Új stratégiák a nefrológiában: mit várhatunk a jövőtől? Ⅱ

RNS biomarkerek

A mikroRNS-ek (miRNS) stabil molekulák, és számos példa van a potenciális felhasználásukra avese sérülés, beleértve a gyógyszer okoztavese sérülés(DIKI) [56]. A sejt- vagy ok-specifikus DIKI-val kapcsolatos vizelet miRNS-mintáinak azonosítására irányuló, laboratóriumokon átívelő program a glomeruláris, proximális tubulus, a Henle-hurok vastag felszálló végtagjának (TAL) vagy a gyűjtőcsatorna (CD) sérülésének a biomarkereit jellemezte patkányokban. sejtspecifikus toxinokhoz, és a megnövekedett expresszió helyének megerősítése a nefronszegmensek lézeres befogási mikrodisszekciójával [56]. A vizelet miR-192-5p-t potenciálisan proximális tubulus-specifikusként azonosították. A vizelet miR-221-3p, miR-222-3p és miR-210-3p nőtt a TAL-toxinoknak való kitettséget követően, a miR-23a-3p pedig a podocitatoxint követően doxorubicin. Így a különböző nefron régiókból származó vizelet miRNS panelek hozzájárulhatnak az új gyógyszerek DIKI potenciáljának feltárásához [56]. Sejtmentes DNS A rosszindulatú daganatok kimutatására és a kiújulás értékelésére más módszerek mellett egyre gyakrabban alkalmazzák a sejtmentes DNS módszereket is, különösen a hematológia és onkológia területén. Hasonlóképpen, vesesejtes karcinóma kimutatására is felhasználhatók [57]. Bár még túl korai következtetéseket levonni, lehetőség van a sejtmentes DNS-nek az akut kilökődés kimutatására.veseátültetésben részesülők[58, 59]. Ezenkívül a sejtmentes DNS magas szintje nemkívánatos kimenetelekkel járt egy 131, nem dializált CKD-beteg részvételével végzett vizsgálatban, egy másik vizsgálatban pedig 289 hemodializált betegen [60, 61]. Ezenkívül a sejtmentes DNS-t összefüggésbe hozták az AKI-vel szívműtét után vagy 1-es típusú kardiorenális szindrómában szenvedő betegeknél [62, 63]. Ezeket az adatokat azonban nagyszabású, többközpontú klinikai vizsgálatokban kell validálni, amelyek a sejtmentes DNS értékelésének a betegek kezelésében rejlő többletelőnyével foglalkoznak.

KATTINTSON IDE, HOGY GYÓGYNÖVÉNYI CISTANCÉT SZEREZZE MEG CKD KEZELÉSRE

ÚJSZERŰ TERÁPIÁS ALTERNATÍVÁK

Az ESRD új terápiás alternatívái közé tartozik a viselhetőmesterséges vesék, xenotranszplantáció, őssejt-alapú terápia, valamint biomérnöki és bio-mesterséges vesék. Megjegyzendő, hogy ezen újszerű terápiás megközelítések egyik fő célja a betegek otthontartása és a dialízisközpontok elkerülése. Ezenkívül a CKD progressziójának megelőzésére vagy a CKD szövődményeinek kezelésére szolgáló új gyógyszerek a klinikai fejlődés előrehaladott stádiumában vannak, vagy egyes országokban már engedélyezték klinikai alkalmazásukat (3. ábra).

Az új terápiás markerek kifejlesztésének fő célja, hogy időkeretet teremtsen a korábbi kezeléshez a betegség lehetséges visszafordításával vagy a betegség progressziójának megelőzésével. Annak ellenére, hogy a jelenlegi terápiás alternatívák többnyire nem előnyösek ebből a szempontból, új terápiás módszereket fejlesztettek ki és teszteltek a diagnosztikai módozatokkal együtt e cél elérésének reményében.

Viselhető művesék

A meglévő hemodialízis nem tökéletes kezelés. Társadalmilag tolakodó a beteg számára, ezért a héten több napot kell eltöltenie egy hosszú, nagy víz- és áramellátást igénylő berendezéssel végzett kezelésre. Továbbá, mivel csak heti 3 napon fordul elő, legjobb esetben is nagyon tökéletlen közelítése a folyamatosannormális működésű vesék[64]. Így a jelenlegi hemodialízis-módszerek nem tekinthetők zöld technikáknak, és rossz eredménnyel járnak [6].

