Túlhidratálás: A vesekárosodás egyik oka és kezelése

edmund.chen@wecistanche.com

Absztrakt

A térfogati túlterhelés oka és következménye is lehet a krónikusnakvesebetegség (CKD). Gyakran túlhidratáltság kísérivese-elégtelenség. A szív- és érrendszeri betegségekben (CVD) a folyadéktúlterhelés is oka lehetveseműködésértékvesztés. A sókorlátozás mellett a kacsdiuretikumok jelentik az első vonalbeli terápiát. A gyakran kialakult rezisztencia leküzdhető intravénás adagolásra való áttéréssel, albumin önmagában történő hozzáadásával vagy más diuretikumokkal kombinálva. Az olyan átmeneti tényezők, mint a fertőzés vagy a kontrasztanyag, ronthatják a diuretikus reakciót és hozzájárulhatnak a torlódáshoz. A konzervatív kezelés mellett ultrafiltrációt (UF) és peritoneális dialízist (PD) alkalmaznak. Hatalmas torlódásokban, nem megfelelő vizelethajtó hatással, az UF-vel végzett hemodialízis átmeneti vagy tartós gyógymódként fontos szerepet játszik. Egyre több adat arra utal, hogy a nátrium-glükóz kotranszporter-2 inhibitorok (SGLT2i) áttörést tettek lehetővé a folyadéktérfogat szabályozásában a CKD-ben szenvedő cukorbeteg és nem cukorbeteg betegeknél. A nátrium-glükóz kotranszporter 2 inhibitorok szív- és renoprotektív hatást fejtenek ki, és pozitív hatással vannak a kemény szív- és érrendszerrevese-végpontok.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE MŰKÖDÉSÉT

Bevezetés 

Az ismert szívelégtelenségben (HF) vagy diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegnél lábduzzanat, ortopnea és légszomj jelentkezikveseműködés. Ha korrigálja a felesleges folyadékmennyiséget, a beavatkozástól függetlenül helyreállveseműködés, feltételezhetjük, hogy a túlhidratáltság volt az okavesekárosodás. Folyamatosan csökkenő glomeruláris filtrációs ráta (GFR) soránvesebetegségmagas vérnyomást, nátrium-visszatartást és folyadéktúlterhelést eredményez. Anuriás betegeknél a túlzott folyadékhiány, mint a hatásavesekárosodás, életveszélyes lehet. A leggyakoribb klinikai szituáció az említett 2 példa keveréke, amelyet leginkább szív- és vese-szindrómának (CRS) írnak le, melynek nettó hatása a túlzott folyadékbevitel. Az elmúlt néhány évben új adatok láttak napvilágot arról, hogy a túlhidratáltság korrekciója hogyan előnyös.

Kulcsszavak:krónikus vesebetegség, diuretikumok, dialízis, kardiorenális szindróma, SGLT2-gátlók

Van elég jó minőségű adatunk a CKD-ben?A keringési rendszer rendellenességei gyakran fordulnak elő krónikus betegeknélvesebetegség(CKD). A túlhidratáltság az egyik olyan tünet, amely elsősorban a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) szívelégtelenségéből adódik. Sajnos még mindig nem áll rendelkezésre elegendő minőségű adat a kardiorenális interakciók teljes megértéséhez. A problémát nem szabad lekicsinyelni, mert a krónikus vesebetegség különböző stádiumaiban több mint 850 millió embert érint világszerte, ami megkétszerezi a cukorbetegséget és húszszorosát a rákos megbetegedések számának. A betegség gyakran alattomos lefolyása miatt sok beteg nem csak magának a krónikus vesebetegségnek, hanem a lehetséges szövődményeknek, köztük a szív- és érrendszeri betegségeknek sincs tudatában. Hangsúlyozni kell, hogy a CKD-s betegek csaknem fele súlyos kardiális események miatt hal meg.1

Kardiorenális szindrómák

A túlhidratáltság a kardiorenális áthallás összefüggésében érzékelhető, amely kétirányú. A szervi interakciók szisztematikus osztályozását az Acute Dialysis Quality Initiative 2008-as konszenzuskonferenciáján javasolták.2 A szakértőkből és véleményvezérekből álló interdiszciplináris csoport 5 osztályba sorolta a CRS-t az elsődleges háttérpatológia és annak akut vagy krónikus jellege alapján: akut. kardiorenális szindróma (1. típus), krónikus kardiorenális szindróma (2. típus), akut reno-kardiális szindróma (3. típus), krónikus reno-kardiális szindróma (4. típus) és másodlagos kardiorenális szindrómák (5. típus). A nátrium- és vízvisszatartás ördögi köre a leggyakoribb 2-es típusú CRS fémjelzi (1. ábra).

