitrogén-monoxid (NO) által közvetített neurotoxicitást PD-ben a mitokondriális argináz-2 mitokondriális enzim felszabályozásával a mitokondriális diszfunkció szelektív szabályozása érdekében [39]. Ezenkívül az ubiquitin-proteaszóma rendszer hibája az idegsejtekben széles körben megállapították, hogy súlyosbítja a PD-t. A Puerarin az MPP plusz által kiváltott SH-SY5Y sejtekben is megakadályozta az apoptózist, mivel növelte a sejtek túlélését, fokozta a morfológiai változásokat, és az ubiquitin-proteaszóma rendszer modulálásával csökkentette az apoptotikus arányt [40]. Egy másik tanulmányban a flavonoidok terápiás potenciált jeleztek a mitokondrium I-es enzimkomplexén (pl. luteolin, fisetin, robinet, myricetin, ramnetin és baicalein) és III (pl. hiszpidulin és eupafolin) [13]. Ezenkívül a flavonoidok védekeztek a dopamin kimerülése és a ROS beindulása ellen PD-ben [25].

A vörösborban lévő polifenolok, mint a kvercetin és a rezveratrol, szintén terápiás potenciált mutattak a mitokondriumokon az apoptózis gátlása révén [13,20]. A resveratrol-kezelés emellett helyreállította a rotenon által kiváltott mitokondriális membránpotenciált, megváltoztatta a mitokondriális dinamikát és megnyújtotta a fragmentált mitokondriumokat az SH-SY5Y sejtekben [41]. A kvercetin a mitokondriális biogenezis elősegítésében is alapvető szerepet játszott [42]. Az MPP plusz vagy lipopoliszacharidoknak (LPS) kitett SH-SY5Y sejtekben a kvercetinnel végzett előkezelés jelentősen csökkentette a mitokondriális károsodásokat. A kvercetin a tirozin-hidroxilázt és a mitokondriális szabályozó fehérjéket egyaránt felerősítette [43]. Amint azt korábban leírtuk, a PD-t a mitokondriális hibás működés és a rossz mitofágia okozza. Az 6-OHDA-val kezelt PC12 sejtekben a kvercetin beadása javította a mitokondriális minőségellenőrzést, csökkentette az oxidatív stresszt és megemelte a mitofágia markerek szintjét. Továbbá PD-ben szenvedő patkányokban a kvercetin enyhítette a PD-szerű motoros rendellenességek 6-OHDA által kiváltott progresszióját, csökkentette az idegsejtek elhalását és csökkentette a mitokondriális diszfunkciót [44]. További kutatások azt sugallták, hogy a kvercetin elemzése feltételezhetően javítja a mitokondriális ETC-rendellenességeket, és fokozza a szabályozást. Ez a tevékenység a mitokondriális neurotoxin okozta parkinsonizmusban kimutatott neuroprotekció alapja [45]. A hiperozid, egy kvercetin 3-o-galaktozid, egy flavonol-glikozid, amely egy in vitro kísérletben csökkentette a mitokondriális apoptotikus jelátvitelt PC12 sejtekben [46].

A Silybum marianumból kivont flavonolignánok, a szilibinin a mitokondriális membránpotenciálok (MMP-k) moduláló szerepét mutatták ki egy MPTP-indukált PD modellen egereken végzett in vivo kísérletben [47]. A szilibinin neuroprotektív mechanizmusa magában foglalja a mitokondriális károsodások csökkentését és az oxidatív védekező rendszer megerősítését. A dopaminerg idegvédelmet a mitofágia stimulálásával érik el, ami eltávolítja a károsodott mitokondriumok káros következményeit. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a szilibinin a PD kezelési lehetőségeként tovább vizsgálható [48]. Egy másik vizsgálatban a szilibinin szignifikánsan csökkentette az MPTP által kiváltott motoros károsodást és dopaminerg neuronális degenerációt. Az eredmények arra utalnak, hogy a szilibinin ilyen előnyökkel jár az MPTP-indukált PD modellekben, amelyeket a mitokondriális membránpotenciál stabilitásának növelésével érnek el [49]. A lignáncsalád egy másik tagja, a schisandrin csökkentette a ROS szintet, csökkentette a Ca2 plusz hatását és helyreállította a mitokondriális membrán permeabilitási kapacitását [25].

