Az öregedésgátló gyógyszerek felfedezésére tett erőfeszítések figyelemre méltó példái közé tartozik a Sirtuinok farmakológiai manipulációja

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Az életkorral összefüggő állapotok a vezető halálokok és az egészségügyi ellátás költségei. Az öregedés ütemének csökkentése óriási egészségügyi és pénzügyi előnyökkel járna. Ismeretes, hogy számtalan gén és útvonal szabályozza a modellszervezetek öregedését, elősegítve az öregedésgátló cégek új termését. A megközelítések a gyógyszerkutatási erőfeszítésektől a big data módszerekig és a közvetlen fogyasztóhoz (DTC) stratégiákig terjednek. A kereskedelmi forgalomba hozatal kihívásai és buktatói közé tartozik a rövid életű modellszervezetek eredményeire való hagyatkozás, az öregedés rossz biológiai megértése, valamint az öregedés klinikai vizsgálatainak elvégzése előtt álló akadályok. Számos potenciális öregedéssel összefüggő beavatkozás és cél létezik, de a hosszú validációs idő miatt csak egy kis töredéke fedezhető fel klinikai alkalmazásokhoz. Ha azonban csak egy cég is sikeres lesz, a hatás óriási lesz.

További információért kattintson ide

Több, életkorral összefüggő betegség kezelése az öregedési folyamat késleltetésével Az öregség leküzdésének álma egyidős az emberi civilizációval. Tekintettel a népesség globális elöregedésére, minden eddiginél fontosabb olyan beavatkozások kidolgozása, amelyek megőrzik az egészséget idős korban és késleltetik az életkorral összefüggő betegségek megjelenését.flavonoidok,Ezen kívül ma már tudjuk, hogy állatmodelleken is lehet késleltetni az öregedést. Különféle genetikai, étrendi és farmakológiai beavatkozásokról kimutatták, hogy megnövelik az élettartamot, bizonyos esetekben drasztikusan (tízszeresére a jelenlegi rekord), olyan rövid életű modellszervezeteknél, mint az élesztőgombák, férgek, legyek, vágóhalak, egerek és patkányok[{{1] }}]. Fontos, hogy az élethosszig tartó beavatkozások nemcsak a hosszú élettartamot növelik, hanem késleltethetik az életkorral összefüggő betegségek kialakulását, ami az egészségi időszak meghosszabbodását eredményezi (azaz a jó egészségben eltöltött idő hosszát). Az öregedés biológiájában, valamint az egészségre és a betegségekre gyakorolt ​​hatásának ezen áttörései, amelyeket egyesek „geroscience”-nek neveznek, ahhoz az ígérethez vezettek, hogy képesek leszünk késleltetni vagy lassítani az emberi öregedést, ami példátlan egészségügyi előnyökkel jár [4].

A vezető halálokok világszerte, és különösen az ipari országokban az életkorral összefüggő betegségek, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a rák és a neurodegeneratív betegségek (1. ábra). Az öregedési folyamat és az életkorral összefüggő betegségek közötti szoros kapcsolat miatt [5,6] az öregedésgátló tudomány előnyei óriási lehetőségeket rejtenek magukban. A jövőbeli egészségügy és kiadások egyesült államokbeli modelljét használva a késleltetett öregedés hatása, amely 2,2 évvel megnöveli a várható élettartamot, 7 billió USD megtakarítást eredményezne 50 év alatt; mivel az egyes kórképek, például a rák és a szívbetegségek kezelése kevésbé hozna eredményt, főleg a versengő kockázatok miatt [7].

A Cistanche öregedésgátló hatású

Az öregedés a fiziológiai funkciók progresszív romlásaként definiálható, amely az életkorral együtt járó sérülékenység és mortalitás növekedésével jár [8. Itt az öregedésgátló alapú terápiákat úgy definiáljuk, mint azokat, amelyek az életkorral összefüggő funkcionális hanyatlással összefüggő alapvető biológiai folyamatok révén késleltetik számos patológia kialakulását. Míg egyes terápiákat finanszírozási, üzleti vagy szabályozási okok miatt egyetlen patológiának bélyegeznek, akkor is figyelembe vesszük őket, ha az öregedéssel kapcsolatos folyamatokat vagy a hosszú élettartamot meghatározó útvonalakat és géneket célozzák meg.