Bár a hemodializált betegek kardiovaszkuláris mortalitása intuitív módon érthetőbb, bebizonyosodott, hogy még a CKD korábbi stádiumában lévő betegeknél is nagyobb a CVD kockázata.3 A szív- és érrendszeri betegségek között létezik a halálos triád: pangásos szívelégtelenség, akut miokardiális infarktus (MI) és hirtelen szívhalál, amely a legnagyobb áldozatot követeli.4 A mikroalbuminuria már megőrzött GFR mellett is a kardiovaszkuláris mortalitásról beszél,3 és a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) közvetlen hatással van a jelentősebb nemkívánatos kardiovaszkuláris események kockázatára.5 Továbbá a CKD-s beteg kevésbé valószínű, hogy a végstádiumba jutvesebetegség(ESRD), mint a szív- és érrendszeri betegségek miatti elhalálozás.6 Számos elemzés, köztük több mint egymillió betegből álló nagy adatbázis-vizsgálat7 alapján megállapítható, hogy a CKD a kardiovaszkuláris események egyik legjelentősebb kockázati tényezője. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) legfrissebb, a tíz éves kardiovaszkuláris mortalitási arány értékelésére szolgáló táblázatai nem tartalmazzák a krónikus vesebetegséget kockázati tényezőként, miközben a CKD ebben a tekintetben nem kevésbé jelentős, mint a benne foglalt DM.3,8 Ez jelentésének alábecsülése.

Túlhidratálás: hatás A krónikus vesebetegség előrehaladottabb szakaszaiban elkerülhetetlenül térfogati túlterhelést okoz. Magas vérnyomáshoz, artériás merevséghez, a folyadékok harmadik térbe való eltolódásához, bal kamrai hipertrófiához és szívelégtelenség kialakulásához vezet.9,10 Úgy gondolják, hogy a térfogati túlterhelés a leggyakoribb halálozási kockázati tényező a krónikus vesebetegségben.10,11 Hypervolemia nem csak a betegek számára kedvezőtlen prognosztikai tényezővesecsereterápia, hanem a dialízis előtti stadionban lévők számára is. A szívműködési zavarok kialakulásának független kockázati tényezője.12

Túlhidratáltság: okMegállapodtak abban, hogy a jó vérszállítás aveselétfontosságú funkciójuk megőrzéséhez, de a megfelelő kiáramlás sem kevésbé fontos. "Zavargóveseelégtelenség"A 13 jó leírása lehet egy olyan patológiának, amely diasztolés szívelégtelenségben és CKD-ben szenvedő betegeknél fordul elő. Úgy gondolják, hogy a nátrium-retenció mindig összefügg a víz expanziójával, amely elsődleges terápiás célpont, és növeli a centrális vénás nyomást (CVP). egyesület a CVP ésveseműködéskárosodást és magasabb minden ok miatti mortalitást írtak le egy tanulmányban, amelyben szív- és érrendszeri betegeknél a jobb szív katéterezését végezték el.14 Bár kétségek merülnek fel mind a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS), mind a szimpatikus rendszer aktiválását illetően, a CVP csökkentésére van szükség. a pangás kezelése megkérdőjelezhetetlennek tűnik.14 Krónikus szívelégtelenségben a diasztolés diszfunkció, amely a megnövekedett töltési nyomással együtt jár, gyakran társulveseelégtelenség(1. ábra); a diasztolés diszfunkció progressziója rontja a mortalitás kimenetelét.15 A pontos patomechanizmus még nem ismert, de az intersticiális túlnyomás és a vénás pangás együtt megnövekedettnek tekinthetővese-Úgy tűnik, hogy az utóterhelés fontos szerepet játszik.13 Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a gyulladásos mediátorok, endotoxinok átmeneti expozíciója vagy a bélfal megváltozott permeabilitása további pangást elősegítő tényezők lehetnek (2. ábra). Néha egy megfelelő antibiotikum-kúra megtörheti a vízhajtó rezisztenciát azáltal, hogy csökkenti a gyulladásos választ.

Kezelés

Függetlenül attól, hogy a túlhidratáltság és avese, a hatékony kiszáradás kulcsfontosságú. A terápiás stratégiát finoman meg kell szabni, mert a kardiorenális betegek folyadékegyensúlyának ablaka szűk. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek többsége számára az univerzális ajánlás – alacsony étrendi nátriumbevitel – legyen az első lépés.16 Előrehaladottabb CKD vagy HF exacerbáció esetén ez a kezelés nem elegendő, és gyógyszeres kezelést kell bevezetni.

