A paraoxonáz szerepe a humán neurodegeneratív betegségekben 1. rész
Apr 17, 2024
Absztrakt:
Az emberi test biológiai redox rendszerekkel rendelkezik, amelyek képesek megelőzni vagy mérsékelni a megnövekedett oxidatív stressz okozta károsodásokat az élet során. Ezek egyike a paraoxonáz (PON) enzim.
A biológiai oxidáció egy kémiai reakció, amely nagyon fontos szerepet játszik szervezetünkben. Segít abban, hogy az élelmiszerben lévő tápanyagokat energiává alakítsuk, és fenntartja a szervezet normál szerkezetét és működését. A biológiai oxidáció azonban nemcsak a szervezet számára előnyös, hanem szorosan összefügg az emberi kognitív képességekkel is.
Az oxidációval kapcsolatos kutatások azt mutatják, hogy az agyunkban is előfordul. Bár maga az oxidáció nem jó dolog, a megfelelő oxidáció nagyon fontos szerepet játszik az emberi memória és a kognitív funkciók javításában. Egyes tanulmányok azt mutatják, hogy a megfelelő oxigénellátással rendelkező emberek jobban teljesítenek, mint a nem megfelelő vagy túlzott oxigénellátásban részesülők.
Hogyan biztosíthatjuk tehát, hogy szervezetünk megfelelő oxigénellátást kapjon? Nem nehéz. Először is biztosítanunk kell a normális és egészséges táplálkozást és életmódot. Elegendő vitamint és ásványi anyagot kell fogyasztanunk, kerülnünk kell a dohányzást és a túlzott alkoholfogyasztást. Ezenkívül a testmozgás nagyszerű módja az oxidációs szint növelésének. A megfelelő fizikai aktivitás és testmozgás segíthet fenntartani az egészséges oxidációs szintet azáltal, hogy növeli a szervezet oxigén felhasználását.
Röviden, a biológiai oxidáció szorosan összefügg az emberi kognitív képességekkel és memóriával. Bár maga az oxidáció nem jó dolog, a megfelelő oxidáció segíthet javítani a memóriánkat, a megismerést és az intelligenciát. Egészséges táplálkozással, életmóddal és megfelelő testmozgással biztosíthatjuk, hogy szervezetünk elegendő oxigénhez jusson. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A Cistanche deserticola hatékonysága a benne található számos hatóanyagnak köszönhető, beleértve a csersavat, poliszacharidokat, flavonoid glikozidokat stb. Ezek az összetevők számos úton elősegíthetik az agy egészségét.
Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához
A PON-ok genetikai klasztere három tagból áll (PON1, PON2, PON3), amelyek szerkezeti homológiát mutatnak, és a hetedik kromoszómával szomszédosak. A legtöbbet vizsgált enzim a PON1, amely a nagy sűrűségű lipoproteinhez (HDL) kapcsolódik, paraoxonáz, arilészteráz és laktonáz aktivitással.
Ezen jellemzők miatt a PON1 enzimet összefüggésbe hozták a neurodegeneratív betegségek kialakulásával. Itt frissítjük az ismereteket a PON enzimek és polimorfizmusaik asszociációjáról, valamint a sclerosis multiplex (MS), az amyotrophiclateral sclerosis (ALS), az Alzheimer-kór (AD) és a Parkinson-kór (PD) kialakulásáról.
Kulcsszavak: paraoxonázok; oxidatív stressz; sclerosis multiplex; amiotróf laterális szklerózis; Alzheimer kór; Parkinson kór.
1. Bemutatkozás
Az évek során a biotechnológiai változások és fejlesztések garantálták a lakosság számára a várható élettartam jelentős növekedését, amely nem feltétlenül jár együtt az életminőség növekedésével és/vagy az egészséges időskorral.
Az emberi test összetett szervezet, amely fenntartja az alapvető biokémiai-fiziológiai funkciók egyensúlyát. Ha ez az egyensúly felbomlik, az emberi test a homeosztázis helyreállítására cselekszik. Bizonyos helyzetekben azonban ez nem lehetséges, és biológiai jellemzőként a károsodott szövet funkcióvesztés és sejthalál kíséri. Az ilyen események az emberi test bármely részében előfordulhatnak: bőr-, csont-, izom-, szív- és érrendszeri, légzőrendszeri, emésztőrendszeri, húgyúti, nemi szervek és idegrendszer.