1. ábra: A vezető halálokok az USA-ban.heszperidint használ2010 és 2015 között az Egyesült Államokban évente átlagosan 2 577 202 halálesetet regisztráltak a 315 109 368 átlagos éves népességszámból (0,818 százalék). A diagram a nyolc leggyakoribb halálokot mutatja, amelyekben a főbb tényezők az életkorral összefüggő és krónikus betegségek, például a rák, a szívbetegségek, a stroke és az Alzheimer-kór. A kördiagram kategóriáit az ICD kódok alapján a következőképpen csoportosítottuk: szívbetegségek (l00-l09, I11, I13, I20-I51); rák (C00-C97); krónikus alsó légúti betegségek (J40-J47); stroke (I60-I69); nem szándékos sérülések (O1-X59, Y85-Y86); Alzheimer-kór (G3O); cukorbetegség (E10-E14); valamint az influenza és tüdőgyulladás (J09-J18). Adatok a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központtól (CDC) Széles körű online adatok epidemiológiai kutatáshoz (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html). Tekintettel hatalmas potenciális pénzügyi előnyeire, az öregedésgátló tudomány óriási kereskedelmi lehetőségeket rejt magában. Az öregedésgátló iparág a múltban nehézségekkel küzdött a hírnév tekintetében [9], de az újabb tudományos áttörések hatására jelentősen nőtt, számos fiatal vállalattal, amelyet olyan világvezető márkák támogatnak, mint a Google [10]. Itt először áttekintjük az öregedésgátló biotechnológia vállalatait és megközelítéseit (1. táblázat). Ezt követően megvitatjuk az öregedésgátló tudományon alapuló üzletfejlesztés néhány kihívását és buktatóját, és végül egy víziót adunk a terület jövőbeli fejlődésére.

Öregedésgátló biotechnológiai vállalatok és megközelítések Az öregedés farmakológiai célzása

A legtöbb betegséghez hasonlóan a hagyományos farmakológiai megközelítések a legegyszerűbb és legszélesebb körben feltárt módjai az öregedés megcélzásának. Ezt a témát áttekintették[1,4,11,12], ezért itt csak röviden tárgyaljuk (1. doboz).

1. doboz. Potenciális kábítószer-célpontok sokasága

A rövid életű modellszervezetekben az öregedést módosító gének, folyamatok és útvonalak sokasága rengeteg potenciális célpontot kínál a gyógyszerkutatáshoz[1]. Az öregedést és/vagy az élettartamot moduláló gének százait azonosították modellszervezetekben [2], amelyek többsége olyan közös útvonalakba és folyamatokba sorolható, mint az inzulin/inzulinszerű jelátvitel, az autofágia, az oxidatív foszforiláció és a TOR jelátvitel [6]. Arra is van bizonyíték, hogy az élethosszabbító utak evolúciósan konzerváltak [62]. Például.elveszett birodalom cistanchekimutatták, hogy az inzulin-IGF1 útvonal megszakadása meghosszabbítja az élesztőgombák, férgek, legyek és egerek élettartamát, és az IGF1R-mutációkat összefüggésbe hozták az emberi élettartammal [3]. Így az evolúciósan konzervált élethosszabbító gének és útvonalak fontos célpontjai a gyógyszerkutatásnak [1].