A viselhető mesterséges vese (WAK) a vesepótló terápia innovatív megközelítése, amelynek célja a páciens életminőségének javítása azáltal, hogy lehetővé teszi a mobilitást és a toxinok folyamatos felhalmozódás nélküli eltávolítását az interdialízis időszakaiban, jobb hemodinamikai stabilitással, hasonlóan az egészséges vesékhez. A WAK dializáló rendszerével szemben támasztott minimális követelmények a szivattyúrendszerek, a dializátum regeneráló rendszer, a dialízis membrán, az akkumulátorok és a betegfigyelő rendszer [65]. A hemodialízis során a kezdeti ambuláns erőfeszítés egy WAK rendszerből állt, amely lehetővé tette a járást a dialízis kezelés egyharmadáig [66]. Ennek ellenére hiányzott belőle a teljes idejű kezeléshez elegendő szorbens, és a betegeket a kezelés időtartamának legalább kétharmadáig klasszikus hemodialízis készülékhez kellett csatlakoztatni. Ezt követően egy másik WAK rendszert fejlesztettek ki, amely szorbens tartalmú mini patronokat tartalmazott, ahelyett, hogy nagy mennyiségű dializátumot igényelt volna; ezt a rendszert azonban korlátozta a minipatronok napi négyszeri cseréjének követelménye, valamint a transzcutan arteriovenosus shuntok/sipolyok miatti magas fertőzési kockázat [67]. Néhány másik WAK-terv az évek során nem esett át klinikai vizsgálatokon [66, 68, 69]. A jelenlegi WAK modellek súlya 5 kg alatt van, és hosszú élettartamú kis akkumulátorokkal rendelkeznek, amelyek elkerülik a folyamatos elektromos csatlakozást, jobb permeabilitású membránokkal és fejlett szűrőanyagokkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik a dializátum oldatok újrafelhasználását anélkül, hogy nagy mennyiségű vízre lenne szükség, mint a hagyományos hemodialízisnél [70]. . A jelenleg fejlesztés alatt álló öt különböző WAK-modell közül három peritoneális dialízisen, egy hemodialízisen, egy pedig kombinált modellen alapul [71, 72].

3. ábra: Új terápiás alternatívák a nefrológiában. G-CSF: granulocita telep-stimuláló faktor. pluszjel: előnyök; mínusz jel: hátrányok/korlátok (piros színnel jelölve).

Csak egyetlen humán klinikai vizsgálatot (prospektív, nem randomizált), 10 alany bevonásával végeztek 24 órás időtartamban a WAK hatékonyságát és káros hatásait illetően [73]. Nem figyeltek meg súlyos nemkívánatos eseményeket, például hemodinamikai instabilitást, és a toxin teljes kiürülését sikerült elérni, de a vizsgálatot leállították a túlzott mennyiségű szén-dioxid-levegőbuborékok kialakulása miatt. A kitűzött ultraszűrési sebességet 42 ± 24 ml/perc átlagos véráramlási sebességgel és 43 ± 20 ml/perc átlagos dializátum áramlási sebességgel érték el. Ezenkívül a kezeléssel való önbeszámoló elégedettség és a kezeléssel összefüggő életminőség magasabb volt, mint a hagyományos hemodialízis során. A szén-dioxid-buborékok mellett a fő korlátozások a vér és a dializátum áramlási sebességének, valamint a toxin eltávolításának jelentős eltérései voltak. Ezenkívül egy nyolc beteggel végzett kísérleti vizsgálat hasonló eredményeket mutatott [74]. A célzott ultraszűrési sebességeket 58,6 ± 11,7 ml/perc átlagos véráramlással és 47,1 ± 7,8 ml/perc átlagos dializátumáramlással értek el jelentős hemodinamikai káros hatások nélkül. Két betegnél a hemodialízishez hasonló heparin alkalmazása ellenére vérrögképződést észleltek az érrendszerben. Összefoglalva, a WAK-rendszerek ígéretesek, de minőségüket javítani kell, és hosszabb és nagyobb léptékű tanulmányokban meg kell erősíteni