Ha helyrehozhatatlan károsodást észlelnek az idegrendszerben, kialakul a neurodegenerációs folyamat. A jelek és tünetek rövid vagy hosszú távon is észrevehetők, attól függően, hogy a központi idegrendszerben (CNS) hol kezdődött a károsodás. Az öregedés a degeneratív folyamatok beindulásának kockázati tényezője. Például jelenleg körülbelül 50 millió ember él demenciával, és várhatóan 2050-re ez a szám megháromszorozódik (körülbelül 152 millió ember) [1,2]. Számos neurodegeneratív betegség etiológiája még mindig nem tisztázott, mivel több tényezőre vezethető vissza. [3,4].
Először is, léteznek különböző neurodegeneratív betegségek, mivel a központi idegrendszer különböző sejtpopulációkból áll, különböző területeken, rendkívül speciális és egyedi funkciókkal. Néhány kockázati tényező azonban gyakori e betegségek között, mint például Expozíció bizonyos méreganyagoknak; bizonyos polimorfizmusok jelenléte; változások a koleszterin anyagcserében; csökkent antioxidáns aktivitás és fokozott oxidatív stressz.
Mindezek a tényezők együttesen elősegítik az idegsejtek működésének elvesztését és halálát [5–8]. A humán koleszterin komplex transzportja és a lipoproteinek, enzimek és apolipoproteinek (Apo) közötti közös integráció szükséges. 1. ábra. A szabad koleszterin könnyen oxidálható a reaktív oxigénfajták (ROS) segítségével, így oxiszteroloknak nevezett vegyületcsoport jön létre.
Az oxiszterolok számos patofiziológiai folyamatban vesznek részt, mint például a gyógyszerrezisztenciában, az őssejt-differenciálódásban, a sejtproliferációban és a halálozásban [9–16]. Emellett ideggyulladás indukálói, és szerepet játszanak a neurodegeneratív betegségekben [17,18].
A neurodegeneratív betegségekhez kapcsolódó másik tényező az oxidatív stressz fokozódása a központi idegrendszerben. A sejtmetabolizmus oxidatív folyamatai reaktív oxigén- vagy nitrogénfajok (RNS) képződéséhez vezetnek a molekuláris oxigén (O2) szabad elektronok és gyökök általi részleges redukciója következtében [19,20].
Az O2 részleges redukciója után keletkező elsődleges ROS termékek a szingulett oxigén (1O2), O2•− és H2O2, míg az ezt követő reakciók hidroxilgyököt (OH•) és hipoklórsavat (HOCl) [19,20].ROS és szabad gyökök progresszív károsodást indukálnak olyan makromolekulákban, mint a DNS, a lipidek, a szénhidrátok és a fehérjék [21,22]. A megnövekedett ROS zavarja a sejtjelátvitelt, ami számos metabolikus változáshoz vezet, beleértve a foszfolipid membránok permeabilitásának és folyékonyságának módosulását. Emellett a vegyületek és szubsztrátok aktív és passzív transzportja is hatással van a membránsejteken keresztül [21,22].
Az emberi szervezet számos enzimrendszerrel rendelkezik a genotoxikus károsodások, például a citokróm P450, valamint közvetlenül vagy közvetve a szabadgyök-megkötésen, például a paraoxonázon (PON) keresztüli védelmére [21]. A paraoxonázok megvédik a HDL-t és az LDL-t az oxidatív stressztől azáltal, hogy eltávolítják az anyagcsere által termelt ROS-t [23]. Itt bemutatjuk az emberekben leírt fő bizonyítékokat, amelyek a paraoxonáz enzimeket a leggyakoribb neurodegeneratív betegségekhez kapcsolják, megvitatva a lehetséges hatásmechanizmusokat.
2. Paraoxonáz család
A paraoxonázok családja három enzimből áll: paraoxonáz 1 (PON1), paraoxonáz 2 (PON2) és paraoxonáz 3 (PON3), amelyek mindegyike antioxidáns és hidroláz aktivitással rendelkezik. Bár a PON enzimek széles körben elterjedtek az emberi szervezetben, ezeket az enzimeket főként szintetizálják. a májban. Különböző szövetekben vannak jelen, és főként a sejtmembránokhoz és néhány lipoproteinekhez kapcsolódnak, bár a vérben szabad enzimeket írtak le.
Történelmileg a paraoxonázt arról nevezték el, hogy a paraoxont, a szerves foszfát rovarölő szerek osztályába tartozó vegyületet p-nitrofenol metabolitjává hidrolizálja [24]. In vivo a paraoxon, a legmérgezőbb forma, a paration biotranszformációjának oxidált terméke [24]. .
A PON család más vegyületeket is képes metabolizálni, például plukuronid gyógyszereket, laktonvegyületeket, aril-észtereket, aromás karbonsavat és telítetlen alifás észtereket, ciklusos karbonátot, ideggázokat és néhány karbamát rovarirtó osztályt. 2. ábra. Továbbá a PON inaktiválja az alacsony lipoxidációs származékokat density lipoprotein (LDL) [25–27].