A naringenin, egy flavanon, szabályozó hatást mutatott az idegsejtekben, és enyhítette a mitokondriumok működését. Ezt a hatást az MMP növelésével és a ROS csökkentésével fejtették ki az Nrf2/ARE útvonal befolyásolásával egy Sprague Dawley patkányok agyi neuronjain végzett in vitro kísérletben [50]. Ezenkívül a naringenin gátolta a mitokondriumokhoz kapcsolódó bioenergetikát és a metilglioxál által okozott redox diszfunkciókat humán neuroblasztóma SH-SY5Y sejtekben az Nrf2/GSH útvonalon keresztül [51]. A naringinről, egy glikozilált naringeninről kimutatták, hogy védelmet nyújt a PD ellen állatmodellekben. Patkányok striatumában és substantia nigra pars compactában (SNpc) a naringin csökkentette a rotenon által kiváltott dopaminerg toxicitást. A szubcelluláris naringin csökkentette a rotenon által kiváltott mitokondriális funkció, stabilitás és bioenergetika csökkenését az állatok SNpc-jében, egy Nrf2-közvetített úton [52].

Az izoliquiritigenin egy kalkon flflavonoid, amelyet a Glycyrrhizae uralensisből nyernek. Az izoliquiritigenin előkezelés teljes mértékben gátolta a ROS termelődését, valamint az MMP disszipációját és a citokróm c jelenlétét a citoplazmában [53]. Az Nrf2/ARE útvonal induktorai, mint például az édesgyökérből származó izoliquiritigenin, megmutatták a mitokondriális funkció potenciális megőrzését az oxidatív stressz és a neurodegeneratív betegségek modelljében, és egyedülálló stratégiát nyújtottak az öregedéssel összefüggő neurodegeneratív rendellenességek, különösen a PD megelőzésére és kezelésére [23] .

A fenolsavak, a fenolok egy részhalmaza, beleértve az ellaginsavat és a ferulsavat, hatással voltak a mitokondriumokra, és ezáltal megvédték őket a ROS-hoz kapcsolódó útvonalaktól [32]. A protokatekualdehid egy másik fenolsav, amelyet a Salvia miltiorrhiza gyökeréből nyernek, és amely védő hatást fejt ki a mitokondriumokra azáltal, hogy blokkolja a ROS termelődését és megtartja az I komplex aktivitását MPP plusz inkubált SH-SY5Y sejtekben, in vitro kísérletben értékelve [15]. . Ebben a vonalban egy másik fenolsav, a kávésav, amelyet teából, borból, kávéból stb. nyernek, gátolta a ROS termelődését és normalizálta a mitokondriumok aktivitását a PD 6-OHDA-indukálta SH-SY5Y sejtmodelljében. [54]. A PD MPTP állatmodelljében a kávésav-fenetil-észter csökkentette a dopaminerg neurodegenerációt és a dopaminvesztést. Ezenkívül csökkentette az MPP plusz által kiváltott neurotoxicitást in vitro, és hatékonyan megakadályozta az MPP plusz által kiváltott mitokondriális citokróm c-t és az apoptózist. Ennek eredményeként a kávésav hasznos lehet a PD progressziójának késleltetésében vagy megállításában [55].