Loop diuretikumokA szívelégtelenségben leggyakrabban használt diuretikumok a kacsdiuretikumok, amelyek a Henle-hurokban hatnak; Közülük a furoszemid és a torsemid a leggyakoribb. A kacsdiuretikumok elkerülhetetlen, de egyben tagadhatatlan mellékhatása a szimpatikus idegrendszer (SNS) és a RAAS fokozott aktivitása. A kacsdiuretikumok enyhítik a torlódást, de nem változtatják meg a mortalitást és a rehospitalizációs arányt rövid és hosszú távon.17 Hatásának időveli csökkenése általános jelenség, ami a nátrium és klorid elimináció csökkenését eredményezi; okai többféleek. A farmakodinamika és a farmakokinetika fontos szerepet játszik. A hurok-diuretikumok erősen kötődnek a szérumfehérjékhez, és a proximális tubulusba való szekréciót igényelnek, hogy aktívak legyenek. Ez a Na/K/2Cl pumpa a nefron luminális oldalán található. Ezért a kacsdiuretikumoknak el kell érniük a tubuláris folyadékot, hogy aktívak legyenek. Ezért súlyos betegeknélvese-elégtelenség (pl. GFR< 15 ml in),="" larger="" doses="" of loop="" diuretics="" are="" required="" to achieve="" effective="" concentrations.18="" the various="" loop="" diuretics="" differ="" in intestinal="" absorption,="" especially="" with="" an edematous="" bowel="" wall="" present="" in decompensated="" hf.="" reduced="" drug="" excretion="" to the lumen="" of the tubule,="" reduced="" filtered="" load="" of sodium="" and="" increased="" raas="" and="" sns="" activation="" due="" to hf-related="" underfilling="" and="" extracellular="" fluid="" volume="" (ecfv)="" depletion,="" which="" attenuates="" the peak="" effect="" of the diuretic,="" also="" contribute="" to the resistance.19,20="" the vasopressin="" release,=""  enhanced="" by angiotensin="" ii="" and="" baroreceptor-mediated="" mechanism="" in more="" advanced="" hf,="" increases="" nephron="" water="" reabsorption.21="" the braking="" phenomenon,="" which="" impairs="" sodium="" loss="" in the course="" of time,="" distal="" tubular="" hypertrophy,="" and="" hypochloremia,="" which="" plays="" a role="" in the activation="" of neurohormonal="" activity,="" can="" also="" contribute="" to diuretic="" resistance.22="" the attempts="" to break="" the resistance="" encompass="" more="" frequent="" dosing,="" sometimes="" multiple="" times="" per=""  day,22="" as well="" as adjusting="" the dose="">veseműködés, a gyógyszer intravénás beadása és a furoszemidről torsemidre vagy bumetanidra való átállás.16

A különböző diuretikumok kombinációja egy újabb lépés az ellenállás megtörésére. A nátrium-reabszorpció blokkolása a nefron különböző szakaszaiban a legfontosabb cél. A hurok diuretikumok a lumenből hatnak, és felelősek a Na/K/Cl2 kotranszporter gátlásáért a Henle és a macula densa vastag felszálló hurokban. Gátolják a transzportert azáltal, hogy megkötik a transzlokációs zsebben a kloridkötő helyen keresztül. A kacsdiuretikumok alkalmazása a nátriumkoncentráció növekedéséhez vezet a nefron disztális részein, és a nátrium-reabszorpciót serkenti a Na/Cl kotranszporter aktiváció erősítésével, ami az egyik rezisztencia-mechanizmus.23 A tiazidok és a tiazid-szerű gyógyszerek is hatnak a distalis kanyargós tubulusban a Na/Cl kotranszporter gátlásán keresztül a lument, és ennek eredményeként csökkenti a nátrium-újrafelvételt. Habár hatékonyságuk az eGFR 30 ml/perc/1,73 m2 alá csökkenésével ér véget, a kacsdiuretikumok tiazidokkal való kombinálása egy bizonyos pontig indokolt.

A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget

A mineralokortikoid receptor antagonisták (MRA-k) – a spironolakton és az eplerenon – például a RALES vizsgálatban kimutatták, hogy javítják a szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditását és mortalitását. Gátolják az aldoszteron receptorokat a distalis nefronban és a gyűjtőcsőben, csökkentve a Na csatornát és a Na/K ATPázt. Emlékeznünk kell arra, hogy a tubulusokat gyűjtő összes diuretikum hiperkalémiát okozhat; ezért nem gyakran alkalmazzák HF-es betegeknél. Ez azonban szabályozható egyidejű kacsdiuretikum, orális bikarbonát (ha az acidózis megerősítése) vagy káliumkötő anyagok adásával a bélben. A natriuretikum dózisának nagyobbnak kell lennie, mint 25 mg/nap spironolakton vagy 50 mg/nap eplerenon.