2.1. Paraoxonáz 1 (PON1)
A paraoxonáz 1 egy kalciumfüggő, 354 aminosavból álló glikoprotein, amelynek molekulatömege 43-47 kDa. Emberben a PON1-et a hetedik kromoszóma (7q213–221) kódolja, főként a májban, kis mennyiségben pedig a vékonybélben és a vesében szintetizálódik [30,31]. A PON1-et először emlősökben azonosították az 1950-es években [32]. Más állatokban is előfordult, bár aktivitása csökkent [32–35].
A PON1 a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) HDL3-frakciójában van lehorgonyozva [36]. A PON1 észteráz aktivitása magában foglalja a laktonáz, homocisztein-tiolakton (HTáz) és aril-észteráz (AREase) aktivitásokat [36].
A PON1 HDL-hez való kötődése a véráramban stabilan tartja az összes PON1 enzimaktivitást, 3. ábra. Bár a keringő PON1 nagy része a HDL-ben található, megtalálható a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinben (VLDL) és az étkezés utáni chilomikronokban is [37]. A PON1 átvihető a HDL-ről a VLDL-re, és a keringő sejtekbe, például az endothelsejtekbe és a HDL-lel érintkező makrofágokba [31].
Ez az enzim megtartja end-N szignálszekvenciáját, amely egy hidrofób rész, amely az enzimet HDL-hez köti. Az enzimnek két kalciumkötő helye van: az egyik az enzimstabilitáshoz, a másik pedig az enzimatikus hidrolitikus aktivitáshoz elengedhetetlen. Az aszparaginsav (D) és glutaminsav (E) szelektív kémiai módosítása karbodiimidekkel megakadályozza a Ca2+ kötődését és inaktiválja a humán PON1-et. Három maradék ciszteint tartalmaz, a 353-as, 42-es és 284-es pozíciókban.
Ezen maradékok közül az első és a második diszulfid hidat képeznek a cisztein 284-en keresztül, részt vesznek a PON1 orientálásában, vagy megkötik a szubsztrátjához (6), és úgy tűnik, elengedhetetlenek a PON1 LDL oxidáció elleni védőhatásához [31,32,38].
A PON1 atheroprotektív és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik [39]. A PON1 gátolja az oxidált LDL képződését a homocisztein-tiolakton (HTL) molekulában lévő laktongyűrű hidrolízise révén. Egyes oxidált lipideket is lebonthat [39]. Valójában a PON1 modulálja az RNS metabolizmusát, serkenti a nitrogén-monoxid termelést, és csökkenti a makrofág habsejtek képződését [39].
A PON1 arilészteráz és laktonáz aktivitások hozzájárulnak a HDL élettani funkcióinak fenntartásához mind a sejtekben, mind a szövetekben. A PON1 aktivitásban és a HDL-funkcióban bekövetkező változásokat összefüggésbe hozták olyan élettani állapotokkal, mint például a terhesség és az öregedés, valamint a patofiziológiai állapotokkal, mint például az érelmeszesedés, a cukorbetegség, az agyi érrendszeri és neurodegeneratív betegségek, a vastúlterhelés, a vesebetegség, a gyógyszeranyagcsere és a szerves foszfátvegyületek méregtelenítése [25,40 –43].
A gyümölcsökben és zöldségekben, olívaolajokban, polifenolokban és flavonoidokban, például kvercetinben gazdag étrend növeli a PON1 enzim aktivitását, hozzájárulva az oxidatív stressz csökkentéséhez a degenerációs folyamatban [44–49].
2.3. Paraoxonáz 3
A PON3 egy körülbelül 40- kDa értékű antioxidáns hidroláz enzim, amely a májban szintetizálódik. A plazmában a PON3 HDL-hez és apolipoprotein-AI-hoz kötődik, és erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, de koncentrációja körülbelül két nagyságrenddel nagyobb, mint a PON1 [63].
A PON3 a vesében is alacsony szinten expresszálódik [32]. A PON3 volt az utolsó leírt enzim a paraoxonáz család genetikai klaszterében. Jelenleg nagyon keveset tudunk a funkciójáról és az embertelen fiziológiai jellemzőiről. A PON3 és PON1 enzimek szerkezetében és hidrolázaktivitásában némi hasonlóságot mutatnak. A szerkezetet illetően mindkét enzim három erősen konzervált ciszteint (Cys) tartalmaz a -41-es pozícióban; -283 és -351 a fehérjeláncban [64]. Ami az enzimaktivitást illeti, a PON3 gyorsan képes hidrolizálni a ciklusos karbonát-észtereket és laktonokat, főként az olyan gyógyszereket, mint az asztatin-laktonok.