A szűz olívaolajban található fő antioxidánsok a fenolos termékek, mennyiségét tekintve pedig a szekoiridoidok osztálya a legnagyobb mennyiségben az olívaolajban [6]. Az oleuropein és a ligstrozid az olívaolajban található két fő szekoiridoid, amelyek hidroxitirozol és tirozol ellen képződhetnek. Az oleuropein csökkentette a szuperoxid anionok arányát a mitokondriumokban [56]. Az egerek agyának oldott sejtjeiben a hidroxitirozol megakadályozta a mitokondriális membránpotenciál depolarizációját és csökkentette az I., II. és IV. mitokondriális komplexek funkcióit. A tirozol védekező funkciót mutatott az MPP plusz ellen a dopaminerg neuronokban [6]. Ezzel összhangban a zöld és fekete tea polifenoljai hihetetlenül erős antioxidáns gyökfogó hatást fejtenek ki az agy mitokondriumainak membránfragmenseire [18]. A tea polifenolok megőrizhetik a dopamin neuronokat azáltal, hogy drámai módon elnyomják a DA-val kapcsolatos károsodást, gátolják a DA-oxidációt, konjugálnak DA-kinonokkal, megkötik a ROS-t, és modulálják az antioxidatív jelátviteli útvonalakat, a Nrf2-Keap1 és PGC-1 [57] ]. Az Nrf2 modulációjával összhangban a pinocembrin, a propolisz flavonoidja mitokondriális és sejtes biztonságot nyújtott az ERK1/2 elnyomásával és az Nrf2 csillapításával [58].

A Curcuma longából nyert polifenol, a kurkumin megvédte a mitokondriális funkciót PD-ben azáltal, hogy blokkolja az MPP plusz és a ROS termelés aktivitását egy in vivo és in vitro kísérletben [36, 42, 59], és megakadályozta a mitokondriális membrán károsodását PD-ben [18, 19 ,34]. A pontos mechanizmust megcélozva a vanillin, egy fenol-aldehid csökkentette a rotenon által kiváltott ROS termelést és a mitokondriális hibás működést az SH-SY5Y sejtekben [54]. Egy másik fenolos vegyület, a Perilla frutescens érett magjából nyert luteolin szintén preventív szerepet játszott a ROS termelésben, és normális szinten tartotta a mitokondriumok aktivitását [46,60]. Egy másik fenolos vegyület, az epigallocatechin-gallát (EGCG), a zöld teából nyert katechin egy fajtája, az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) útvonal stimulálásával gátolta a mitokondriális működési zavarokat [61].

A heszperidin, a citrusfélékben gyakran megfigyelt flavonoid glikozid, egereken végzett in vivo kísérletben védő hatást mutatott a mitokondriumokra az I., IV. és V. mitokondriális komplex modulálásával [62]. A flavonoidok/fenolvegyületek kémiai szerkezetét a 2. ábra mutatja be.

Ezért számos tanulmány állította, hogy a flavonoidok és a fenolos vegyületek hasznosak lehetnek a PD megelőzésében/kezelésében a mitokondriumok és a kapcsolódó apoptotikus/oxidatív mediátorok, köztük az MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl megcélzásával{2} }/Bax arány, PI3K/Akt, nukleáris faktor Kappa-B (NF-κB), PGC-1 és az I., II. és IV. komplexek aktivitása.

