(II. rész) A resveratrol várható farmakológiai potenciálja a vese öregedésének késleltetésében
Mar 23, 2022
4.5. Autofágia diszfunkcióAz autofágia kulcsfontosságú a fehérje homeosztázisban [121]. Bár az oxidatív stressz és az autofágia diszfunkció szorosan érintettvesebetegségek,nagyon keveset tudunk az őket összekötő jelátviteli folyamatokról [131]. Az autofágia a lizoszómális fehérjék erősen szabályozott lebomlási útvonala, ahol a fehérje-aggregátumok és a sérült organellumok ablációja megy végbe az intracelluláris homeosztázis és a sejtintegritás fenntartása érdekében, és ezért ennek az útvonalnak a rendellenessége számos patogenezishez vezet.vesebetegségekés öregedés [132,133]. Például az autofág fluxus károsodása/zavarai a patogenezishez vezethetnekveselipotoxicitás,vese sérülés, lizoszóma diszfunkció, AKI, diabéteszes nephropathia, fokális szegmentális glomerulosclerosis, policisztásvesebetegség, ésveseöregedés[134-136]. Azonban a CKDin egerek során az autofágia indukálása felelős a mitokondriumok és az ATP termelés károsodásáért [137].
Az autofágia aktiválása fontos szerepet játszik az ellenvesebetegségekés az öregedési folyamat, míg a sirtuinok, a rapamicin emlős célpontja (m TOR) és az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) az autofágia kulcsfontosságú szabályozói [134,138]. A resveratrol gátolja az NLRP3 gyulladásos útvonalat az AMPK és a SIRT{4}} által közvetített autofágia indukciója révén [139]. A resveratrol autofágiára kifejtett hatásait kimutatták a diabéteszes nephropathia ellen, ahol ez a vegyület fokozta az LC3-II/LC3-I fehérje arányt és csökkentette a hasított kaszpáz-3 expresszióját [8l]. A resveratrol hosszú távú alkalmazása a jelentések szerint csökkenti a 2-es típusú diabéteszes nephropathiát, mivel elősegíti a SIRT{12}}közvetített autofágia indukciót [82]. Ezenkívül az in vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a resveratrol csökkentette az oxalát által kiváltott mennyiségetvesegyulladás és oxidatív stressz autofágia aktiváció révén [140]. A pterostilbene, a rezveratrol analógja számos egészségügyi előnnyel rendelkezik az autofágia aktiválása révén. A pterostilbén megakadályozzavesefifibrosis az autofágia aktiválása, valamint az NLRP3 gyulladás és az EMT gyengülése révén [49]. Ezenkívül a resveratrol nanorészecskék autofágiát indukálnak és gátolják a CKD-t az NLRP3 gyulladás és az IL-1 termelés gátlásán keresztül [44].
Kulcsszavak:antioxidáns; öregedésgátló; AKI; CKD; vese öregedés; rezveratrol
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET
4.6. Oxidatioe stressz és gyulladás Oxidatív stresszés a gyulladás két gyakori patogén tényező, amelyek felelősek a funkcionális változásokért aveseöregedés során. Az oxigénmentes gyökök és a pro-oxidánsok túlzó szereplőként szolgálnak mind a CKD, mind az AKI esetében [141,142]. A krónikus veseelégtelenség/öregedés, amelyet mind az oxidatív stressz, mind a gyulladás súlyosbít, az SOD és a glutation-peroxidáz (GSH-Px) jelentős csökkenésével, valamint számos gyulladást elősegítő citokin, például IL{7}}, IL hirtelen növekedésével jár. -6 és TNF-, valamint CRP és MDA [143,144]. A túlzott NO termelést a gyulladás által gerjesztett NO szintáz váltja ki, ami eltúlozza a rendkívül reaktív szuperoxid gyökképződést. Ezenkívül a felesleges NO-svntáz és a SOD közötti reakció peroxvnitrit képződést eredményez. Emellett a megnövekedett ROS és RNS több életkor-provokáló faktort vált ki, mint például az angiotenzin II, kemokinek stb. [145]. A reaktív oxigén- és nitrogénfajták (RONS) által kifejtett káros hatásokat az antioxidáns védelem gátolja, és a köztük lévő bármilyen ellentmondás oxidatív stresszhez, valamint szemhéjkárosodáshoz vezet, ami további életkorral összefüggő komplikációkhoz vezet. , vaszkuláris meszesedés, depresszió, csontritkulás és gyengeség, melyeket a szisztémás gyulladás felgyorsít. Másrészt az urémiás gyulladás megváltoztatja a mitokond-driák, a telomerek funkcionális mechanizmusát és a tápanyag-érzékelést [7J. Az oxidatív stressz és a gyulladás hatása a kölykében fokozott lipid-peroxidációt, NF-KB-aktivációt és glutation kimerülést vált ki, ami az Nrf2 dezaktiválódásához és az antioxidáns védelem gyengüléséhez vezet [147].