Az öregedésgátló gyógyszerkutatási erőfeszítések figyelemre méltó példái közé tartoznak a sirtuinok farmakológiai manipulációi, különösen a sirtuin 1 (SIRT1) (resveratrol célpontja) és a TOR (rapamycin célpontja), amelyeket jelenleg is kutatnak [1]. A rapamicin által okozott TOR-gátlás megnöveli az élesztőtől az emlősökig terjedő élettartamot [1,13]. A Novartis által végzett kicsi, de úttörő klinikai vizsgálatban a rapamicin javította az immunfunkciót idős önkénteseknél [14]. Mivel a rapamicinnek különféle mellékhatásai vannak, a vállalatok és laboratóriumok biztonságosabb analógokat, úgynevezett „rapalogokat” próbálnak kifejleszteni. Az egyik a TOR-útvonalra összpontosító vállalat a Navitor Pharmaceuticals, amely az öregedési betegségek kezelését célozza az mTOR-útvonal szelektív szabályozásával. Egy másik hasonló rapalogokra összpontosító cég, a Mount Tam Biotechnologies világszerte licencjoggal rendelkezik a Buck Institute kutatási eszközeire vonatkozóan, amelyek az autoimmun betegségekkel kapcsolatosak, beleértve a rapalog TAM-ot is-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck). -mt-tam-biosciences-target-lupus).

A rezveratrol és a sirtuinok kutatása nagy horderejű volt 2008-ban, amikor a GlaxoSmithKline (GSK) 720 millió USD-ért megvásárolta a sirtuinra fókuszáló Sirtris biotechnológiai vállalatot (amely a Harvard Medical Schoolban végzett munkája alapján). A resveratrol és a sirtuinok, mint öregedésgátló vegyületek iránti lelkesedés vitathatatlanul csökkent az elmúlt években.mikronizált tisztított flavonoid frakció 1000 mg felhasználásokRöviden, az eredmények azóta nagyrészt kiábrándítóak [1], a resveratrol nem tudta meghosszabbítani az élettartamot egereken végzett vizsgálatokban [15], többek között [16]. A GSK bezárta a Sirtrist, bár a hírek szerint a sirtuinokkal és az aktív sirtuinoknak vélt új kémiai entitásokkal [17] kapcsolatos kutatások még mindig folyamatban vannak a GSK-nál (http://blogs. nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -controversial-longevity-company.html). Míg Sirtris bebizonyította, hogy az öregedésgátló biotechnológiai vállalatok értéke gyorsan növekedhet, és pénzügyi sikert jelenthet az alapítók és a korai befektetők számára, újabb problémái árthattak a későbbi anti-aging tudományos alapú vállalkozásoknak, elriasztva a befektetőket és a vállalkozókat.

Az antioxidánsok a történelem során a terület jelentős középpontjába kerültek. Jelenleg azonban megkérdőjeleződik az az elképzelés, hogy az antioxidáns útvonalak nagy szerepet játszanak az öregedésben [8, 18, 19], és az epidemiológiai vizsgálatok nagyrészt nem igazolták az antioxidánsok feltételezett előnyeit [20]. Míg sok étrend-kiegészítő továbbra is az antioxidánsokra összpontosít, kevés vállalat tartja ezt a hangsúlyt. Az egyik kivétel a 2005-ben alapított Antoxis, amely terápiás antioxidánsokat tervez és szintetizál.

A telomerek, a kromoszómák végén található fehérjékhez kötött struktúrák a sejtosztódással, és legalábbis egyes szövetekben az életkorral lerövidülnek [8,21].oteflavonoidBár a telomeráz egerekben végzett genetikai manipulációi ellentmondó eredményeket hoztak [8, 21], egy tanulmány azt találta, hogy a telomeráz túlzott expressziója felnőtt egerekben az átlagos élettartam 24 százalékos növekedéséhez vezetett, miközben nem növelte a rák előfordulását [23, 24]. Ezért az Asanti-aging telomeráz aktiválásának ötlete továbbra is erős, még egy önkísérletet is eredményezett a BioViva génterápiájával [25]. Az egyik jelentős telomeráz aktiváláson dolgozó cég, a Sierra Science azt állítja, hogy átvizsgálta a 250 000 vegyületeket. Más cégek bizonyos életkorral összefüggő betegségekre összpontosítanak, mint például a Telocyte, amely az Alzheimer-kór telomeráz-aktiválásán dolgozik.