4.2. Alkaloidok és mitokondriumok PD-ben

Az alkaloidok primer fitokemikáliák nitrogénatomokkal, általában egy ciklusos rendszer részeként vagy kombinációban. A fitokemikáliák ezen osztálya befolyásolja a társadalmi életet, a gazdasági helyzetet és az emberi élet egészségügyi vonatkozásait különféle betegségek, különösen a PD esetében [63,64]. A nikotin egy természetben előforduló alkaloid, amely a Nicotiana tabacum gyökereiben és leveleiben található. Kisebb mennyiségben túlnyomórészt a Solanaceae család különféle fajtáiban is jelen van, például burgonyában, paradicsomban, padlizsánban és paprikás chiliben. A nikotin gátolja az ETC-t a NADH-tól az I komplexig, blokkolja a NADH-ubikinon reduktáz működését, ami mérhetően csökkenti a mitokondriumok oxigénfelvételét. Az I. komplex elnyomásával a nikotin kisebb elektronkimerülést és ennek következtében kevesebb ROS-képződést eredményezett [65]. Egy másik tanulmányban a nikotin megzavarta a mitokondriális apoptotikus útvonalat, és megvédte a neuronokat az oxidatív stressz okozta apoptózistól [32]. Xie és munkatársai szerint a nikotint a PD elsajátításának kisebb esélyével hozták összefüggésbe. A nikotin elnyomta az MPP plusz és a kalcium által kiváltott mitokondriális nagy amplitúdójú duzzanatot, valamint a citokróm c felszabadulását az ép mitokondriumokból az SH-SY5Y sejtekben. Eredményeik azt mutatják, hogy a nikotin receptorfüggetlen neuroprotektív hatást fejtett ki PD alatt az MPP plusz, a kalcium által kiváltott mitokondriális és a citokróm c gyengítésével [66]. Egy másik jelentés kimutatta, hogy a nikotin közvetítette a mitokondriális dinamikát és befolyásolta a mikrotubulusokból származó mitokondriális hovatartozást, nagymértékben megnövelte az IP3 receptor klaszterezést és modulálta a mitokondrium-endoplazmatikus retikulum kommunikációt, valamint megnövelte a mitokondriális biogenezist a tenyésztett hippocampalis neuronokban [67]. A nikotin kis dózisokban in vivo és in vitro mitokondriális hatást is mutatott, fenntartva a mitokondriális funkciót a patkány központi idegrendszerében [68]. Ezen eredmények szerint a nikotin gátolta a H2O2-indukált asztrocita apoptózist, mitokondriális úton 7 nikotinos acetilkolin receptor (7-nAChR) stimulálásával, és az asztrociták, amelyek immunológiai válaszokhoz kapcsolódnak, a PD-hez kapcsolódnak. Ezenkívül, figyelembe véve az asztrocitákban kifejeződő 7-nAChR-ek képességét, potenciális terápiás megközelítés lehet neurodegeneratív betegségekben [69].

A koffein (1,3,7-trimetil-xantin) egy természetesen előforduló alkaloid, amely a kávé-, tea- és kakaónövényekben található [70]. A koffein blokkolhatja a ROS termelését és fokozhatja a mitokondriumok aktivitását. A mitokondriális biogenezisben szerepet játszó Nrf2-keap1 és PGC-1 stimulálása révén fokozza a mitokondriális képződést, valamint összekapcsolt antioxidáns és gyulladásgátló mechanizmusokkal. Ezenkívül a koffein visszaállítja azokat a transzkripciós géneket, amelyek különböző tevékenységekben vesznek részt, mint például a sejthalál, a sejtciklus szabályozása, az oxidatív stressz és a mitokondriális funkcióval kapcsolatos gének expressziója [70].

A berberin egy izokinolin alkaloid, amely különféle gyógynövényekben található, különösen a Berberis nemzetségbe tartozókban [71]. A PD állatmodelljeiben a berberinről kimutatták, hogy neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik. Ennek érdekében a kutatók a berberin szubcelluláris lokalizációját és vér-agy gát (BBB) ​​permeabilitását vizsgálták a PD sejtes modelljében és egy zebradán PD modellben, fluoreszcensen jelölt berberin származék felhasználásával [72,73]. Tanulmányukban a berberin származéka úgy mutatta ki anti-PD hatását, hogy könnyen átjutott a BBB-n. Egy szubcelluláris lokalizációs elemzés szerint gyorsan és pontosan felhalmozódott a PC12 sejtek mitokondriumaiban is. Ezenkívül védelmet nyújt az 6-OHDA által kiváltott sejthalál ellen, enyhíti az MPTP által kiváltott PD-szerű viselkedést, és növeli a dopaminerg neuronok elvesztését a PD-vel érintett zebradánok agyában [72].

Az Embelin egy természetes növényi termék, amelyet a Lysimachia punctata (Primulaceae) és az Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) terméseiben fedeztek fel [74]. Az eredmények azt mutatják, hogy az MPP plusz által kiváltott oxidatív stressz és apoptózis hatására megőrződött N27 dopaminerg sejtek kezdődnek. Az Embelinnel kezelt sejtekben magasabb volt a pAMPK, SIRT1 és PGC1 szint, ami a mitokondriális biogenezis javulását jelzi. Ezenkívül az embelin in vivo védelmet nyújtott a striatális dopamin és a mitokondriális biogenezis útvonal MPTP-indukálta csökkenése ellen [75].