Xenotranszplantáció: egy régi, újragondolt fogalom

A xenotranszplantációt először 1667-ben feltételezték. A 20. század elején végzett klinikai kísérleteket azonban a kilökődés, a trombózisos szövődmények és a fertőzések magas aránya miatt korlátozott sikerek rontották [75–77]. Tekintettel a folyamatosan bővülő várólistákra a veseátültetésre, amely jelenleg több mint 100 000 beteg, szemben az éves betegek sokkal alacsonyabb számával (~35 000).veseátültetésekAz USA-ban végzett vizsgálat során a xenotranszplantáció koncepciója ismét felkeltette a klinikai és a kutatási figyelmet [78]. A CRISPR/Cas9 és a biomérnöki fejlesztések terén elért eredmények lehetővé tették a nem emberi fajok közötti xenotranszplantációt nagyobb sikerrel és alacsonyabb szövődmények arányával [79]. A sertések a vesék forrásaként gyakran választottak rövid érési idejük, a xenozoonózis alacsony kockázata, a biomérnöki vizsgálatok előrehaladása, valamint az emberhez viszonyított fiziológiás és méretbeli hasonlósága miatt. Két 2022-es klinikai jelentés ígéretes [80, 81]. Egy agyhalott betegben mindkét vesét átültették sertésekből 10 olyan genetikai módosítással, amelyek célja a kilökődés megakadályozása volt. Annak ellenére, hogy a vizsgálat befejezéséig 72 órán keresztül nem volt hiperakut kilökődés és stabil vizeletürítés, az átültetett vesék nem tudták fiziológiás szinten kiválasztani a kreatinint, és a szövettani vizsgálat trombotikus mikroangiopátiára utalt, sejtkilökődésre vagy antitest-lerakódásra utaló bizonyíték nélkül. komplement fehérjék [80]. Két további, genetikailag módosított sertésről emberre történő vesetranszplantáció esetében a GFR szignifikánsan javult a transzplantáció után perceken belül [81]. A transzplantációt követő 6., 24., 48. és 54. órában végzett vesebiopsziák nem mutattak ki hiperakut vagy antitest-mediált kilökődési reakció jeleit. A követési időszak azonban 54 órára korlátozódott [81]. Összességében ezek az esetek azt jelzik, hogy az antitestek által közvetített hiperakut kilökődés megelőzhető. Azonban a géntechnológiával módosított sertésekből, valószínűleg sertésvírusból származó, első alkalommal végzett szívátültetés recipiensének a közelmúltban bekövetkezett halála az eljárás kezdeti látszólagos sikere után óvatosságra int az eljárásról alkotott jelenlegi korlátainkra. és annak szövődményei.

Egy alternatív stratégia emberi szervgenerációt jelentene olyan állatokban, amelyek szervmérete, anatómiája és fiziológiája közelebb áll az emberhez (pl. sertéseknél) [82]. A lehetséges fajok közötti szervgeneráció bemutatásával xenogén pluripotens őssejtek felhasználásával, amint azt a patkány pluripotens őssejtből származó, organogenezisben akadályozott egereken blasztociszta komplementációs módszerrel, a xenotranszplantáció lehetséges szerepét megkérdőjelezték humán alanyoknál anélkül, hogy klinikai vagy preklinikai vizsgálatot végeztek volna ezen a területen. Mindenesetre a xenotranszplantáció által felvetett etikai kérdések továbbra is ellentmondásosak.

Őssejt alapú terápia: növekvőben lévő alternatív megközelítés

Az őssejt-alapú terápiák azután váltak népszerűvé, hogy Yamanaka és munkatársai 2006-ban felfedezték az indukált pluripotens őssejteket [83]. A pluripotens őssejtek képesek a testben szinte minden sejttípusra differenciálódni, és szomatikus sejtekből származnak Yamanaka faktorok (négy specifikus transzkripciós faktorokat kódoló gén, nevezetesen Oct3/4, Klf4, Sox2 és Myc) bevezetésével [84] ]. Az őssejt-alapú terápiák az elmúlt néhány évtizedben egyre terjedtek. Eddig a multipotens stromasejteket választották, amelyek csontvelőből (BM-MSC), magzatvízből (AFSC), vizeletből (USC) vagy köldökzsinórból (UC-MSC) származnak [85]. Kimutatták, hogy a mezenchimális őssejtek mezangiális sejtekké differenciálódnak, ha sérült mesangiális sejtekkel in vitro tenyésztik őket [86]. A szár főbb mechanizmusaisejtterápia vesebetegségekbenide tartozik az autofágia felszabályozása, az anti-apoptotikus tulajdonságok, a parakrin jelátvitel és a gyulladásgátló tulajdonságok. Az őssejtekből szekretált extracelluláris vezikulák megakadályozhatják a magas foszfor-indukált vaszkuláris meszesedést CKD-s betegekben, valamint megelőzhetik a fibrózist és az ebből eredő CKD-t az egyoldali ureterelzáródásban parakrin mechanizmusokon keresztül [87, 88]. Az őssejtterápia az autofágia aktiválásával véd a ciszplatin által kiváltott nefrotoxicitástól, az AKI-tól, a diabéteszes nefropátiától és az oxidatív stressztől [89, 90]. Az őssejtek apoptotikus és gyulladásgátló tulajdonságai előnyösek a rhabdomyolysis vagy a króm vagy adriamicin által kiváltott AKI, a diabéteszes nephropathia, a veseartéria szűkület, a cardiorenalis szindróma, a lupus nephritis és az elhízás által kiváltott AKI kezelésében [91–100] . Néhány klinikai vizsgálat még nem vizsgálta az őssejtterápia biztonságosságát, hatékonyságát és alkalmazhatóságát CKD-ben szenvedő emberekben, bár az eredmények ígéretesnek tűnnek, amint azt egy placebo-kontrollos klinikai vizsgálat mutatta, amelyet 200 kínai betegen végeztek, akiknek CKD-je és eGFR-értéke 60 ml/perc alatt volt. /1,73 m2, amely a csontvelőből származó mesenchymális őssejtterápia intravénás infúzióként történő hatékonyságát mutatja a szérum kreatinin, cisztatin C és reaktív oxigénfajták tekintetében 8 hetes terápia után [101].