A PON3 arilészteráz aktivitása szinte kimutathatatlan a PON1-hez képest [65]. A PON3 ugyanúgy részt vesz az oxidatív stressz elleni szöveti homeosztázisban, mint az aszparaoxonázok-1 és -2. Valójában in vitro a PON3 hidrolizál néhány, az oxidációs folyamatból származó terméket, például mind az oxidált foszfolipideket, mind az oxLDL-ben lévő lipid (hidro)peroxidokat, elnyomva az oxidáció terjedési kaszkádját más lipidekben és foszfolipidekben [66].
Valójában korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a PON3 koncentrációjának csökkenése koszorúér-betegséggel, elhízással és krónikus májbetegséggel van összefüggésben [67–69]. Ezenkívül a szisztémás lupus erythematosusban és 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek HDL-részecskéiben azt figyelték meg, hogy a PON3-tartalom kimerült, ami szubklinikai atherosclerosishoz kapcsolódik [70].
Ezenkívül a legújabb tanulmányok a PON3 fokozott expresszióját írták le különböző típusú daganatsejtekben [56,71]. Jelenleg hat SNP-t írnak le a PON3 gén promoter régiójában: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G és A-4984G. Ezek a polimorfizmusok alig vagy egyáltalán nem befolyásolják a PON3 koncentrációt [66].
3. Neurodegeneratív betegségek
Az egészséges emberi agy körülbelül 100 milliárd neuronból áll, amelyeket szinapszisoknak nevezett biokémiai mechanizmusok kapcsolnak össze. Ily módon az agy neuronális áramkörei révén létrejön az emlékek, gondolatok, érzések, érzelmek, mozgások és készségek sejtbázisa. Amikor visszafordíthatatlan változások következnek be az agyi résekben, megindul a neurodegenerációs folyamat, ami a neurodegeneratív betegségek különböző típusaihoz vezet (4. ábra).
Ez a folyamat összefüggésbe hozható az idegsejtek és a gliasejtek változásaival, valamint az anyagcsere-elváltozásokkal, vagy olyan szisztémás betegségekkel, amelyek megváltoztatják a vér-agygáton (BBB) permeabilitását, és megváltoztathatják a kognitív funkciókat [72,73]. Így az agy A környezet érzékenyebbé válik a kóros elváltozásokra, a sejtfunkció elvesztésével, sejthalálozással, fokozott ideggyulladással, oxidatív stresszel és lipid-peroxidációval. Ezek a tényezők együttesen befolyásolják a themyelin hüvely biokémiai és fiziológiai tulajdonságait [74]. A mielin képződése a központi idegrendszerben az axon körüli makroglia plazmamembrán érintettségéből származik.
Az agy szerkezeti összetétele fehérjékből (körülbelül 15-30%) és lipidekből (70-85%) áll: koleszterin (többnyire nem észterezett), foszfolipidek és glikolipidek 2:2:1 arányban. Ezenkívül az agyban található a szervezet összkoleszterinjének körülbelül 20-30%-a [74,75]. A központi idegrendszer és a vérkeringés közötti koleszterincsere erősen korlátozott; ez segít elkerülni a szövetkárosodást és -sérülést [75–77]. A koleszterin és a neurodegeneratív betegségek közötti kapcsolat régóta fennáll [78]. Az agy lipidanyagcseréjében bekövetkező változások a fehérje-aggregációval és a szenilis plakkképződés megindulásával járnak [79].
Emellett számos közelmúltbeli tanulmányban a koleszterintartalom és az Apo-E gén változása összefüggésbe hozható a kognitív funkciók romlását és a demencia kialakulását veszélyeztető kockázati tényezőkkel [80,81]. Ezenkívül az Apo-Eε4 genotípust összefüggésbe hozták az -amiloid és tau fehérje aggregációjával, mindkettő a demencia kialakulásával [82–85].
Érdekes módon Thorvaldsson et al. [86] nemlineáris összefüggést figyelt meg az összkoleszterin-koncentráció (alacsony és magas értékek) és a romló kogníció között. Ezenkívül a teljes koleszterinszint az idő múlásával csökken, és a kognitív hanyatlás mértékével kapcsolatos terület. Másrészt Bennett et al. [87] nem talált összefüggést a plazma összkoleszterin és a frakciók, valamint a plazma trigliceridek és amiloid terhelés között idős korban. Mindazonáltal lehetséges, hogy a központi idegrendszerben a lipidanyagcsere változásai következhetnek be anélkül, hogy a vérkeringésben változást észlelnének.
További információ:1950477648