Egyértelmű antioxidánsként a resveratrol pajzsként szolgál a sejt biomolekulái számára az oxidatív károsodás ellen, mivel megköti a különböző RONS-okat és a másodlagos gyököket [148]. Azt találták, hogy a resveratrol csökkenti az oxidatív stresszt azáltal, hogy aktiválja az Nrf2 útvonalat [83,149], enyhíti a vesegyulladást és -sérüléseket, helyreállítja az antioxidáns kapacitást a glutation-S-transzferáz (GST) aktivitásának elősegítésével, mérsékli a magas vérnyomást, csökkenti az apoptózist és elnyomja az NF-kB-t. útvonalat a kaszpáz kaszkádokkal együtt [7083,150]. A resveratrol-kezelés a gyulladásos cvtokinek gátlásával is megmutatta vesevédő hatását [151l. A resveratrol bizonyítottan gátolja a TNF- és IL{12}} megnyilvánulását a hippocampusban [152]. A SIRT1 mRNS expressziója virágzott, és az életkorral összefüggő gyulladásos és prooxidáns státusz csökkent a resveratrol-kezelés hatására [70. Ezenkívül a gyulladást elősegítő cvtokinek egyenes elnyomása és. ugyanakkor a rezyeratrol gyulladáscsökkentő cvtokin (ll-1O) felszabadulásának elősegítése szembetűnően megmutatkozott [153l. Szignifikánsan javult a gyulladás elleni küzdelem és a veseszövetek endoteliális sejtpermeabilitásának resveratrol általi megzavarása.veseműködés[77]. Az NF-kB blokkolása csökkenti a gyulladást elősegítő faktorokat (MCP-1. TNF- és CFB), és a rezveratrol enyhíti a gyulladást policisztás betegekbenvesebetegség[85]. A resveratrol elképesztő renoprotektív hatást fejthet ki azáltal, hogy gátolja a gyulladásos válaszokat és csökkenti az oxidatív stresszt a Nrt27TLR4/NF-KB útvonalon keresztül] l5 Ezenkívül a resveratrol serkenti az SOD expresszió indukcióját és növeli a GSH leyelt, miközben csökkenti az MDA és a TNF-t. [78. A resveratrol-kezelés a SIRT1 aktiválásával gátolja a magas glükóz által kiváltott vese oxidatív stresszt [113].