Tolvaptán,A V2 vazopresszin receptor szelektív antagonistáját az EVEREST-vizsgálatban vizsgálták, hogy felmérjék annak hasznosságát fekvőbeteg szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Csökkentette a nehézlégzést, az ödémát, a testsúlyt és a szérum nátriumszintjét, de nem befolyásolta az általános túlélést, a szív- és érrendszeri betegségekhez kapcsolódó mortalitást és a szívelégtelenség miatti kórházi kezeléseket.24

Ultraszűrés Amikor a vizelethajtó válasz gyenge vagy a diuretikus terápiával szembeni rezisztencia alakul ki és a szív illveseAz elégtelenség romlik, az ultrafiltráció (UF) megfontolandó megoldás.25 A kacsdiuretikumokhoz képest hatékonyabb nátriumveszteséggel és alacsonyabb RAAS-stimulációval indokolt a duguláscsökkentés.19 Számos randomizált vizsgálatot végeztek az UF-stratégia lehetséges előnyeinek vizsgálatára. A RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patiens with Decompensated Congestive Heart Failure) és az UNLOAD (Ultrafiltration vs Intravenous Diuretics for Patients Hospitalised for Patients Acute Decompensated Congestive Heart Failure) vizsgálatok kimutatták az U26 diuretikus folyadékveszteséget a folyadékban. ,27 A CUORE (Continuous Ultrafiltration for Congestive Heart Failure) vizsgálatban a súlycsökkentő hatás hasonló volt mind az UF, mind a diuretikumok csoportjában, de a szérum kreatininszint emelkedése a diuretikumokkal kezelt csoportban és a szívelégtelenség kezelésének kisebb gyakorisága a szívelégtelenség csoportban megfigyelték.28 CARESS-HF (Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure) vizsgálat hasonló súlycsökkentő hatást tárt fel UF-ben és diuretikumban szenvedő betegeknél, de a szérum kreatininszint romlását és a káros hatások nagyobb arányát is az UF-en átesett betegeknél.29 Továbbá, az AVOID-HF (Aquapheresis vs Intravenous Diuretics Hospitalizations for Heart Failure) vizsgálatban nagyobb nemkívánatos események fordultak elő io UF-es betegekben hangsúlyozták, míg a három hónapos rehospitalizációban nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a diuretikum és az UF csoport között. A vizsgálatot a lassú beiratkozás miatt idő előtt leállították.30 Tartós alacsony hatékonyságú dialízist (SLED) végeznek NYHA (New York Heart Association) IV. osztályú betegeknél, jó klinikai hatással. Bár ez a megoldás központi érrendszeri hozzáférést igényel, jobb hemodinamikai stabilitást biztosít kritikus állapotú betegeknél. Az egyszeri SLED kezelés a hagyományos hemodialízishez képest hosszabb ideig tart (6-12 óra), és alacsonyabb véráramot (50-200 ml/perc) és dializátumot (200-400 ml/perc) használ. A folyadéktérfogat lassan, hosszabb idő alatt távozik, biztosítva a hemodinamikai stabilitást.31,32

Peritoneális dialízis A peritoneális dialízis (PD) hasznossága a térfogattöbblet kezelésében refrakter HF-ben ésveseelégtelenséga hagyományos diuretikus stratégiákhoz képest nagyobb nátrium-eltávolítás indokolja. A közelmúltban mind a nefrológusok, mind a kardiológusok nagyra értékelik ezt a CRS-módszert.33,34 Az 1-es típusú CRS esetében a dagály-PD biztonságos és hatékony eszköznek bizonyult a toxinok és a nagy mennyiségű felesleges folyadék eltávolítására. Egy kis randomizált vizsgálatban jobb volt az UF-terápiánál, ha a vesefunkció megőrzését, a szívműködés javulását és a nettó folyadékvesztést vették figyelembe.35 Ezen túlmenően, az UF-karon a nemkívánatos események magasabb arányát észlelték. Egy prospektív brazil vizsgálat azt is megerősítette, hogy a nagy volumenű PD (előírt Kt/V = 0.50/ session) hatékony az 1-es típusú CRS-ben szenvedő betegeknél, lehetővé téve a megfelelő anyagcsere- és folyadékkontrollt.

Krónikus szívelégtelenségben CKD-ben, amikor az eGFR 25 ml/perc/1,73 m2 alá esik, a peritoneális UF javíthatja a napi működést és csökkentheti a kórházi kezelések számát. A Ronco csoport által készített szisztematikus áttekintés a PD hatékonyságát értékelte refrakter CHF-ben szenvedő betegeknél.34 Huszonegy vizsgálatban 673 beteg vett részt; a szerzők azt javasolták, hogy a refrakter CHF-ben szenvedő betegeknél a PD hatékony és biztonságos kezelési lehetőség lehet, ami a szívműködés javulásához és a testsúlykontrollhoz vezethet. Wojtaszek et al. kimutatták az éjszakai, 12-órás, 7,5 százalékos ikodextrincserével végzett peritoneális UF hatékonyságát a refrakter HF hosszú távú kezelésében a NYHA IV. osztályú betegek többségénél.36 Egy éjszakai ikodextrincsere ígéretes terápiás lehetőségnek tűnt. a gyógyszeres kezelés kiegészítéseként. A szerzők hangsúlyozták, hogy a kezelés nagy hatással lehet az életminőségre és a teljes kezelési költségre.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESEDIALÍZIS

Az elmúlt években még több tanulmány igazolta, hogy a PD biztonságos és megvalósítható palliatív kezelés a 2-es típusú CRS refrakter CHF esetén.37 Pavo et al. több tényezőt is elemzett, hogy azonosítsa azokat a refrakter szívelégtelenségben szenvedő és pangásos jobb kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeket, akiknek a legnagyobb haszna származna a PD-ből.38 Kifejezettebb visszamaradt kudarcban szenvedő betegek, kevésbé kifejezett reziduálisvese funkcionálisa fogyatékkal élők és azok, akik nem függenek másoktól, valószínűleg profitálnak a legtöbbet a PD-ből. Összefoglalva, a PD-t figyelembe kell venni, ha a konzervatív terápiával szembeni rezisztencia jelentkezik. Tipikus klinikai helyzetek, mint például tartós jobb szívpangás, fokozott vizelethajtó kezeléssel járó ascites, 6 hónapon belül legfeljebb 2 kórházi kezelés az optimális orvosi kezelés ellenére bekövetkező szívdekompenzáció miatt vagy akutveseelégtelenségA kardiális dekompenzáció fokozott konzervatív kezelése során PD-t kell fontolóra venni.

A betegek speciális csoportja: Cukorbetegek Cukorbetegség  A CKD leggyakoribb oka a világon, és független halálozási kockázati tényező a szív- és érrendszeri betegségek során.39 A post hoc ACCORD vizsgálati elemzés szerint cukorbetegeknél a krónikus vesebetegség és/vagy a szív- és érrendszeri betegségek rontják az összes okból bekövetkező mortalitást és a kardiovaszkuláris betegségeket. események prognózisa.40 Ezért a modern antidiabetikus gyógyszerektől nemcsak jó hipoglikémiás hatás, hanem nephron- és kardioprotektív hatás is várható. Előnyös tulajdonságai, mint például az alacsony ár, a használat biztonságossága és a szív- és érrendszerre gyakorolt ​​lehetséges előnyök miatt a metformin az első vonalbeli gyógyszer.41 CKD-betegeknél még akkor sem kell abbahagyni, ha az eGFR 45 alá esik. mL/perc/1,73 m2, és megfelelő felügyelet mellett 30 ml/perc/1,73 m2-ig használható. 39 A nagyszámú beteg számára azonban a monoterápia nem elegendő. Figyelembe véve a hatalmas kardiovaszkuláris kockázatot, a vizsgálatok a pleiotróp megoldások keresése irányába mentek el. Itt két gyógyszercsoportot kell megkülönböztetni: a nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlók és az inkretin szer – glukagonszerű peptid -1 (GLP-1) receptor agonista.42 Ezek az új antidiabetikus gyógyszercsoportok a szív- és érrendszeri halálozás kockázata, az SGLT2-gátlók (SGLT{24}}i) befolyásolják a szívelégtelenség kockázatát, a GLP-1RA-k pedig csökkentik az MI kockázatát.42

Nátrium-glükóz kotranszporter-2 inhibitorok Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat a kardiovaszkuláris végpontok felmérésére összpontosított. A kutatók több mint 7020, 2-es típusú DM-ben (T2DM) szenvedő, magas kardiovaszkuláris kockázatú beteget randomizáltak, és megvizsgálták az empagliflozin hatását. A vizsgálat során értékelték az elsődleges kimeneteleket, mint például a szív- és érrendszeri okok miatti halálozást, a nem halálos szívinfarktust vagy a nem végzetes stroke-ot, valamint a különböző dózisú empagliflozint (egy SGLT2-inhibitort) és placebót kapó betegek minden okból bekövetkező mortalitását. Arra a következtetésre jutottak, hogy az SGLT2i, amely a proximális tubulusban fejti ki hatását a glucosuria növelésével, 2 adagban, 10 mg-os és 25 mg-os adagban, jelentősen csökkentette a kemény végpontokat (14 százalékkal, illetve 32 százalékkal) a placebóhoz képest. A pontos hatásmechanizmus nem teljesen ismert, de a gyógyszer védő hatása valószínűleg a lipidszint változásában és a következők csökkenésében rejlik: szimpatikus aktivitás, vérnyomás, albuminuria, húgysav-retenció, oxidatív stressz és inzulinrezisztencia. 43,44