A vese organoidok pluripotens őssejtekből állíthatók elő. A hatékony biomérnöki protokollok megkülönböztetik a humán pluripotens őssejteket multipotens nephron progenitorokká, és remélhetőleg a végén működő vesékké.Vese organoidokAz eljárás során kialakult nefronszerű struktúrákba szerveződnek, és kifejeződnek a podociták, proximális tubulusok, Henle-hurkok és disztális tubulusok markerei [102–104]. Az organoidok vesebetegség-modellek kifejlesztéséhez is szóba jöhetnek. Egyelőre nem tudnak tovább érni a második trimeszter szakaszán. Végül az ezen a területen elért haladás célja, hogy a jövőben hozzájáruljon a vesepótló terápiákhoz.

Végül,vesefiatalításstratégiákat képzeltek el Yamanaka-faktorok in vivo (pl. veseartéria katéterezéssel) vagy ex vivo (pl. idősebb transzplantált donorok veséinél) felhasználásával [105].

Biomérnöki és bio-mesterséges vesék

A mesterséges vese biomérnökségének koncepcióját legalább három évtizede tanulmányozták [106]. A bio-mesterséges vese-segédeszköz (RAD) egy hibrid rendszer volt, amelyben egy többszálas biorektor, amely egy nagy átfolyású hemofiltrációs kazetta szintetikus üreges szálaiból állt sertés primer tubuláris epiteliális sejtjeivel kombinálva [107]. A RAD aktív transzportot (differenciális reabszorpció és szekréció), valamint metabolikus és endokrin funkciókat végzett [108], és javította a hemodialízis teljesítményét akut urémiás kutyákban [109]. Az intenzív osztályon végzett két klinikai vizsgálatban a RAD megőrizte életképességét, tartósságát és működőképességét klinikai környezetben, valamint metabolikus és endokrinológiai aktivitást fejtett ki [108]. Egy kivételével minden kezelt beteg javult a terápia után 1-7 nappal, és a 10 beteg közül 6 túlélte az elmúlt 30 napot. Egy beteg a RAD után 12 órán belül meghalt a lélegeztetéses életfenntartás önkéntes kivonása miatt, három másik beteg pedig az AKI- vagy RAD-terápiával nem összefüggő társbetegségek szövődményei miatt halt meg. A RAD-kezelés csökkentette a granulocita telep-stimuláló faktor (G-CSF), az interleukin (IL)-6, IL-10 és az IL-6/IL-10 arányát [108]. Egy másik vizsgálatban a folyamatos vénás hemofiltrációt és a RAD-t hasonlították össze 40 betegnél a hagyományos folyamatos vesepótló kezeléssel (CRRT) önmagában 18 betegnél, a 28. napon a RAD-csoportban 33%-os és a CRRT-csoportban 61%-os mortalitási arányt figyeltek meg. [110]. Továbbá a 180. napig tartó túlélés szignifikánsan magasabb volt a RAD-csoportban, és a halálozási kockázat körülbelül 50%-a volt a CRRT-csoporténak [110].

A RAD az egyetlen bio-mesterséges veseeszköz, amelyet embereken teszteltek. A vesebetegségek kezelésére való széles körű alkalmazásának korlátai voltak, például a sejtforrások, az eszközök gyártási ideje és költségei, a tárolási követelmények és az elosztással kapcsolatos problémák [107]. A Bioartificial Renal Epithelial Cell System (BRECS) egy alternatív technológia, amely nióbiummal bevont szénen és mélyhűtött polikarbonáton alapul, amelyet felnőtt progenitor sejtekből származó humán vese tubuláris epiteliális sejtekkel oltottak be [111–113]. A BRECS ígéretes eredményeket mutatott egy sertés szeptikus sokk modellben [113] és egy anephric birka modellben [114]. A BRECS-t azonban még nem tesztelték humán kísérletekben, de 2017 óta nincs publikáció.