Az izorinkofillin egy jelentős tetraciklusos oxindol-alkaloid, amelyet a kínai Uncaria rhynchophylla gyógynövényből azonosítottak, amelyet Kelet-Ázsiában generációk óta használnak neurológiai rendellenességek enyhítésére [76]. A kutatás azt találta, hogy az izorhinkofillin jelentősen csökkentette az MPP plusz által kiváltott apoptotikus sejthalált PC12 sejtekben, és nagymértékben csökkentette az MPP plusz által kiváltott endoplazmatikus retikulum stresszválaszokat, mindkettő szerepet játszik a PD dopaminerg neuronhalálában [77]. Egy másik tanulmányban a Herba Leonuriból (egy hagyományos kínai orvoslásból) nyert egyedülálló leonin alkaloidról kimutatták, hogy védő hatást fejt ki a mitokondriumokra PD-ben, és blokkolja az oxidatív stresszt [78].

A fent említett vizsgálatok az alkaloidok lehetséges alkalmazását vonták maguk után a mitokondriumok megcélzásában a PD megelőzésében és kezelésében. Ennek megfelelően az alkaloidok számos jelátvitelt/közvetítőt modulálnak, beleértve a ROS-t, Nrf{0}}keap1-et, PGC-1-t, pAMPK-t, 7-nAChR-t és SIRT1-et.

4.3. Terpének és mitokondriumok PD-ben

A terpének a növényi másodlagos metabolitok egy osztálya, amelyek neuroprotektív hatással rendelkeznek a mitokondriális folyamatok szabályozása révén. A terpének/terpenoidok izoprén egységekből vagy módosított szerkezetekből készülnek. A molekulaszerkezetükben lévő izoprén egységszám alapján a terpéneket/terpenoidokat monoterpénekre, szeszkviterpénekre, diterpénekre, triterpénekre és tetraterpénekre osztják [79].

A karotinoidok nagy mennyiségben fordulnak elő a növények fotoszintetikus pigmentjeiben, és molekulaösszetételük tetraterpének (8-izoprén polimer). A likopin, egy természetes karotinoid, javította a mitokondriális szerkezeti membránképességet és az ATP-arányt, miközben gátolta a Bax-ot, és az ezzel összefüggő Bcl{1}}-szint csökkenése védelmet nyújtott a gyulladás és az oxidatív stressz ellen az idegsejtekben [32]. Egy másik tanulmányban a likopinkezelés csökkentette a mitokondriális depolarizációt és a citokróm c felszabadulását a neuronokban, ami arra utal, hogy a mitokondriális membrán integritása megmaradt [80]. Ezenkívül a likopin csökkentette az MPP plusz által kiváltott mitokondriális ROS képződést, valamint a mitokondriális morfológiai változásokat. Vizsgálatukban a likopin elnyomta az MPP plusz által kiváltott mitokondriális permeabilitási átmeneti (MPT) pórusok megnyitását. A likopin megelőző előnyei az MPP plusz által kiváltott citotoxicitással szemben a mitokondriális aktivitás fokozásában való részvételének köszönhető. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a likopin hasznos terápiás megközelítés lehet a PD kezelésére [81].

Kaur et al. arról is beszámoltak, hogy a likopin gátolta a citokróm c felszabadulását a mitokondriumokból. Az eredmények alátámasztják a likopin-kiegészítők terápiás potenciálját a rotenon által kiváltott PD-ben, amelyek kedvező hatást mutattak a neurodegeneratív betegségekben az oxidatív stressz modulálásával [82]. Az asztaxantin, a Haematococcus Pluvialis mikroalgában található ketoszerkezetű karotinoid, megakadályozta a mitokondriális hibás működést és modulálta a ROS termelődését egy in vivo és in vitro kísérletben [83]. A dokozahexaénsavval acilezett asztaxantin-észter lényegesen gátolta a PD progresszióját MPTP-indukált egérmodellben. Potenciális szerepet mutatott az agy dopaminerg neuronhalálának szabályozásában a mitokondriumok által közvetített úton, valamint a JNK és a p38MAPK útvonalon [84].