A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget
4.7. FibrózisA vese öregedése jelentősen összefügg a kéreg tömegének és GFR-jének csökkenésével, valamint glomerulosclerosissal, tubuláris atrófiával, intersticiális fibrózissal és érelmeszesedéssel [154,155]. Az EMT a vesefibrózis fő mechanizmusa, míg a TGF -1-SMAD útvonal és a hipoxia az EMT fő modulátoraként ismert [156,157]. A vese tubuláris EMT az életkorral összefüggő vesefibrózis egyik fő tényezője. Ezenkívül a RAS aktiválása vesefibrózist okoz. Különösen az Ang ll és a hozzá tartozó receptorok felelősek a vesekárosodás közvetítéséért, míg az angiotenzin 1-7 védő szerepet tölt be az Ang II hatásainak ellensúlyozása révén [10].A resveratrol hatékony terápiás szer a diabéteszes vesefibrózis ellen [79]. Ezenkívül a resveratrol visszafogja az Ang ll expresszióját és eltúlozza az Ang 1-7-t, javítva a veseszövettani eredményeket mind in vivo, mind in vitro [10,158]. Antifibrotikus vagy pro-fibrotikus vesehatás, javítvaveseműködésdózisfüggő módon resveratrol adagolásakor mutatták ki [51l. Mivel a mátrix metalloproteináz K (MMP) az öregedés promóciós szereplője, érdemes azonosítani egy olyan ágenst, amely blokkolhatja annak expresszióját. A rezveratrol gyengíthetivese sérülésés fibrózis az EMT gátlásán keresztül [51]. Ezenkívül a pterostilbén megakadályozza a vesefibrózist és az EMT-t magas adenintartalmú diéta által kiváltott CKD egerekben [49]. Az EMT és a fibroblaszt-miofibroblaszt differenciálódás (FMD) célzásával a resveratrol sikeresen gátolja a fibrózis kialakulását és a myofibroblaszt fenotípusú aktivitást elnyomva. a proliferációval kapcsolatos jelátviteli útvonalak, mint például a MAPK, PI3K/Akt és SMAD2/3 [87]. A resveratrol enyhíti az életkorral összefüggő EMT-t is az öregedő vesékben [159].
5. A Resveratrol hatása az életkorral összefüggő mechanizmusokraFőleg három mechanizmus vesz részt a resveratrol öregedésgátló hatásában a vesében, köztük a SIRT1, az AMPK és az NF-kB útvonalak. Ezeket az alábbiakban tárgyaljuk, és a 2-4 ábrákon foglaljuk össze.
5.1.SIRT1A SIRT2 túlzott expressziója 30 százalékkal meghosszabbíthatja a Saccharomyces cerevisiae élesztőgomba élettartamát, míg a SIRT2 gén elnyomása csaknem felére 160 literrel csökkenti élettartamát. Emlősökben a CR SlRTl aktivációt vált ki, amely szabályozza a különböző élettani folyamatokat, például a mitokondriális fittséget, az anyagcserét és az öregedési folyamatot, ami az élettartam meghosszabbodásához vezet [161-163]. Zebrahalban a resveratrol közvetíti az AMKa-SIRT1-PPAR útvonalat és a lipidmetabolizmust 【164】. A diéta által kiváltott elhízott egerekben a resveratrol javítja az öregedési folyamathoz kapcsolódó metabolikus fenotípusokat a cAMP és a foszfodiészterázok leszabályozásával [165]. Így a resveratrol és a CR egyaránt jótékony hatással van az anyagcsere szabályozására [166].
Számos tanulmány utalt a resveratrol jótékony hatásairaveseöregedés. Egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a resveratrol védelmet nyújt a glomerulosclerosis ellen idős egerekben, javítva a vese oxidatív stresszét a SIRT{0}}közvetített klotho expresszió révén [167]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a resveratrol növelte a SIRT1 expressziós szintjét, ami végső soron javítja a magas glükóz által kiváltott EMT és Yin yang 1(YY1) acetilációt [168]. A resveratrol emellett csökkenti a kadmium (Cd) által kiváltott nefrotoxicitást és a mitokondriumok diszfunkcióját a VDACl, Cyt C, SIRT3 fokozásával. SIRT1. PGC-1 , Nrfl. és TFAM [169]A resveratrol-aktivált SIRT1 útvonal védő szerepet játszik az autofágia indukciója révén az I/R-indukált AKI-ban [170,171]. A rezveratrol serkenti a forkhead box protein O(FoxO)1 és SIRT1 közötti kötődését; így csökkenthetivesekárosodás,myocyta hipertrófia és intersticiális fibrózis nefrektomizált egerekben [172]. A resveratrol által aktivált SIRT1 útvonal dezacetilező aktivitása különböző