Az empagliflozin további feltételezett eredménye a CKD progressziójának lelassítása volt. A G1-3b stádiumú CKD-s betegek eGFR-értékét a vizsgálat során értékelték, és megfigyelték, hogy az eGFR kezdeti átmeneti csökkenése után a megfigyelés első 4 hetében a betegség progressziója stabilizálódott azoknál a betegeknél, akik empagliflozin, míg az eGFR idővel csökkent a placebót kapó csoportban.45 Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatból származó eGFR meredekség-analízis a GFR variabilitását 3 különböző periódusban értékelte, vagyis röviddel a terápia megkezdése után, a krónikus fenntartási időszakban, és a gyógyszer abbahagyása után. Megfigyeléseik – az eGFR relatív csökkenése az 1. szakaszban, az eGFR veszteség gátlása a 2. periódusban, végül az eGFR növekedése a gyógyszer abbahagyását követő utolsó fázisban – alátámasztják azt a hipotézist, hogy az empagliflozin renoprotektív hatást fejt ki, az intraglomeruláris nyomás csökkenését okozza. a gyógyszer és az SGLT2i hemodinamikai változásokra gyakorolt ​​hatása és reverzibilitása.46

Az EMPEROR Csökkentett [ejekciós frakció] vizsgálat az empagliflozin szívelégtelenségre gyakorolt ​​hatását vizsgálta, függetlenül a cukorbetegség állapotától, olyan betegeknél, akiknél az ejekciós frakció 40 százalékos vagy kisebb volt. Ebben a vizsgálatban 3730, NYHA II-IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő beteget randomizáltak 2 csoportba – placebo és napi egyszeri 10 mg empagliflozin. Kiderült, hogy az empagliflozint kapó betegeknél kisebb volt az elsődleges kimenetelek, például a szív- és érrendszeri halálozás vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázata, mint a placebót kapó betegeknél (19,4 százalék a 24,7 százalékhoz képest). A vizsgálat nemcsak pozitív szív- és érrendszeri, hanem avesehatásaz empagliflozin. A másodlagos kimenetel, az eGFR csökkenésének üteme a kezelés időtartama alatt, lassabb volt az empagliflozin-csoportban, mint a placebo-csoportban (-0,55 ml/perc/1,73 m2 a -2,28-hoz képest). ml/perc/1,73 m2). Ezenkívül összetett vese kimenetel, azaz a vesepótló kezelés (krónikus dialízis vagy vesetranszplantáció) kezdete vagy az eGFR mélyreható, tartós csökkenése kevesebb betegnél fordult elő az empagliflozin-csoportban, mint a placebo-csoportban (1,6 százalék a 3,1-hez képest). százalék ). Érdemes megemlíteni, hogy a bevont betegek 48 százalékának eGFR-értéke kevesebb, mint 60 ml/perc/1,73 m2. 47

Az empagliflozin hatását a megőrzött ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedő betegekre még mindig tanulmányozzák egy hasonlóan tervezett EMPEROR Preserved [ejekciós frakció] vizsgálatban. Az empagliflozin a CKD-betegek számára előnyös, mivel befolyásolja a folyadékkezelést. Ez fontos, mivel a CRS gyakran együtt él túlhidratálással. Az empagliflozin pozitív hatását a szívelégtelenségre, mind a megőrzött, mind a csökkent ejekciós frakcióval (HFpEF és HFrEF), valamint a magas vérnyomással a natriurézis fokozása magyarázza.48 A fiziológiás natriuretikus peptiddel és a beadott diuretikumokkal szembeni rezisztencia gyakori szívelégtelenségben; a nátrium-hidrogén antiporter 3 vagy más szóval nátrium-hidrogén cserélő (NHE 3), a proximálisvese-Feltételezik, hogy a tubulus, amelynek aktivációja megnövekszik a szívelégtelenségben, a tettes.49 Az SGLT2-vel együtt lokalizálódó NHE3 fehérje50 felelős a tubulusok nátrium-újrafelvételének nagy részéért. Az SGLT2i gátlása révén lép kölcsönhatásba az NHE3-mal, és nátriurézist okoz. A kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazása megakadályozhatja a nátrium-újrafelvétel kompenzatív növekedését a nefron különböző részein.51 Az empagliflozin hatékonyságának másik javasolt mechanizmusa az a hipotézis,vese-torlódás és SGLT2i markolatpont az intracelluláris vízre összpontosítva. A lokális SGLT2i által kiváltott hypovolaemia miatt avese,az intersticiális folyadék könnyen átjut az érrendszerbe, hogy kompenzálja a folyadékvesztést. Ebből a feltételezésből adódóan a keringési térfogat, így a szervek perfúziója és az artériás telődés nem érintené. Ezen kívül a közbeiktatottvese-térfogat túlterhelés csökkentése csökkenti és védi a veseműködést.52