A telomerek lerövidülése, valamint a különféle stresszorok hatására a proliferáló sejtek leállnak osztódásuk, és proinflammatorikus öregedési állapotba kerülhetnek. Bizonyíték van arra, hogy az öregedő sejtek az életkorral halmozódnak fel, legalábbis egyes szövetekben [8,26]. Egy mérföldkőnek számító vizsgálatban a p16'nk4a-pozitív sejtek (az öregedés markere) gyógyszer által kiváltott clearance-e hetente egyszer 1 éves kortól kezdődően 24-27 százalékkal meghosszabbította az átlagos élettartamot két normál egértörzsben, bár a maximális élettartam. (kissé) csak egy törzsben növekedett. A daganatképződés és a szív és a vese életkorral összefüggő romlása késik vagy lelassult [27]. Ennek eredményeként a Unity Biotechnology, a Mayo Clinic kutatói, valamint a Buck Institute által alapított vállalat 116 millió USD-t gyűjtött be befektetőktől, köztük Jeff Bezostól, az Amazon alapítójától, hogy kifejlessze a senolytic-ot (azaz egy ügynököt). amely elpusztítja az öregedő sejteket) kezelések. A társalapítók folytatólagos kutatása a szenolitikus ágensekre összpontosított, ideértve az elöregedő fibroblasztok piper linguine-nal és ABT-vel történő megölését{11}} [28]. Érdekes módon egy szabadalmat is szereztek egy öregedő sejtes antitesttel kapcsolatban terápiás szerek képalkotására és bejuttatására [29].

Az analitikára összpontosító egyéb vállalatok közé tartozik az Oisin Biotechnologies is, bár webhelyük szerint úgy tűnik, hogy genetikailag célzott beavatkozást fejlesztenek ki az öregedő sejtek megtisztítására, ami a Unitytől eltérő megközelítést sugall. Ezenkívül az Everon Biosciences kimutatta, hogy a p16nk4-et expresszáló sejtek jelentős része a makrofágok egyik alosztálya, az úgynevezett öregedő társult makrofágok (SAM) [30]. A felfedezést követően az Everon bejelentette, hogy ezekre a SAMolytic szerekre összpontosít. Végül a Siwa Therapeutics az öregedő sejtmarkerek elleni antitestek kifejlesztésére összpontosít, amelyek képesek azonosítani és eltávolítani az öregedő sejteket.

Tekintettel az öregedéssel kapcsolatos számos génre, folyamatra és útra, számos lehetőség kínálkozik farmakológiai megközelítések kidolgozására kedvenc célpontja ellen (1. doboz). Például az az elképzelés, hogy a fehérje homeosztázis fontos az öregedés során, a Proteostasis Therapeutics megalkotásához vezetett, amelynek célja olyan gyógyszerek kifejlesztése, amelyek szabályozzák a szervezet fehérjeháztartását, ami terápiákhoz vezethet genetikai és degeneratív rendellenességek, köztük számos korral összefüggő betegség ellen.puritánok c-vitaminEzenkívül a Retrotope a mitokondriális egészség helyreállítását szolgáló gyógyszerfejlesztésre összpontosít. Első termékjelöltjüket, az RTO01-et Friedreich-ataxiában klinikailag tesztelik. Eközben Cohbar 2018-ban fáziskísérleteket tervez a mitokondriális MOTS-c peptid egy analógjával kapcsolatban, amelyről kimutatták, hogy megakadályozza az életkortól függő inzulinrezisztenciát egerekben [31]. Végül, az eddig említett erőfeszítések többsége a modellszervezetek felfedezésén alapul, és az emberi élettartamhoz kapcsolódó géneket célzó gyógyszerek is ígéretesek [1]. Az Androcyte például a százévesek felettiekre – 110 év feletti egyénekre – összpontosít, abban a reményben, hogy azonosítani tudja ezen emberi élettartam kiugró értékeinek egyedi meghatározóit, amelyeket aztán farmakológiailag megcélozhatnak.

Ez a cikk a Trends in Biotechnology, november 2017. évf. 35, No. 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 The Authors. Kiadó: Elsevier Ltd. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk a CC BY licenc alatt (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).