downstream szabályozók, például PGC-1 változásait eredményezi [173]. A NAD emelkedett szintje indukálta a SIRT1-et, ami fokozott PGC-1 transzkripciós aktivitáshoz vezet [174]. Az in vitro és in vivo kísérletekből származó bizonyítékok arra utalnak, hogy ez a polifenol a SIKT1-PGCla-FoxOpathway fenntartása révén védelmet nyújthat a vese számára [88]. Egy nemrégiben végzett tanulmány szerint a PGC{11}} potenciális terápiás célpont lehet az ellenveseöregedés [175]. Ezenkívül a SIRT1 resveratrol-kezelés általi aktiválása p53 dezacetilációt okozott, és ezáltal gyengítette a ciszplatin által kiváltottvese sérülésés tubuláris apoptózis 52]. A resveratrol az IRE-1 gátlásával és a SIRT1 aktiválásával védelmet nyújt a Cd által kiváltott nefrotoxicitás ellen [129]. A vesekárosodást és a fibrózist gyengíti a resveratrol által kiváltott SIRT1 jelátviteli útvonal az EMT gátlásán keresztül, ahol az SMAD4 dezacetilációja létfontosságú szerepet játszik a TGF- és MMP7 gátlásában[51 86]. A resveratrol a SIRT1 útvonal aktiválásával csillapítja a ROS által kiváltott oxidatív stresszt [119]. Ezenkívül a resveratrol-kezelés gátolja a magas glükóz-indukált sejtek öregedését a vesében azáltal, hogy aktiválja a SIRT1-et [113]. Az SRT1720 (a resveratrol analógja), a SIRT1 aktivátora csökkenti a vesefibrózist a TGF- 1 és az oxidatív stressz mérséklésével UUO egerekben [176]. Mindezek a bizonyítékok alátámasztják azt a tényt, hogy a resveratrol a SIRT1 és célútvonalainak aktiválása révén potenciális terápiás szerré válhat a vese öregedése ellen (2. ábra).
5.2. AMPKAz AMPK jelátvitel lehetséges szerepe vesebetegségekben, beleértve a diabéteszes nephropathiát, policisztástvesebetegség, subtotal nephrectomia, lupus nephritis és vesefibrózis [177. Az AMPK autofágiát indukál számos antioxidáns, például a SOD, a 2-es fehérje (UCP2) és a Nrf2 felcsatolása révén, míg csökkenti a nikotinamid-adenin-dinukleotid-oxidáz-foszfát (NOX) , amely a ROS elsődleges forrása), ami az AMPK szerepére utal a vesebetegségek oxidatív stresszének gátlásában [178,179].
Az öregedés folyamatában az AMPK a fő tápanyag-érzékelő. A hosszú élettartamot elősegítő beavatkozások, mint például az étrend korlátozása, AMPK-aktivációt indukálnak a sejtek homeosztázisának szabályozása érdekében [180-182]A resveratrol öregedésgátló hatása szorosan összefügg az AMPK aktiválásával. Az AMPK aktiválása részt vesz a vérnyomás csökkentésében hipertóniás egerekben [183]. A vaszkuláris simaizomzatban a resveratrol az AMPK-SIRTl útvonal aktiválásával elősegíti a sejtdifferenciációt [184]. Az elsődleges humán keratinocitákban a resveratrol az AMPK-FOXO3 aktiválásával csökkenti az oxidatív stressz által kiváltott öregedést [185]. Az AICAR, az AMPK aktivátora, növeli az endogén sirte-i sejtek mennyiségét egérembrionális fibroblasztokban [186. A resveratrol hatékony terápiás szer a diabéteszes vesefibrózis ellen AMPK/NOX4/ROS jelátvitelen keresztül [79]. Ezenkívül a resveratrol enyhíti az életkorral összefüggő EMT-t az öregedő vesékben, és az AMPK-mTOR jelátvitelt[159]. Mindezek a bizonyítékok arra utalnak, hogy a resveratrol jelentős hatással van az AMPK-ra, ami végső soron segíthet a küzdelembenveseöregedés (3. ábra).
5.3.NF-xBAz NF-kB fokozott aktivitása szerepet játszik az AKI patogenezisében [187]. Ezenkívül az NF-kB elősegíti a gyulladást és szabályozza az apoptózist; ez a két tényező összefüggésbe hozható a CKD progressziójával [188].Egerekkel végzett videóvizsgálatban. a mikroRNS-382 felszabályozását a vesehámsejtekben az NF-kB jelátvitel aktiválása közvetítette, ami növeli a proinflammatorikus citokinek szintjét [189]. Az Ang II és az NF-xB létfontosságú szerepet játszik a podocita sérülésében a membránfehérje (Tmem) 63c [190] révén. Ezenkívül áttekintették az NF-xB patogén szerepét a tubuláris epiteliális sejtekben, podocitákban, mezangiális sejtekben és makrofágokban a krónikus gyulladás közvetítésében a CKD során [191].