A másik említésre méltó gliflozin a dapagliflozin. A DECLARE-TIMI 58 (A Dapagliflozin hatása a szív- és érrendszeri események előfordulására – Thrombolysis in Myocardial Infarction 58) vizsgálatot a dapagliflozin kardiovaszkuláris biztonsági profiljának meghatározására hozták létre. Ebben a vizsgálatban 17 160 T2DM-beteget randomizáltak gyógyszert vagy placebót kapó csoportokba. A dapagliflozin-kezelés csökkentette a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések és a kardiovaszkuláris halálozások arányát, de nem befolyásolta a súlyos szív- és érrendszeri eseményeket (MACE), amelyeket kardiovaszkuláris halálozásként, MI vagy ischaemiás stroke-ként definiáltak, az elsődleges atheroscleroticus CVD-ben szenvedő vagy egy kockázatnak kitett betegek csoportjában.53 Ígéretes eredményeket figyeltek meg a Dapagliflozin és a Prevention of Adverse results in ChronicVesebetegség(DAPA-CKD) fázis III vizsgálat, az elsődlegesre összpontosítvavese-eredmények. A DAPA-CKD vizsgálatban az összetett végpont (nagyobb vagy egyenlő 50 százalékos tartós csökkenés az eGFR-ben, az ESKD kialakulása vagy a kardiovaszkuláris vagy vesehalál) CKD-betegek átfogó csoportjában, akiknek eGRF-je 25-75 ml/perc/ 1,73 m2-t DM-vel és anélkül értékeltek.54 2020 márciusának végén a vizsgálatot idő előtt leállították a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél tapasztalt elsöprő hatékonyság miatt. Hasonló tervezésű EMPA-Kidney vizsgálat folyik, de az eredmények 2022-ben lesznek elérhetőek.

A vizsgálatok során más SGLT2i-ket is értékeltek. A szív- és érrendszeri eredményekre összpontosítva a CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) program 2 vizsgálatot ölelt fel 10 142 magas CVD-kockázatú T2DM-beteg bevonásával. Úgy tervezték, hogy értékelje a kanagliflozin előny-kockázat arányát. A program kimutatta az SGLT2i felsőbbrendűségét a placebo csoporttal szemben a kardiovaszkuláris események csökkentésében, de a káros hatások – lábujj vagy lábközépcsont szintjén végzett amputációk – gyakrabban fordultak elő a kanagliflozin csoportban.55 CREDENCE (Canagliflozin ésVeseVégpontok a cukorbetegségben megállapított nephropathiával klinikai értékeléssel) vizsgálat a kanagliflozin elsődleges veseeredményeire összpontosított. A bevont betegek eGFR-értéke 30–90 ml/perc/1,73 m2, a becsült napi proteinuria pedig 0,3–5 g volt. A tanulmány kimutatta, hogy mindkettőveseelégtelenségés a kardiovaszkuláris események kockázata alacsonyabb volt a kanagliflozint kapó csoportban, mint a placebo csoportban. A vizsgálatot a tervezett időközi elemzést követően leállítottuk, mivel a hatékonyság igazolása már 4401 beteg randomizálása után megtörtént.56 A fent említett SGLT2i összefoglaló elemzése a következő: az empagliflozint, a canagliflozint és a dapagliflozint nemrégiben gyűjtötték össze egy metaanalízisben. Arra a következtetésre jutottak, hogy az SGLT2i csökkenti a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések számát, amelyre a legerősebb a bizonyíték, a MACE és a minden ok miatti mortalitást. A bizonyítékok gyengébbek az eGFR-ben szenvedő betegek csoportjában< 60 ml in/1.73 m2;="" yet,="" the impact="" on lowering="" adverse="" renal="" effects="" is observable="" even="" in this="" group="">

Az SGLT2i kívánatos tulajdonságai közül említést érdemel a fogyás, a vérnyomáscsökkentő, az uricosuricus hatás és a hipoglikémia kockázatának hiánya. A gliflozinok csökkentik a hiperfiltrációt a diabéteszes nefropátia korai stádiumában, mivel helyreállítják a tubuloglomeruláris visszacsatolást (TGF).58 A CVD-REAL3 egy megfigyeléses vizsgálat volt az SGLT{5}i hatásának felméréséreveseműködésösszehasonlítva más glükóz-csökkentő gyógyszerekkel a valós klinikai gyakorlatban. Arra a következtetésre jutottak, hogy az SGLT2i-vel, azaz: dapagliflozinnal, empagliflozinnal, kanagliflozinnal, ipragliflozinnal, tofogliflozinnal és luseogliflozinnal történő terápia megkezdése a súlyos megbetegedések alacsonyabb kockázatával jár.veseesemények és lassabb hanyatlásaveseműködésmint más antidiabetikus gyógyszerek megkezdése.59 Az American Diabetes Association ajánlásai szerint a második vonalbeli DM terápiát az atheroscleroticus CVD (ASCVD), szívelégtelenség vagy CKD komorbiditás megléte alapján kell megválasztani. A szívelégtelenség vagy a CKD túlsúlya az SGLT2i használatát jelenti a CKD progressziójának és/vagy a szívelégtelenség csökkentésére, míg az ASCVD túlsúlya az SGLT2i vagy GLP{5}} receptor agonisták használatát feltételezi szív- és érrendszeri előnyökkel.60,61

