1. rész: A dopamin gradiens szabályozza az elosztott munkamemóriához való hozzáférést a nagyméretű majomkéregben
Mar 19, 2022
Kapcsolat: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
Sean Froudist-Walsh, 1 Daniel P. Bliss, 1 Xingyu Ding, 1 Lucija Rapan, 2 Meiqi Niu, 2 Kenneth Knoblauch, 3, 4 Karl Zilles, 2, 8 Henry Kennedy, 3, 4, 5, 7 Nicola Palomero-Gallagher ,2,6,7 és Xiao-Jing Wang1,7,9,*
1Center for Neural Science, New York University, New York, NY 10003, USA
2 Julich Kutatóközpont, INM-1, Julich, Németország
3 INSERM U846, Őssejt- és Agykutató Intézet, 69500 Bron, Franciaország
4 Universite´ de Lyon, Universite´ Lyon I, 69003 Lyon, Franciaország
5 Institute of Neuroscience, State Key Laboratory of Neuroscience, Chinese Sciences Academy (CAS), Key Laboratory of Primate Neurobiology CAS, Shanghai, Kína
ÖSSZEFOGLALÁS
Dopamin szükségesmunkamemória, de nem ismert, hogyan modulálja a nagyméretű kéreget. Itt beszámolunk arról, hogy az autoradiográfiával mért dopaminreceptor-sűrűség neurononként makroszkopikus gradienst mutat a makákó kérgi hierarchiájával együtt. Ez a gradiens egy konnektom alapú nagyméretű kéregmodellben van beépítve, amely több neurontípussal rendelkezik. A modell egy fordított U alakú függőséget rögzítmunkamemóriatöbb mint 90 kísérleti tanulmányban megfigyelt dopamin és a tartós aktivitás térbeli mintázata. Ezenkívül megmutatjuk, hogy a dopamin kulcsfontosságú az irreleváns ingerek kiszűrésében azáltal, hogy fokozza a dendrit-célzó interneuronok gátlását. Modellünk feltárta, hogy az aktivitás-néma memória nyomkövetés a területek közötti kapcsolatok elősegítésével valósítható meg, és hogy a kortikális dopamin beállítása váltást vált ki ebből a belső memória állapotból az elosztott perzisztens aktivitásra. Munkánk a molekuláktól és sejttípusoktól a visszatérő áramkörök dinamikájáig, a főemlőskéregben eloszló alapvető kognitív funkció alapjául szolgáló, többszintű megértést képviseli.
A Cistanche javíthatja a memóriát
BEVEZETÉS
Az a képességünk, hogy elterelődés nélkül átgondoljuk a nehéz problémákat, a megismerés egyik jellemzője. Amikor állandó információárammal kell szembenéznünk, bizonyos információkat szem előtt kell tartanunk, és meg kell óvnunk a figyelemeltereléstől. Például, amikor a szupermarketben keresi a kedvenc vajaját, fontos szem előtt tartania annak jellegzetes aranyszínű csomagolását, és ne zavarja el a figyelmét a sok más tejtermék. Ezt az agyműködést únmunkamemória. A munkamemória gyakran olyan tartós idegi tevékenységet folytat, amely az emlékezendő információkra specifikus. Ez a mnemonikus aktivitás több kérgi és szubkortikális területen belül is fennmarad, külső stimuláció hiányában (Funahashi és mtsai, 1989; Fuster és Alexander, 1971; Guo és mtsai, 2017; Leavitt et al., 2017; Mejias és Wang, 2021; Men-doza-Halliday és mtsai, 2014; Murray és mtsai, 2017; Romo és mtsai, 1999; Romo és Salinas, 2003; Vergara és mtsai, 2016; Wang, 2001; Zhang és mtsai, 2019 ).