Az AKI patkánymodelljében a rezveratrol növeli a túlélési arányt azáltal, hogy elősegíti az NF-kB-p65 dezacetilációját a SIRTl fokozásával, és gátolja a gyulladásos válaszokat[192]. A resveratrol az IREl és az NF-KB elnyomásával csökkenti az ER stresszt vese tubuláris sejtkárosodásban [35]. A vázizom atrófia a CKD fontos klinikai jellemzője. A resveratrol csökkenti a vázizomzat atrófiáját az NF-KB aktiválódásának elnyomásával in vivo modellekben[42]. Ezenkívül az SRT1720 csökkenti a vaszkuláris endoteliális diszfunkciót azáltal, hogy gátolja az aorta NF-kB aktivációját és a TNF-szinteket idős egerekben [193]. Emberben a resveratrol gátolja az NF-kB jelátviteli útvonalát, ezáltal gátolja a gyulladást [194]. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az NF-xB útvonalak modulálása révén a resveratrol védőanyagként hathat a vese öregedése ellen (4. ábra).
6. Resveratrol mint epigenetikai modulátorAz epigenetika modulációja az öregedés egyik fő mechanizmusa [195]. A rezveratrol olyan epigenetikai enzimek módosulását közvetíti, mint a DNS-metiltranszferázok (DNMT-k), a hisztonok acetiltranszferázok családja (HAT-ok) és a hiszton-deacetilázok családja (HDAC-ok), amelyek végső soron hatással vannak általános egészségi állapotunkra és hosszú élettartamunkra [196]. Míg a resveratrol növeli az AMPK-t, ami a SIRTl útvonal aktiválásához vezet [164], addig a SIRTl1 katalizálja a hisztonok dezacetilációját és számos transzkripciós faktort [197]. Így a resveratrol jótékony hatásait az AMPK/SIRT1 útvonal felszabályozása általi epigenetikai módosítás közvetíti. Az SRT1720, egy specifikus SIRTl aktivátor, közvetíti a PGC-1 dezacetilációját és aktiválását, ami helyreállítja a tubuláris mitokondriális alkalmasságot, ami az I/R sérülés csökkenését eredményezi [198]. Azt javasolják, hogy az NF-kB és a STAT3 p65 alegységét dezacetilezi és inaktiválja, ami csökkenti a podocita diszfunkciót egerekben [199]. Ezenkívül a SIRT1 dezacetilálja a FoxO4-et, és gátolja a pro-apoptotikus géneket, például a Bcl2L1l-t, ami a podocita apoptózis csökkenéséhez vezet [199]. A SIRT1 fokozza az SMAD7 dezacetilációját, ami a mezangiális sejtekben az apoptózis gátlásához vezet [200]. A resveratrol gyengíti a diabéteszes nephropathiát a SIRT1 aktiválása révén patkányokban. A SIRT1 hiánya gátolja ezeket a hatásokat [20l]. A resveratrol védi a vesét azáltal, hogy fenntartja a SIRT1-PGC1 -FoxO útvonalat [88l. A H3.1 hiszton a HISTH3E gén által kódolt fehérje. Az elsődleges vese epiteliális sejtekben a HIST1H3E epigenetikai szabályozása általános hatással van az öregedéssel kapcsolatos génekre az emberben. Ezenkívül a resveratrol csökkentette a HIST1H3E expressziót és növelte a SIRT5-öt az izomsejtekben [202].Egy közelmúltbeli áttekintés azt sugallja, hogy a resveratrol neuroprotektív hatást fejt ki az Alzheimer-kór patológiája ellen epigenetikai változásokon keresztül, beleértve az agyi öregedésgátló hatásokat [203]. Ezenkívül egy másik tanulmány áttekintette a resveratrol szembetegségekkel szembeni epigenetikai szabályozását [204].