A beültethető biomesterséges vesék (iBK-k) egyesítik a RAD biotechnológiával szerzett korábbi tapasztalatokat és a miniatürizálási technológia új fejlesztéseit [115]. A hordható mesterséges vesékhez hasonlóan az iBK potenciálisan képes folyamatos dialízist biztosítani a nap folyamán [116]. Az iBK egy szilícium membránnal készült mechanikus vérszűrőből és egy bioreaktorból áll, amely tervezett vese tubuláris epiteliális sejteket tartalmaz, így egy hibrid eszköz, amely képes megnövekedett toxin eltávolításra, jobb szív- és érrendszeri stabilitással és magasabb életminőséggel. A bioreaktor felelős az elektrolit egyensúlyért, valamint az anyagcsere funkciókért, a szilícium membrán pedig glomerulusszerű szűrést biztosít. A tinta a páciens szisztémás keringésébe való csatlakozásra szolgál, lehetővé téve, hogy a szűrt hulladék közvetlenül a hólyagba kerüljön, így nincs szükség elektromos szivattyúkra [116]. Az iBK jelenleg preklinikai tesztelés alatt áll. A szilíciumpatron szabadalmaztatott elektromos pumpa vagy antikoagulánsok nélkül akár 1 hónapig is kutyamodellekben [116, 117]. Az iBK egyik fő hátránya a vérszűrő tartóssága és alvadása lehet, ami miatt a betegeknek gyakori műtéteken kell átesnie az eszköz manipulálásához vagy cseréjéhez. Ezenkívül a tubuláris sejteknek meg kell őrizniük a stabilitást és az életképességet a nagy vér nyíróerővel szemben, amellyel a klinikai használat során találkoznának [115]. A biológiailag módosított mesterséges vese korlátai és hátrányai ellenére a vesepótló terápia és a transzplantáció lehetséges alternatívájává válhat.

Az orgona a chipen egy mikrofluidikus sejttenyésztő platform, amely utánozza az élő emberi szervek tevékenységét, mechanikáját és fiziológiáját. A mikrofluidikai rendszer olyan fiziológiás sejtmikrokörnyezetet kínál, amely lehetővé teszi a hosszú távú tenyésztést a sejtfenotípusok megőrzése mellett [116]. Az orgona-chip technológia fejlettebb háromdimenziós (3D) szervszintű struktúrák in vitro kifejlesztését és dinamikus mechanikai és kémiai jelek beépítését tette lehetővé [107]. Tubuláris vagy glomeruláris struktúrák replikálására használták. Különféle glomerulus-on-a-chip és tubulus-on-a-chip modelleket alkalmaztak betegségek modellezésére, gyógyszerszűrési vizsgálatokra és in vivo regeneratív gyógyászati ​​alkalmazásokra [116]. A glomerulus-on-a-chip modellezi a glomeruláris filtrációs gátat, mivel a glomeruláris sejtek működését befolyásoló fizikai erők és kémiai ingerek egyaránt modulálhatók [107]. A tubulus-on-a-chipben a 3D-csatornában tenyésztett tubuláris sejtek az emberi vesetubulusok mikrokörnyezetét és reabszorpciós és szekréciós funkcióit képviselik [107].

A chip-alapú technológia segített kísérleteket végezni a glomeruláris és tubuláris funkciók jobb megértésére. Jövőbeni tanulmányokra van szükség a következő generációs chipek előállítására, amelyek glomeruláris és tubuláris elemeket egyaránt kombinálnak, és így funkcionális nefront hoznak létre, amely magában foglalja a szűrést és a reabszorpciót is [116].

Egy további biomérnöki technológia célja egy teljes vese állvány létrehozása 3D geometriával és érrendszerrel [118]. A CKD-ben szenvedő beteg veséjének decellularizációja után az állványzat beteg-specifikus progenitor sejtekkel történő recellularizációja potenciálisan új transzplantálható szerv keletkezését eredményezheti [118]. A vese eredetű vázakat a „decellularizációnak” nevezett eljárással állítják elő, amelyben a detergensek és az enzimek eltávolítják a sejtkomponenseket anélkül, hogy az extracelluláris mátrixot (ECM) befolyásolnák [107, 119, 120]. A vese acelluláris mátrixának recellularizációja ezután különböző sejtültetési folyamatokon keresztül történik [107]. A biológiai scaffoldok lehetővé teszik a jelcserét a mátrix és a sejtek között, ami migrációt, proliferációt és differenciálódást idéz elő [107]. A donorsejtek száma azonban korlátozott, és a megfelelő szöveti/szervi működéshez a recellularizációs technológia fejlesztése szükséges [107]. Ezért a vese megfelelő működéséhez szükséges több milliárd sejt megfelelő újratelepítése és összehangolása még a fejlődés korai szakaszában van.