Működő memóriaés a prefrontális kéreg a monoaminerg moduláció befolyása alatt áll (Goldman-Rakic, 1995; Robbins és Arnsten, 2009). Valójában a dopamin kimerülése a prefrontális kéregből és a prefrontális kéreg teljes ablációja hasonló munkamemória-deficiteket okoz (Brozoski et al., 1979). A dopamin receptorain keresztül modulálja a kérgi aktivitást. A D1 receptorok a legsűrűbben kifejeződő dopaminreceptor típusok a kéregben. A prefrontális neuronok aktivitása a munkamemória során a D1 receptorok aktiválásának pontos szintjétől függ, túl kevés vagy túl sok D1 stimuláció megzavarja a késleltetési periódus aktivitását (Vijayraghavan et al., 2007; Wang és mtsai, 2019). A D1 receptorok sűrűsége azonban a majomkéregnek csak viszonylag kis szakaszán ismert (Goldman-Rakic et al., 1990; Impieri és mtsai, 2019; Lidow és mtsai, 1991; Niu és mtsai, 2020; Richfield et al., 1989). A vizsgálatok során elemzett területek hiánya miatt nem világos, hogy a D1-receptorok sűrűségének változása a kérgi területeken véletlenszerű heterogenitást vagy a kortikális dopamin moduláció szisztematikus gradiensét jelenti-e.
A dopaminreceptorok a különböző típusú gátló neuronokban is eltérően fejeződnek ki (Mueller és mtsai, 2018, 2020). Az eltérő gátló sejttípusok gátlásukat elsősorban a piramissejtek dendritjeire vagy szomáira vagy más gátló neuronokra összpontosítják (Jiang et al., 2015; Tremblay és mtsai, 2016). A különböző interneuronokra kifejtett eltérő hatásai révén a dopamin csökkenti a piramissejtek szomáinak gátlását, és fokozza a dendritek gátlását (Gao et al., 2003). Egy korai elméleti tanulmány azt javasolta, hogy a piramissejtek dendritjei felé és a szomáitól távolabb irányuló gátlás növelheti a munkamemória ellenállását a figyelemelvonással szemben (Wang et al., 2004a). A dopamin különböző gátló neurontípusokra kifejtett eltérő hatásainak funkcionális jelentőségét még nem vizsgálták.
Ebben a munkában két nyitott kérdéssel foglalkoztunk. Először is, hogyan modulálódik a dopamin eloszlásamunkamemóriatöbb régiót átfogó nagyméretű kérgi rendszeren keresztül? Másodszor, a modern kortikális fiziológiában a sejttípusokra helyezett hangsúly fényében a dopamin hozzájárul-e a zavaró tényezőkkel szembeni robusztus munkamemória kialakításához, a különböző neuronosztályokra gyakorolt eltérő hatások miatt? E kérdések megválaszolására 109 kérgi területen kvantitatív térképezést végeztünk a dopamin D1 receptor denzitásában in vitro autoradiográfiával, és megszerkesztettük a makákó kéreg nagyszabású számítási modelljét, amely képes munkamemória feladatok elvégzésére. A modell retrográd traktus-nyomkövető kapcsolódási adatok felhasználásával készült, és magában foglalja a D1 receptorok gradienseit és a serkentő szinapszisokat. Sőt, tudomásunk szerint ez az első olyan nagyméretű kéregmodell, amely a gátló neuronok három altípusával rendelkezik. Eredményeink azt sugallják, hogy a dopamin neuronok tüzelése disztraktor-rezisztens, ingerszelektív, tartós aktivitást válthat ki több agyi régióban, válaszul a viselkedés szempontjából releváns ingerekre. Ezen túlmenően egy lokális területtől a többrégiós kéregig kiterjesztünk egy tevékenységcsendes mechanizmust, amelyet a rövid távú memória nyomkövetésének bizonyos formáira javasoltak tartós aktivitás nélkül (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Wolff et al., 2017). Azt találtuk, hogy ez a forgatókönyv elsősorban a területek közötti kapcsolatok rövid távú elősegítésére támaszkodik, de nem tud ellenállni a zavaró tényezőknek. A továbbfejlesztett dopamin moduláció képes átalakítani a belső memória nyomot egy aktív, állandó aktivitás állapotba, amely szükséges a zavaró tényezők kiszűréséhez. Ezért eredményeink hozzájárulnak a jelenlegi vita megoldásához a két ellentétes forgatókönyvről, amelyek hozzájárulnakmunkamemória(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018; Wa-Tanabe és Funahashi, 2014), és milyen feltételek mellett valósulnak meg az egyes mechanizmusok (Barbosa és mtsai, 2020; Masse és mtsai, 2019; Trbutschek et al. , 2019).