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE FERTŐZÉSÉT
7. Resveratrol, mint kalóriakorlátozó mimetikumA CR hatékony módja az öregedési folyamat késleltetésének és a krónikus betegségek, például a hasi elhízás, a cukorbetegség, a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésének [205]. A glomerulosclerosis és a vese intersticiális fibrózisa az öregedő vesében fordul elő. Kimutatták, hogy a hosszú távú CR csökkenti az öregedéssel összefüggő vesefibrózist a mikroRNS21 leszabályozásával[206]. A rövid távú CR potenciállal rendelkezik az AKI kezelésében [207]. A 47-es hősokk-fehérje (Hsp47) elősegíti a vesefibrózist és a glomerulosclerosis kialakulását a CKD patkánymodelljében, míg a CR-ről azt találták, hogy leszabályozza ezt a fehérjét, így lassítja a vese öregedési folyamatát egerekben [208,209]. A resveratrol számos olyan mechanizmust közvetít, mint a SIRT1 aktiválása, az inzulinérzékenység kialakulása és az energiafelhasználás, amelyek szorosan összefüggenek a CR hatásaival. A resveratrol-kiegészítés jótékony hatást fejtett ki azáltal, hogy megváltoztatta az anyagcsere-aktivitásokat azáltal, hogy javítja az inzulin- és glükóztoleranciát idős egerekben [166]. Egy randomizált, kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a cukorbetegeknél, akik resveratrolt szedtek, csökkentette az éhomi glükózszintet, csökkentette az inzulinrezisztenciát és a glikált hemoglobinszintet [210]. Egy kettős-vak keresztezett vizsgálat kimutatta, hogy az elhízásban szenvedő 50-éves férfiak egy hónapig tartó resveratrol-pótlása CR-szerű hatásokat váltott ki azáltal, hogy az AMPK-SIRT{20}}PGC-l szabályozásával bizonyos változásokat idézett elő az anyagcserében. tengely [211]. Számos tanulmány utal arra, hogy a resveratrol és a CR azonos hatással van az emlősök szív- és érrendszerében lévő különböző célpontokra, például az adiponektinre, AMPK-ra, Akt-ra, MnSOD-ra és NF-KB-ra [212]. Ezeken kívül a resveratrol és a CR hasonló hatást fejt ki a neuromuszkuláris csomópontok és az izomrostok öregedése ellen öreg egerekben [213]. Ennek megfelelően a CR szignifikánsan csökkenti a karbamid-nitrogén-, a kreatinin- és a vizeletfehérjeszintet CKD rágcsálókban [214]. A resveratrol által kiváltott CR-szerű hatások az AMPK-mTOR jelátvitel révén enyhíthetik az öregedő vesékben az életkorral összefüggő EMT-t [159]. Genetikailag elhízott állatokon megfigyelték, hogy a csökkent táplálékfelvétel megelőz vagy részben késlelteti bizonyos specifikus degeneratív elváltozásokat, pontosabban az elhízással és cukorbetegséggel összefüggő glomerulonephritist [215]. A hasi elhízással járó 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél a CR jobb glomeruláris hiperfiltrációt mutatott , és hasonló hatásról számoltak be a resveratrol kiegészítésénél is, ami arra utal, hogy mind a CR, mind a resveratrol védőanyagként hathat a vese öregedése ellen [79.216l. Ezenkívül kimutatták, hogy a rezveratrol elnyomja a mikroRNS21-et és az NF-kBexpressziót, ami a gyulladást elősegítő citokinek, például a TNF-, IL-1, IL-6 és IL-8 csökkenéséhez vezet. , miközben leszabályozza a MAPK-t, a JNK-t és az AP-t-1 [217-222]. Ez a bizonyíték arra utal, hogy a resveratrol potenciális CR-utánzóvá válhat a vesebetegségek és az öregedés javításában.