A vese-recellularizáció terén a legígéretesebb eredményeket az epiteliális sejtek endotélsejtekkel vagy pluripotens őssejtekkel kombinációban történő alkalmazása hozta, amelyek képesek minden más sejttípusba differenciálódni [107]. Song et al. beszámoltak arról, hogy humán köldökvénás endotélsejtek és patkány újszülött vesesejtek infúziója patkányvese állványban ígéretes eredményeket mutatott [96]. Patkány, sertés és emberi vesék detergensekkel történő decellularizálása után a szerző patkányvese állványokat hám- és endoteliális sejtekkel oltott be, és ezeket a konstrukciókat egy teljes szerv bioreaktorban perfundálta a funkcionális szövetek regenerálására. Ez az új szerkezet kezdetleges vizeletet termelt mind in vitro, mind in vivo patkányokba való átültetést követően [121].

Annak ellenére, hogy Song et al. és számos más szerző [122, 123] ígéretes eredményekről számolt be, a vese eredetű állványok klinikákba való átültetéséhez még további technológiai fejlesztésekre van szükség, mint például a decellularizációs módszerek fejlesztésére a fennmaradó mátrix károsodásának elkerülése érdekében, valamint stratégiákra a a gazdaszervezet immunológiai válasza a decelluláris vázra [107].

Egyre növekszik a gyógyszerek száma

Az SGLT2-gátlók és a GLP1-receptor agonisták vese- és kardioprotektív hatásai mellett a közelmúltban új gyógyszereket hagytak jóvá, vagy ígéretes eredményeket hoztak a klinikai vizsgálatok során.vesevédelem(nem szteroid MRA-k, endotelinreceptor antagonisták), a CKD következményeinek kezelése [hypoxia-indukálható faktor (HIF) stabilizátorok] vagy a krónikus vesebetegség specifikus okai, például vokosporin lupus nephritis kezelésére (1. táblázat).

Nem szteroid MRA

A Finerenon egy nem szteroid szelektív MRA, amely vese- és szív- és érrendszeri védő gyógyszerként jelent meg olyan diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegeknél, akik angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókat (ACEi)/angiotenzinreceptor-blokkolókat (ARB) szednek, és amely szintén növelheti az SGLT2 által nyújtott védelmet. inhibitorok [124]. Egy 3,4 éves medián követési periódussal végzett kettős-vak klinikai vizsgálat 7437, 2-es típusú diabetes mellitusban és CKD-ben szenvedő, 25–90 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel és mikroalbuminuriával rendelkező alanyon azt mutatja, hogy a finerenon javította a kardiovaszkuláris kimeneteleket, beleértve a kórházi kezelést is. szívelégtelenség, szívinfarktus, szélütés és szív- és érrendszeri eredetű halálozás esetén [125]. Ezenkívül a CKD progressziójának kockázata csökkent finomabb enon alkalmazásával [126, 127]. További elemzések megerősítették a finomabb enon jótékony hatását a proteinuriára, a CKD progressziójára és a kardiovaszkuláris kimenetelekre [128, 129]. Valójában a finerenont az Egyesült Államok FDA és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) jóváhagyta a CKD G3 és G4 albuminuria kezelésére felnőtteknél 2-es típusú cukorbetegségben [130]. Tekintettel a finomabb enon hatásmechanizmusára, jótékony hatása várhatóan a diabéteszes vesebetegségen túl a CKD egyéb formáira is kiterjed. Ezenkívül más nem szteroid szelektív MRA-k, mint például a paratenon (MT-3995), a KBP-5074 és az AZD9977 klinikai vizsgálatokon mennek keresztül, míg az eplerenon (CS3150) Japánban engedélyezett a magas vérnyomás kezelésére. 131]. Megjegyzendő, hogy más, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert antagonizáló szerekhez hasonlóan a hiperkalémia is kockázatot jelent, és ezt szem előtt kell tartani ezen gyógyszerek alkalmazása során.

Az aldoszteron-szintáz inhibitorokat, főként az aldoszteron-szintáz enzim vagy a CYP11B2 inhibitorait vizsgálták potenciális szerepük miatt a szívelégtelenség, a magas vérnyomás és a magas vérnyomás kezelésében.vesebetegségek[132, 133]. Az LCI699, az első orálisan alkalmazott aldoszteron-szintáz gátló (ASI) kimutatták, hogy a plazma aldoszteronkoncentrációjának csökkenéséhez, valamint a plazma renin- és dezoxikortizolkoncentrációjának növekedéséhez vezet [134]. Ezenkívül előnyösnek bizonyult az elsődleges hipertónia kezelésében. Hasonló hatásokat figyeltek meg más ASI-k esetében is, mint például a fadrozol és az RO6836191 az 1. és 2. fázisú klinikai vizsgálatok során [135, 136]. Az ASI-k klinikai hatásainak jobb megértéséhez és a klinikai gyakorlatba való lehetséges integrációhoz a jövőben nagyszabású humán randomizált klinikai vizsgálatokra van szükség.