EREDMÉNYEK
A dopamin D1 receptorok neurononkénti hierarchikus gradiense a majomkéregben
Először elemeztük a D1 és D2 receptorok eloszlási mintázatait a makákó agyában, in vitro receptorautoradiográfiával (S1 ábra). Az autoradiográfia lehetővé teszi az endogén receptorok mennyiségi meghatározását a sejtmembránban radioaktív ligandumok használatával (Niu et al., 2020; Palomero-Gallagher és Zilles, 2018; Rapan és mtsai, 2021). Mindkét receptortípus legnagyobb denzitása (fmol/mg fehérjében) a bazális ganglionokban, a nucleus caudatusban (D1, 298±28; D2, 188±30) és a putamenben (D1, 273±40; D2, 203) volt. ±37) lényegesen magasabb értékeket mutatnak, mint a globus pallidus belső (D1, 97±34; D2, 22±12) vagy külső (D1, 55±16; D2, 30±11) alosztályai. A nyers kortikális D1 receptor denzitás 49±13 fmol/mg fehérje között volt az elsődleges motoros kéreg 4a területén és 101±35 fmol/mg fehérje között a 11l orbitofrontális területen (1A ábra).
A D2 receptor sűrűsége a kéregben olyan alacsony, hogy az itt alkalmazott módszerrel nem kimutatható.
A D1-receptorok gradiensének a majomkéreg más ismert anatómiai szerveződési gradienseivel való összehasonlításához gondosan feltérképeztük a receptoradatokat (1A ábra), valamint a neuronsűrűségre (1B. ábra; Collins és mtsai, 2010) és a gerincszámra vonatkozó adatokat. (1C. ábra; Elston, 2007) a Yerkes19 közös kérgisablonra, amelyre korábban az anatómiai traktus-nyomkövetési adatokat (1D. ábra, i) leképezték (Donahue et al., 2016). Itt 40 régió retrográd nyomkövetési adatait adjuk meg, számszerűsítve ugyanazt a protokollt, mint a korábbi publikációkban (Markov et al., 2014b). Ez 33 százalékkal növeli az injektált kérgi területek számát, az 1-es, 3-as, V6-os, F4-es, F3-as, 25-ös, 32-es, 9-es, 45A-as területekhez és az OPRO-hoz (orbital proiso cortex) való csatlakozással immár az adatbázisban (letölthető a magról) -nets.org). A kérgi hierarchiát lamináris kapcsolódási adatok felhasználásával becsültük meg (1D, ii. ábra; STAR Methods; Markov et al., 2014a), kibővítve a kortikális hierarchia korábbi leírásait kevesebb régió alapján (Markov et al., 2014a; Mejias et al., 2016). Az egydimenziós hierarchia valószínűleg a kérgi konnektivitás szerkezetének túlzott leegyszerűsítése. Mivel két különböző szenzoros modalitásra vonatkozóan rendelkezünk kapcsolódási adatokkal, a kapcsolódási adatok körkörös beágyazását is kiszámítottuk, ahol az éltől való sugárirányú távolság a hierarchikus pozíciót, a pontok közötti szögtávolság pedig a kapcsolódási erősségük fordítottját (Chaudhuri et al., 2015). Ebben a körkörös ábrázolásban külön vizuális és szomatoszenzoros hierarchiák egyértelműen értékelhetők, és az asszociációs régiók szögben esnek a fő érzékszervi hierarchia tengelyeitől (1E. ábra).
A funkcionális értelmezés megkönnyítése érdekében a D1 receptor denzitást elosztottuk a neuronsűrűséggel (Collins et al., 2010), hogy megbecsülhessük, hogy a dopamin milyen mértékben modulálja az egyes neuronokat a kéregben. A neurononkénti D1 receptor denzitás a parietális és frontális kéregben érte el a csúcsot, és viszonylag alacsony volt a korai szenzoros kéregben (1F ábra). Erős pozitív korreláció volt a D1 receptor neurononkénti sűrűsége és a kérgi hierarchia között (1G. ábra; r=0.81). A kérgi jellemzők közötti térbeli autokorreláció miatt (azaz a kéreg közeli részei általában hasonló anatómiával rendelkeznek), lehetséges hamis összefüggések kimutatása az agy anatómiájának különböző jellemzői között. Ennek figyelembevételére 10,{10}} helyettesítő térképet hoztunk létre, amelyek a hierarchiatérképhez hasonló térbeli autokorrelációval rendelkeznek (Burt et al., 2020). A helyettesítő térképek egyike sem korrelált olyan erősen a D1 receptor denzitástérképpel, mint a hierarchia, így a D1 receptor-hierarchia korreláció p-értéke kisebb, mint 0,0001. Nem volt szignifikáns kapcsolat a D1 receptor expressziója és a között, hogy egy kérgi terület rendelkezik-e IV szemcsés réteggel (Wilcoxon rangösszeg Z=0.39, p=0.70), vagy a dexternopiramidalizáció mértéke között (Kruskal). - Wallis c2=1.47, p=0.48; Goulas et al., 2018; Sanides, 1962; S2 ábra). Ez a receptorexpressziós mintázat arra utal, hogy a dopamin elsősorban azokat a területeket modulálja, amelyek hozzájárulnak a magasabb kognitív feldolgozáshoz.