Az SH-SY5Y sejtekben az ázsiai sav nevű pentaciklusos triterpenoid védekezik a H2O2 vagy a rotenon által okozott sejtkárosodás és mitokondriális hibás működés ellen. A rotenon által kiváltott növekedést a feszültségfüggő anioncsatorna és a mitokondriális membrán potenciál diszperziójában az ázsiai sav gátolta. Ezenkívül a mitokondrium membránjának stabilitása érdekében az ázsiai sav csökkentette a Bax termelést és növelte a Bcl-xL szintet [85]. A rotenon által kiváltott sejtmodellben az ázsiai sav megmentette a mitokondriumokat az oxidatív károsodástól és az apoptózistól. Az ázsiaisav szintén növelte az MMP-t egy izolált mitokondrium modellben, megőrizve a membrán integritását és az ATP képződését. Az eredmények azt mutatják, hogy a mitokondriumok esszenciálisak a PD-ben, és az ázsiai sav ígéretes lehetőség a PD megelőzésére és kezelésére [86].

Az andrografolid, egy diterpenoid lakton, védő hatást mutatott a mitokondriumokra azáltal, hogy blokkolja a ROS termelést, és modulálja a mitokondriális hibás működést az ATP szintjének kiegyensúlyozásával mind in vivo, mind in vitro modellekben. Az andrografolid a depolarizált mitokondriumok delécióját is fokozta egy parkin-függő útvonalon keresztül [87]. MPTP-nek kitett egerekben az andrografolid kezelés enyhítette a viselkedési károsodásokat és csökkentette a dopaminerg neuronveszteséget, valamint a rotenon által kiváltott sejthalált in vitro. A PD alatt az andrografolid megakadályozta a túlzott mitokondriális hasadást és az idegsejtek károsodását [88].

A karnozinsav, egy diterpén a rozmaringban, stimulálta a mitokondrium fúziós fehérjét, a mitofuzin 1-et és 2-t (MFN1 és MFN2), valamint az optikai atrófiát 1 (OPA1). Ezenkívül blokkolta a hasadási fehérje dinamin-rokon protein 1-et (DRP1). Ezenkívül a parkin aktiválta az IKK/NF-κB útvonalat, és megnövelte a karnozinsav OPA1 fehérjetermelését [89]. Ebben a vonalban a karnozinsav csökkentette a PD paraquat modelljének negatív hatását a mitokondriális aktivitásra, miközben csökkentette a ROS/reaktív nitrogénfajták (RNS) képződését. Következésképpen a karnozinsav stimulálta az Nrf2-t az SH-SY5Y sejtekben a PI3K/Akt útvonal modulálásával, ami magasabb antioxidáns enzimszintet eredményezett [90]. Az MMP zavart szenvedett, a feszültségfüggő anioncsatorna 1 (VDAC1) fehérje blokkolva volt, és a citoszolos citokróm c megnőtt az SH-SY5Y sejtekben 6-OHDA kezelés után; a karnozinsav azonban megakadályozta az ilyen hatásokat. Úgy tűnik, hogy a PINK1/parkin-mediált mitofagia stimulálásával a karnozinsav enyhíti az 6-OHDA neurotoxicitását [91]. Ennek eredményeként a karnozinsav neuroprotektív gyógyszernek tekinthető a PD kezelésére a mitokondriumokhoz kapcsolódó utakon keresztül.

A Boswellia-savak, a Boswellia nemzetségbe tartozó pentaciklusos triterpének egy csoportja, kimutatták, hogy csökkentik a rotenon által kiváltott mitokondriális működési zavarokat az interleukin (IL)-6/jelátalakító és a transzkripció aktivátora-3 (STAT3) gátlásával. )/NF-κB jelátviteli útvonalak [92]. A kínsav egy triterpén, amely gyógynövényekben található, beleértve a Rosa rugosa-t és a Potentilla Chinensis-t, amely jelentősen elnyomta a ROS intracelluláris aggregációját és az MPP plus által kiváltott Bax/Bcl-2 arányt az SH-SY5Y sejtekben. Ez a hatás elsősorban a PI3K/Akt/GSK{10}} jelátviteli útvonal stimulációján keresztül érvényesült. Eredményeik azt mutatják, hogy a kínzó sav a PD megelőzésével és kezelésével kapcsolatos preklinikai kutatások lehetséges vetélytársa lehet [93].