Endothelin receptor antagonisták

Az endotelin receptor antagonisták (ERA-k) rendelkeznek avesevédő hatásCKD-re és proteinuriára, de a nátrium-visszatartás és a térfogat-túlterhelés, mint kulcsfontosságú biztonsági probléma rontja őket. A boszentán és az atraszentán régebbi ERA-gyógyszerek, amelyek néhányat mutattakvesevédő hatásokCKD-ben szenvedő betegeknél [137–139]. Azonban a kulcsfontosságú fázis 3 vizsgálat az atraszentán számáradiabéteszes vesebetegségmegszüntették, és annak ellenérevesevédelem, nem nyújtotta az SGLT2 gátlásával összefüggő kardiovaszkuláris védelmet annak ellenére, hogy a betegeket gondosan választották ki, hogy minimalizálják a nátrium-retenció káros hatását [139, 140]. A szparszentán egyszerre endotelin receptor-A gátló és angiotenzin receptor blokkoló, és az irbezartánnál jobb volt a proteinuria csökkentésében fokális szegmentális glomeruláris sclerosisban szenvedő betegeknél, jelentős mellékhatás nélkül [141]. Az immunglobulin A nephropathiával kapcsolatos klinikai vizsgálat folyamatban van (NCT03762850). A szitaxentán csökkentette a proteinuriát és a pulzushullám sebességét a placebóhoz képest proteinuriás, nem cukorbeteg betegeknél [142]. Egy másik klinikai vizsgálat, amelyben a zibotentánt szklerodermában szenvedő betegeken vizsgálták, jótékony hatást mutatott ki a vesebetegség progressziójára [143]. Mivel az ERA fő aggálya a nátrium-visszatartás, feltételezhető, hogy az SGLT2-gátlókkal való együttadás javíthatja a biztonsági profilt, és potenciálisanfokozza a vese védelmét. Valójában folyamatban van a zibotentán és a dapagliflozin 2. fázisú klinikai vizsgálata a CKD kezelésére (ZENITH CKD Trial) (NCT04724837). A nátrium-retenció az ERA egyik fő problémája, azonban a jelentések szerint az ezeket a gyógyszereket szedő betegek jól reagálnak a diuretikus terápiára. Fontos megérteni, hogy az ERA használatával megfigyelt nátrium- és víz-visszatartás az ERA-B blokád hatásának tulajdonítható, és hogy a szelektív ERA-A-blokkolók a csúcsszinteken nem szelektívek. [144, 145] Szelektívebb ERA-A blokád lehet a jövő, és jelenleg is folyik a vizsgálat.

HIF stabilizátorok

A HIF prolil-hidroxiláz inhibitorok, más néven HIF stabilizátorok, orális szerek a CKD-vel összefüggő vérszegénység kezelésére. Valójában az eritropoetin (EPO) analógokkal szembeni fő előnyük az orális beadás módja a szubkután injekciók helyett. Némelyikük klinikai használatban van Kínában és Japánban, a roxadustatot pedig nemrég hagyta jóvá az EMA. Az FDA azonban a közelmúltban biztonsági aggályok miatt elutasította a roxadustat és a vadadustat. Úgy tűnik, hogy a HIF stabilizátorok nem őrzik meg a veseműködést, és a szív- és érrendszeri biztonsági eredményeik nem meggyőzőek a vérnyomás hatásait és a szívhipertrófiát illetően. Bár kezdetben azt feltételezték, hogy azáltal, hogy stabilabb és alacsonyabb EPO-szinteket biztosítanak, biztonságosabbak lehetnek, mint a jelenlegi EPO-származékok, a szív- és érrendszeri biztonság a vizsgált populációtól és az alkalmazott HIF-stabilizátor típusától függ, még tisztázatlan okokból. Így a roxadustat még biztonságosabb is lehet, mint az EPO-származékok nem dializált és incidens dializált betegeknél [kockázati arány (95%-os konfidencia intervallum) 0,79 (0.61, 1.0 2), 0,78 (0,62, 0,98) és 0,78 (0,57, 1,05) a súlyos szív- és érrendszeri események (MACE), MACE+ és az összes okból bekövetkezett halálozás] [146], míg a dializált és nem dializált betegeken végzett legutóbbi 3. fázisú klinikai vizsgálatok, akiket daprodustát vagy injekciós eritropoézis-stimuláló szerek (ESA) kezelésre randomizáltak, a földrajzi régió kardiovaszkuláris biztonságára gyakorolt ​​hatását bizonyították: daprodustat biztonságosabb volt, mint az ESA Nyugat-Európában és Ázsiában [147, 148]. A dialízises vizsgálatban 2964 dializált beteget randomizáltak daprodustát vagy injekciós ESA-kezelésre, és kimutatták, hogy a daprodustat hatékonysági szempontból nem volt rosszabb sem az alfa-darbepoetinnél, sem az alfa-epoetinnél [147]. Hasonló eredményeket néhány más nagyszabású klinikai vizsgálat során is megállapítottak [149–152]. 3872, dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegnél egy 1,9 éves medián követési idővel végzett randomizált klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a daprodustat a vérszegénység kezelésében sem volt rosszabb, mint az alfa-darbepoetin, anélkül, hogy a jelentősebb kardiovaszkuláris események kockázatában általánosan megváltozott volna [148]. Ezt a megállapítást egy másik klinikai vizsgálat is igazolta [153]. A HIF stabilizátorok olyan új szerek, amelyek további vizsgálatot igényelnek nagyszabású, különböző populációkra kiterjedő vizsgálatokkal.