Ezután megépítettük a makákó kéreg nagyméretű modelljét. A lokális áramkört mind a 40 kérgi területre helyeztük (2A ábra, jobbra). Ezeknek a helyi áramköröknek a tulajdonságai területenként változtak a távolsági kapcsolat makroszkopikus gradiensei (Wang, 2020) formájában (a nyomkövetési adatokkal beállítva), a gerjesztés erőssége (a gerincszámláló által beállított) és a D1 receptorok általi moduláció (beállítás) formájában. a receptor autoradiográfiás adatai alapján). A területek közötti kapcsolatokat kvantitatív retrográd pályakövetési adatok segítségével határoztuk meg. A modellben a területek közötti kapcsolatok serkentő jellegűek, és a piramissejtek dendritjeit célozzák (Petreanu és mtsai, 2009). Az interareal serkentő kapcsolatok a calretinin (CR)/vazoaktív bélpeptid (VIP) sejteket is nagyobb mértékben célozzák, mint a parvalbumin (PV) vagy calbindin (CB)/szomatosztatin (SST) sejteket (Lee et al., 2013; Wall et al. ., 2016). A frontális szemmezőkben (FEF) szokatlanul nagy a CR (itt CR/VIP) sejtsűrűség (Pouget et al., 2009). Ennek figyelembe vétele érdekében növeltük a CR/VIP sejtek interareal input arányát a FEF-ben, és csökkentettük a PV és CB/SST sejtek bemenetének erősségét.
Fordított U kapcsolat a kortikális D1 receptor stimuláció és az elosztott munkamemória aktivitás között
A nagyméretű kérgi modellt szimuláltuk az amunkamemóriafeladat (2C. ábra) különböző szintű kortikális dopamin hozzáférhetőséggel. Szimulációkban ingerszelektívA területek közötti kapcsolat határozza meg az elosztott munkamemória aktivitási mintáját.Ezután összehasonlítottuk a késleltetési periódus aktivitásának mintázatát a modellben a több mint 90 elektrofiziológiai tanulmányban megfigyelt késleltetési periódus aktivitással (Leavitt et al., 2017). Olyan modellparamétereket választottunk, amelyek perzisztens aktivitást váltanak ki a prefrontális kéregben, de a modellt nem illesztettük a kísérleti adatokhoz. A 19 kérgi terület közül, amelyekben az ilyen aktivitást a késleltetési időszak alatt értékelték legalább három kísérleti vizsgálatban, 18 volt összhangban a szimuláció és a kísérleti eredmények között (c2=15:03; p=0: 0001 3A ábra). Összességében a számos tanulmány kísérletileg megfigyelt tartós aktivitását reprodukálják, validálva a modellt. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy megvizsgáljuk azokat az anatómiai tulajdonságokat, amelyek az elosztott aktivitási mintázat hátterében állnak, és betekintést nyerhetünk az ezt előidéző agyi mechanizmusokba.