8. Resveratrol az élettartam kiterjesztésébenA jelentések szerint a resveratrol számos szervezet élettartamát növeli. A Saccharomyces cerevisiae-ben a SIRT2 aktivitás stimulálásával majdnem megkétszerezte élettartamát [223]. A resveratrol a SIRT2 aktiválása révén megnöveli a Caenorhabditis Elegans (C. elegans) élettartamát a termékenység megváltoztatása nélkül [224]. Ezenkívül a resveratrol ad libitum hozzáadása az étrendhez megnövelheti az Apis mellifera élettartamát [225]. A resveratrol meghosszabbítja a N. furzeri élettartamát, az időskori agyműködés késői hanyatlásával együtt, különösen a motoros és a kognitív funkciók tekintetében[226]. Emlősöknél a bizonyítékok hiánya miatt nem mondható el, hogy van egyértelmű hatása resveratrol az élettartam meghosszabbítására. Három különböző tanulmány szerint a resveratrol növeli a túlélést és az inzulinérzékenységet, növeli az élettartamot és javítja a mozgási aktivitást; így potenciális kezelési lehetőség lehet a neurodegeneratív betegségek ellen, valamint meghosszabbítja az élettartamot, és javítja a SOD1(G93A) motoros neuron működését egerekben [227-229]. A resveratrol védő hatást mutatott az életkorral összefüggő vesebetegségekkel szemben a SIRT1 aktiválásával, amely egy NAD(plus)-függő deacetiláz, amely hasznos kiegészítő kezelés lehet az életkorral összefüggő vesekárosodás megelőzésében [230]. Így ezek az adatok arra utalnak, hogy a resveratrol a vesében is meghosszabbíthatja az élettartamot.
Néhány tanulmány azonban alátámasztja azt a tényt, hogy a resveratrol-kezelés csak kis mértékben hosszabbítja meg a C.elegans és a D. melanogaster élettartamát, és egyáltalán nem volt hatással a Daphnia rákféle modelljére [231,232]. Egy D.melanogqasterrel végzett tanulmány arra is utalt, hogy az élettartam meghosszabbodása kizárólag a nemtől és az étrendtől függ [233]. Ezenkívül állatmodellekkel végzett kísérletek azt mutatták, hogy a resveratrol legfeljebb 1 éves adagolása nem tudja meghosszabbítani az élettartamot [234-236]. Idős egereknél a resveratrol-kezelés késlelteti az életkorral összefüggő állapotromlást, beleértve a gyulladást és az oxidatív stresszt az érrendszerben és az oxidatív stresszben. csontváz-mus-ce [234 237]. Egy tanulmány megállapította, hogy a resveratrol csökkent túlélési arányokkal járt súlyos kombinált immunhiányos egerekben prosztatarák xenografttal [238].
9. A Resveratrol szerepe a bél diszbiózisban és a kapcsolódó CKD patobiológiábanA bélmikrobióta döntő szerepet játszik az immunitásban és a gyulladásban [239]. A bél-vese tengely létezésére vonatkozó bizonyítékok bensőséges összefüggésre utalnak a rendellenes bélmikrobióta és a CKD kialakulása között [240,241]. A bélmikrobióta diszbiózisa megzavarja a bél integritását, és toxikus metabolitokat termel, beleértve a karbamidot és a trimetil-amin-N-oxidot (TMAO), amelyek az immunsejtek rendellenes aktiválódásához, a gyulladásos faktorok túlzott termeléséhez és a gyulladásos sejtek beszivárgásához vezetnek, amelyek potenciálisan hozzájárulhatnak a CKD-patobiológia [242].
A bizonyítékok azt mutatják, hogy a különböző polifenolok, köztük a resveratrol, elősegíthetik a bél mikrobiotáját azáltal, hogy gátolják a különböző bakteriális kórokozókat, nevezetesen az E, colit és a Salmonellát, és ezáltal javíthatják a gyulladást és enyhíthetik a vesekárosodást [243.. A resveratrol orális adagolása javítja a bélrendszeri diszbiózist db-ban /db egerek a bélbaktériumok, például Bacteroides, Alistipes, Rikenella, Odoribacter, Parabacteroides és Alloprevotella növelésével. Ezenkívül az egészséges, resveratrollal kezelt db/m egerekből származó bélsár mikrobióta átültetése mérsékli a veseműködési zavarokat, helyreállítja a bél mikrobióma egyensúlyát, és javítja a bélpermeabilitást és a gyulladást a recipiens db/db egerekben[244]. Hu és munkatársai egy tanulmányában azt is kimutatták, hogy a resveratrol elősegíti a Lactococcus lact-t, de gátolja az Enterococcus faecalis-t [245].