A Catalpol, a Rehmannia glutinosa Libosch gyökeréből kivont iridoid glükozid csökkentette a mitokondriális működési zavarokat azáltal, hogy csökkentette az ATP-termelést és növelte az MPP plusz szintet. Ezenkívül csökkentette az idegsejtek kalciumbevitelét, a ROS felhalmozódását és az MPT pórusokat [94,95].

A többi terpenoid közül a ginzenozidok-Rg1, a ginzeng hatékonyságában vezető triterpenoid, megelőző hatást gyakorolhat a mitokondriális működési zavarok elleni oxidatív stresszre egy in vivo kísérletben [96,97]. A ginzeng, a Panax fajok (Araliaceae) gyökere, egy hagyományos kínai gyógynövény, és napjainkban elterjedt és széles körben használt természetes gyógymód. A ginzenozidok a ginzeng fő farmakológiailag aktív komponensei, és a ginzeng hatásainak többségéhez kapcsolódnak [98]. Kimutatták, hogy a ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) terápiás előnyökkel rendelkezik, és alacsonyabb in vitro és in vivo toxicitás mellett. Különféle neurológiai betegségekben is segít, különösen a progresszív neurodegeneratív betegségekben, mint például a PD [99]. A ginsenosides-Rg1 ilyen hatásai közé tartozik a gyulladásgátló, antioxidáns és anti-apoptotikus szerepek fokozása. Azt is kimutatta, hogy képes elnyomni az excitotoxicitást és a Ca2 plusz túlzott beáramlást a neuronokba, fenntartani a sejt ATP-koncentrációját, és megvédeni a neuronok szerkezeti integritását. A túlzott hidrogén-peroxid és más ROS mennyisége, amelyet a nagyon reaktív vaskoncentráció termel, a mitokondriális hibás működéshez és a dopamin metabolizmusának fokozódásához vezethet. A Ginsenosides-Rg1 (G-Rg1) csökkentette a vasfestő sejtek számát az MPTP-vel kezelt egerek SN-ében [96]. Azt is felfedezték, hogy a ginzenozid Rb1 (10 M-nál) jelentősen javította a sejtek túlélését a kontrollokhoz képest az MMP visszanyerésével és a Ca2 plusz túlzott beáramlásának csökkentésével a mitokondriumokba, ami növelte a mitokondriumok által termelt energiát az elsődleges tenyésztett dopaminerg egér neuronokban. Ezenkívül azt találták, hogy a ginsenoside Re javítja és ellensúlyozza a PINK1-null dopaminerg sejtvonalakban a mitokondriális komplex IV. hiányosságait azáltal, hogy növeli az LRPPRC, Hsp90 és Hsp60 chaperonok expressziós szintjét az optimális NO jelátvitel helyreállítása révén. A P. notoginsengből izolált notoginzenozid R2 (NGR2) csökkentette a mitokondriális halálozást az SH-SY5Y sejtekben a MEK1/2–ERK1/2 útvonalon keresztül, és elnyomta az 6-OHDA által kiváltott oxidatív stresszt. A P. ginseng gyökér vizes kivonata az MPP-vel kezelt SH-SY5Y sejtekben is gátolta a sejthalált azáltal, hogy csökkentette a ROS túlzott szintézisét és gátolta a mitokondrium-függő apoptotikus útvonalat, amit a csökkent Bax/Bcl-2 arány, a citokróm jelez. c felszabadulás és kaszpáz-3 aktivitás [100]. Az alkaloidok/terpenoidok kémiai szerkezetét a 3. ábra mutatja be.