Az anatómiai adatok keverése után megismételtük a modellszimulációkat. A kevert anatómián alapuló 30,{1}} szimulációk késleltetési periódusos aktivitási mintázatait összehasonlítottuk a kísérletileg megfigyelt mintázattal. Tízezer szimulációt futtattunk, külön-külön kevert inter-areal kapcsolatokat, kevert D1 receptor expressziót és kevert dendrites gerinc expressziót használva. A kísérleti perzisztens aktivitási mintázat és a modell tartós aktivitási mintázata közötti átfedés erősen függött a területek közötti kapcsolatoktól (p=0,0004), de nem a D1 receptorok mintázatától (p=0,71). ) vagy dendritikus gerincszám (p=0.46) (3B. ábra). Ez az elemzés azt sugallja, hogy a hálózat csomópontjai közötti élek (azaz a területek közötti kapcsolatok) fontosak a késleltetési periódus aktivitásának térbeli mintázatának meghatározásához. Ezután megkérdeztük, hogy maguk a csomópontok (azaz az egyes kérgi területek) hogyan járulnak hozzá eltérően az elosztott munkamemóriához.
A munkamemória hiányosságai a magas D1 receptorsűrűségű prefrontális területek elváltozásait követően a legsúlyosabbak.
Ezt követően számszerűsítettük, hogy a modellben szereplő egyes területek fokális léziói milyen mértékben zavarták meg a tartós tevékenységet a munkamemória-feladat során (zavaró tényezők nélkül). A hatás a sérült területtől és a kortikális dopamin szintjétől függött (3C. ábra). A prefrontális és hátsó parietális területek elváltozásai okozták a legnagyobb csökkenést a késleltetési időszak tüzelési arányában (3D, E ábra). A frontális területek elváltozásai lényegesen nagyobb csökkenést okoztak a késleltetési időszak tüzelési arányában, mint a parietális területek sérülései (Mann-Whitney U=46.0, p=0.027). Teszteltük a fokozatosan nagyobb elváltozások hatását a frontális és a parietális kéregben. A léziók méretének növelése érdekében minden lebenynél először azt a területet lézióba vettük, amely a késleltetési aktivitás legnagyobb csökkenését okozta egyenként, majd a második legnagyobb esést okozó területet és így tovább (frontális lézió 1: 46d, 2. elváltozás: 46d plusz 8B, 3. sérülés: 46d plusz 8B plusz 8 m stb.; 1. parietális elváltozás: AJAK, 2. sérülés: AJK plusz 7m, 3. sérülés: AJK plusz 7 m plusz 7B stb.). Két frontális régió léziója során a mnemonikus késleltetési periódus aktivitása az egész kéregben teljesen megsemmisült, így a hálózat már nem volt képes ellátni a feladatot. Ezzel szemben a parietális kéreg fokozatosan nagyobb léziói a frontoparietális késleltetési aktivitás fokozatos csökkenését okozták, és még akkor is, ha a teljes parietális kéreg eltávolításra került (10 terület), elegendő maradék emlékezetes késleltetési periódus aktivitása maradt ahhoz, hogy lehetővé tegyék a jelzés inger dekódolását ( 3F ábra).
Ezt követően megvizsgáltuk a modell azon képességét, hogy fenntartsa a jelzés-specifikus késleltetési periódus aktivitását disztraktorok jelenlétében, az egyes kérgi területek pontos lézióját követően. A kérgi dopamin hozzáférhetőségének minden szintjén elemeztük a vizsgálatokat. Három prefrontális terület (8m, 46d és 8B) elváltozásai, de más területeken nem, az összes vizsgálatban a distractor-rezisztens munkamemória tevékenység teljes megzavarását okozták. Elváltozások sok más területenegyes vizsgálatokban (amelyek egy adott dopamin tartománynak felelnek meg), másokban viszont nem. A munkamemória teljesítményében a legnagyobb zavart okozó hét elváltozás a frontális kéregben volt (hat prefrontális terület és az F7 premotoros terület; 3G ábra). A teljesítmény csökkenése szignifikánsan nagyobb volt a frontális kérgi területek elváltozásai esetén, mint a parietális területeken (Mann-Whitney U=48.5, p=0.032). Szimulációink tehát azt sugallják, hogy (1) a prefrontális és hátsó parietális kéreg elváltozásai jelentős zavart okozhatnak a késleltetett periódus aktivitásában, (2) a frontális elváltozások nagyobb hatással vannak a viselkedésre, mint a parietális elváltozások, és (3) a kisebb léziók, különösen a a prefrontális kéreg jelentősen megzavarhatja a teljesítményt a nehezebb munkamemória-feladatoknál, mint például a disztraktorokkal. Ezzel szemben nagyobb elváltozásokra van szükség az egyszerű munkamemória-feladatok teljesítményének megzavarásához.