Az inkretin gyógyszerek, a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták a többi antihiperglikémiás szerek, amelyek nephroprotektív tulajdonságokat mutatnak, mivel megakadályozzák a myoglobinuria előfordulását és aveseműködés.62 A GLP-1 receptor agonisták feltételezett renoprotektív hatása közvetlen és közvetett (dichotóm). A közvetett cselekvések többek között a jobb glikémiás és vérnyomás-szabályozást, a súlycsökkenést, valamint a koszorúér-áramlás és a bal kamrafal mozgásának javulását jelentik. A közvetlen hatások magukban foglalják a vese- és szisztémás gyulladások csökkenését, az oxidatív stressz mérséklését, a vese hypoxia csökkenését, valamint a nátrium- és vízmodulációt.63 Úgy tűnik, hogy a natriurézis a túlhidratáció csökkentésének fő mechanizmusa. Feltételezték, hogy a GLP-1 natriuretikus hatása elsősorban az NHE3 aktivitás gátlását jelenti a vese proximális tubulusának kefe határában.64 Más szerzők, akik a GLP-1 agonisták egészséges sóoldatokra gyakorolt ​​hatását tanulmányozták. terhelt férfiak arra utalnak, hogy a natriuretikus hatás inkább tubuláris mechanizmuson keresztül indukálódik a distalis nephron szegmensekben. Úgy gondolják, hogy ez a mechanizmus másodlagos az angiotenzin II (ANG II) szuppressziójához képest, és független a vese hemodinamikától. Az ilyen feltételezett hatásmechanizmus alátámasztja a GLP-1–vesetengely létezését.65 A tubuloglomeruláris visszacsatolás javítása és a glomeruláris hiperfiltráció javulása szintén várható a T2DM-ben szenvedő betegeknél.64

A LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) vizsgálatban 9340 cukorbeteget randomizáltak. Felmérték a kardiovaszkuláris okokból, nem végzetes szívinfarktusból vagy nem végzetes stroke-ból eredő halálesetig eltelt időt. Az eredmények azt mutatták, hogy az esemény első előfordulásáig eltelt idő rövidebb volt a liraglutidban, mint a placebo-csoportban.66 Más vizsgálatok is végezték a GLP-1 agonisták értékelését, például az ELIXA67 lixiszenatiddal, a SUSTAIN-668 szemaglutid, AWARD-769 dulaglutiddal, EXCEL70 exenatiddal és LIRA-RENAL71 ismét liraglutiddal. Bár van bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a GLT-1 agonisták csökkentik az albuminuria mértékét, a kemény vesevégpontokra vonatkozó bizonyítékok még mindig nem állnak rendelkezésre.62 Meglepő módon az SGLT2-vel ellentétben nincsenek GLP{14}} receptorok a vesetubulusban vagy másveserekeszek.

Összegzés

A szívelégtelenség gyakori CKD-szövődménye a szív- és érrendszeri megbetegedések, amelyek azonban szívelégtelenséget is okozhatnak.veseműködésromlása. A kardiorenális szindrómák gyakori tünete: túlzott folyadékhiány. Mivel a terápiás célt az ellenállás miatt nem mindig érik el a klasszikus kacsdiuretikumok, a folyadéktúlterhelés alternatív kezelésére van szükség. Az ultraszűrés hatékonyan csökkenti a tüneteket, de nincs bizonyíték arra, hogy javítaná a hosszú távú túlélést. A peritoneális dialízis vonzó megoldásnak tűnik a refrakter 2-es típusú CRS-ben és egyes betegeknél az 1-es típusú CRS-kezelésben. Kiderült, hogy a tolvaptan csökkenti a tüneteket, de nem bizonyult befolyásolni a kemény végpontokat. Érdekes terápiás lehetőség merül fel a CRS-ben szenvedő cukorbetegek és nem cukorbetegek számára. Különösen figyelemre méltó az SGLT2i, amely reno- és kardioprotektív hatást mutat, például a túlhidratáció csökkentésével (főleg az NHE3 gátlásával). A liraglutid, egy GLP{7}} receptor agonista, valószínűleg az SGLT2i-vel azonos NHE3-gátló hatást mutat, emellett szív- és renoprotektív tulajdonságokkal is rendelkezik. Bár az új szerek ígéretesnek tűnnek a túlhidratált CRS-ben szenvedő betegeknél, további vizsgálatokra van szükség a potenciáljuk alapos felméréséhez. A szívelégtelenségben és folyadéktúlterhelésben szenvedő CKD-s betegek kezelése mindmáig kihívást jelent.