Összességében a terpének/terpenoidok kedvező anti-PD hatást fejtettek ki a mitokondriumok megcélzásával, ezáltal elnyomva a komplex I-III aktivitást, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} és IL-6/STAT3/NF-κB. Az 1. táblázat bemutatja a növényi másodlagos metabolitok moduláló hatásait a mitokondriumokra és az összekapcsolt mediátorokra a PD megelőzése/kezelése irányába.

5. Következtetések

A mitokondriumok ígéretes célpontok számos neurodegeneratív betegség, különösen a PD elleni küzdelemben. Mivel a mitokondriumok komplexei/enzimei és az egymással összekapcsolt oxidatív/apoptotikus mediátorok kritikus szerepet játszanak a PD-ben, a betegség elleni többcélú terápia új utakat nyithat meg az ígéretes kezelések megtalálása felé. A növényi másodlagos metabolitok többcélú szerek a neurodegeneráció leküzdésében, gyulladásgátló, antiapoptotikus és antioxidáns hatásokat alkalmazva. A fitokemikáliákban rejlő lehetőségek a mitokondriumok és az egymással összekapcsolt mediátorok egyidejű célzásában megnyithatják az utat a PD kezelésében. Ebben a sorban a IV, MIMP komplexek aktivitása. PINK1/parkin, ROS. NINCS Bc-2/Bax arány, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs és SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 A VDACl-t és a STAT3/NF-kB-t a mitokondriumokon áthaladó fitokemikáliák modulálják a PD kezelése/megelőzése érdekében (4. ábra).

Hatékonyságuk ellenére a fitokemikáliák gyenge biológiai hozzáférhetőségtől, instabilitástól/oldhatóságtól/szelektivitástól, gyors metabolizmustól és kiürüléstől szenvednek, ami korlátozza plazmakoncentrációjukat és terápiás alkalmazásukat PD-ben. Tehát a fitokemikáliák megfelelő szállítórendszereinek (pl. nanorészecskék, micella, liposzóma és szilárd-lipid nanorészecskék) vizsgálata ellensúlyozhatja a PD elleni küzdelemben való alkalmazásuk korlátait azáltal, hogy növeli a sejtfelvételt, a biológiai hozzáférhetőséget, a hatékonyságot és a neuroprotektív növényi specifikusságot. származtatott másodlagos metabolitok [79].

4. ábra. A fitokemikáliák számos mechanizmust alkalmaznak a mitokondriumokon áthaladó PD kezelésében. Hatékonyságuk ellenére a fitokemikáliák gyenge biológiai hozzáférhetőségtől, instabilitástól/oldhatóságtól/szelektivitástól, gyors metabolizmustól és kiürüléstől szenvednek, ami korlátozza plazmakoncentrációjukat és terápiás alkalmazásukat PD-ben. Tehát a fitokemikáliák megfelelő szállítórendszereinek (pl. nanorészecskék, micella, liposzóma és szilárd-lipid nanorészecskék) vizsgálata ellensúlyozhatja a PD elleni küzdelemben való alkalmazásuk korlátait azáltal, hogy növeli a sejtfelvételt, a biohasznosulást, a hatékonyságot és a növényi eredetű neuroprotektív hatást. másodlagos metabolitok [79]. A jelen tanulmány rávilágít a fenolos vegyületek, alkaloidok, terpenoidok és különféle fitokemikáliák lehetőségeire a mitokondriumokhoz kapcsolódó utakon áthaladó PD elleni küzdelemben. A jövőbeni jelentéseknek tartalmazniuk kell további preklinikai vizsgálatokat, amelyek feltárják a mitokondriumok kritikus célpontját PD-ben, majd jól kontrollált klinikai vizsgálatokat kell végezni a fitokemikáliák hatékony kezelésének értékelésére. Emellett nagy jelentőséggel bírna a mitokondriumok közvetlen szerepének és a növényi másodlagos metabolitoknak a PD preklinikai és klinikai tüneteiben betöltött jótékony hatásainak feltárása. Az ilyen jelentések tovább emelik a fitokemikáliákban rejlő lehetőségeket a PD megelőzésében, kezelésében és kezelésében.