voklosporin

Egy randomizált kettős-vak és placebo-kontrollos 3. fázisú klinikai vizsgálatban 357, biopsziával bizonyított, III-IV-V. osztályú aktív lupus nephritisben szenvedő alanyt randomizáltak, hogy placebót vagy voclosporint, egy új kalcineurin-gátlót kapjanak, háttérben mikofenolát-mofetil (MMF) mellett, és gyorsan. csökkentett, alacsony dózisú kortikoszteroidok. A voklosporin jobb veseeredményeket biztosított, beleértve a vizeletfehérje-kreatinin arányt és az eGFR-t további káros hatások nélkül [154]. Egy másik klinikai vizsgálat validálta a jobb veseeredményeket (teljes vese-remisszió) mind az alacsony, mind a nagy dózisú (23,7 mg vagy 39,5 mg, mindegyik naponta kétszer) vokosporin plusz MMF (2 g/nap) csoportban, mint a placebo plusz MMF-csoportban. a nemkívánatos események, köztük a halálesetek kockázata magasabb [155]. Meglepő módon több halálesetet figyeltek meg az alacsony dózisú csoportban, mint a placebót vagy a nagy dózist kapó csoportokban (11,2%, 1,1% és 2,3%). A voklosporin a közelmúltban az első olyan gyógyszer, amelyet az FDA jóváhagyott aktív lupus nephritis kezelésére.

KÖVETKEZTETÉS

Összefoglalva, a vesebetegségek elleni küzdelem több frontján elért többszörös előrelépés valószínűleg korábbi diagnózist és beavatkozást eredményez, növelve a hosszú távú siker esélyét, fenntarthatóbb és betegbarátabb vesepótló kezelési módokat, valamint újszerű beavatkozásokat a késleltetés érdekében. A CKD progressziója és a CKD szövődmények kezelésének javítása. Az új diagnosztikai és terápiás modellek kidolgozásáig kulcsfontosságú a célcsoportok és az ezekhez tartozó betegek meghatározása és azonosítása. Úgy gondoljuk, hogy a diagnosztikai markerek fejlesztésével és klinikai alkalmazásával a betegek a betegség lefolyása során korábban, potenciálisan reverzibilis állapotban kerülhetnek diagnosztizálásra. Ezenkívül az új terápiás alternatívák lelassíthatják egy bizonyos betegség progresszióját, és csökkenthetik a CKD szövődményeit és az RRT vagy veseátültetés szükségességét. Az ilyen terápiás és diagnosztikai módszerek klinikai alkalmazása előtt azonban további nagyszabású, hiteles kimenetelű klinikai vizsgálatokra van szükség, és nehéz pontosan meghatározni az ilyen fejlesztések ütemtervét.

IRODALOM

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ret al.Egyetlen számaz érdekképviselet és a kommunikáció világszerte többtöbb mint 850 millió embernek van vesebetegsége.NephrolDial Transplant2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNet al.Amerikai veseadatokSystem 2020 éves adatjelentés: a vese epidemiológiájabetegség az Egyesült Államokban.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij Met al.Az európai veseEgyesület – Európai Dialízis és Transzplantációs Szövetség(ERA-EDTA) nyilvántartó éves jelentés 2015: összefoglaló.Clin Kidney J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Az európai vese-epidemiológia jelenlegi trendjei.Clin Kidney J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMet al.OPTN/SRTR 2019 évesadatjelentés: vese.Am J transzplantáció2021;21 2. melléklet:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. Ortiz A,et al.Asociación Información EnfermedadesRenales Geneticas (AIRG-E), európai vesebetegekFöderáció (EKPF) RICORS2040: az együttműködés szükségességekrónikus vesebetegség kutatása.Clin Kidney J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJet al.A jelenlegi állapotperitoneális dialízis.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112