A resveratrol segíthet javítani a krónikus vesebetegséggel kapcsolatos egyéb kockázati tényezőket, például az elhízást. dyslipidaemia, atherosclerosis és CVD [246]. Például a resveratrol módosíthatja a relatív Bacteroidetes: Firmicutes arányt, és visszafordíthatja a magas zsírtartalmú étrend által okozott bélmikrobiális diszbiózist, és ezáltal elősegítheti az energia-anyagcserét, hogy elhízás elleni hatást fejtsen ki rágcsálókban [27l. A TMAO, az étrendi L-karnitin és kolin bélmikroba-függő metabolitjának magas koncentrációja a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) és a krónikus vesebetegség kialakulását jelzi [248]. A resveratrol étrend-kiegészítés növelte a Lactobacillus mennyiségét, csökkentette a TMAO szintjét, és megszüntette az atherosclerosis fenotípusát az ApoE-/- egereknél, amelyeket magas kolintartalmú étrenddel tápláltak [249]. Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a resveratrol modulálja a bél mikrobiotáját, és ezáltal kulcsfontosságú szerepet játszik a bél homeosztázisának fenntartásában és a CKD megelőzésében.
10. Kilátások, korlátok és következtetésekA veseműködés az életkorral csökken, és az öregedéssel összefüggő veseszövődmények arányosan növekednek. A vesebetegségek kezelésére szolgáló meglévő gyógyszereket mellékhatásaik korlátozzák, ezért a kevesebb mellékhatással járó természetes vegyületeket vizsgálják. Az ebben az áttekintésben kiemelt irodalom egyértelműen azt sugallja, hogy a resveratrol számos, a vese öregedésében szerepet játszó kóros tényezőt módosíthat, ideértve a gyulladást, az oxidatív stresszt, a fibrózist, a mitokondriális diszfunkciót, a sejtek öregedését, a telomerek rövidülését, az ER stresszt és az autofágia diszfunkciót. késlelteti a vese öregedési folyamatát (5. ábra). Az öregedő biomarkerek, mint például a SIRT1, AMPK és NF-kB, valamint a hozzájuk kapcsolódó jelátviteli útvonalak elsősorban a resveratrol által közvetített vesevédelemben irányulnak. Ezenkívül a resveratrol megnövelheti a modellszervezetek élettartamát, és kalóriakorlátozás által közvetített egészségügyi hatásokat válthat ki, mint például a SIRTl aktiválása, az inzulinérzékenység kialakulása és az energiafelhasználás.
Míg a resveratrol farmakológiai előnyeit a vese öregedésében feltárták, ezek az eredmények többnyire preklinikai vizsgálatokon alapultak. A resveratrol digitális alkalmazásait korlátozza gyenge biológiai hozzáférhetősége és korlátozott tartóssága a szállítás során. Ezenkívül számos tanulmány ismerte el a resveratrolt prooxidáló és sejtkárosító szerként [250,251]. Számos formálási technikát alkalmaztak e nehézségek leküzdésére [252]. Számos nanorészecskékkel feltöltött rezveratrol és vese biomarkert jelenleg is vizsgálnak a hatékony és stabil, jelentős hatékonyságú gyógyszerleadás érdekében, amint azt korábban említettük[31,253]. Intenzívebb klinikai vizsgálatokat kell végezni a hatékonyságának további értékelése érdekében, majd megfelelő stratégiákat kell alkalmazni az emberi szervezetben való könnyű bejuttatás elérése érdekében. Arra számítunk, hogy az ebben az áttekintésben tárgyalt pontok a jövőbeni kutatásokat annak jobb megértésére fogják irányítani, hogy a természetes termékeken keresztül végzett farmakológiai beavatkozások hogyan módosíthatják a vese öregedését, és hogyan segíthetik elő a resveratrol mint potenciális öregedésgátló szer kifejlesztését az öregedéssel összefüggő veseelváltozások kezelésében.
