1. rész: Kortárs neuroprotekciós stratégiák szívsebészet alatt: A legkorszerűbb áttekintés

ali.ma@wecistanche.com

Palesa Motshabi-Chakane 1, Palesa Mogane 1, Jacob Moutlana 1, Gontse Leballo-Mothibi 1, Sithandiwe Dingezweni 1, Dineo Mpanya 2 és Nqoba Tsabedze2,*

Aneszteziológiai Tanszék, Egészségtudományi Kar, Klinikai Orvostudományi Kar,

University of the Witwatersrand, Johannesburg 2193, Dél-Afrika; Palesa.Motshabi@wits.ac.za (PM-C.); moganep@gmail.com (PM); drhlamatsi@gmail.com (JM); gleballomothibi@gmail.com (GL-M.); sdingezweni@ymail.com (SD)

Belgyógyászati ​​Klinika, Kardiológiai Osztály, Egészségtudományi Kar,

School of Clinical Medicine, University of the Witwatersrand, Johannesburg 2193, Dél-Afrika;

Dineo.Mpanya@wits.ac.za

Levelezés: Nqoba.Tsabedze@wits.ac.za

Idézet: Motshabi-Chakane, P.; Mogane, P.; Moutlana, J.;

Leballo-Mothibi, G.; Dingezweni, S.; Mpanya, D.; Tsabedze, N. KortársNeuroprotekcióStratégiák a szívsebészet során: State of the Art Review. Int. J. Environ. Res. Közegészségügy, 2021, 18, 12747. https://doi.org/10.3390/ ijerph182312747

Tudományos szerkesztő: Paul B. Tchounwou

A Cistanche tubulosa por nagyon jó neuroprotektív hatással rendelkezik

Absztrakt: A nyitott szívműtét a neuronális sérülések vezető oka a perioperatív állapotban, egyes betegek agyi érkatasztrófával és delíriummal szövődnek. A neurológiai következmények óriási terhet rónak az érintett személy, családja és az egészségügyi rendszer pszichológiai jólétére. Számos randomizált kontroll vizsgálat (RCT) próbált olyan terápiás és intervenciós stratégiákat azonosítani, amelyek csökkentik a perioperatív neurológiai szövődményeket tapasztaló betegek morbiditását és mortalitási arányát. Mindazonáltal még mindig nincs konszenzus a legjobb stratégiát illetően, amely javítja a betegek kimenetelét, például szabványosítvaneuroprotekcióprotokollok nem léteznek jelentős számú altatási osztályon. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy megvitassa a mai bizonyítékokat a neuronális sérülések kockázati tényezőinek megelőzésére és kezelésére, a sérülés mechanizmusaira ésneuroprotekcióolyan beavatkozások, amelyek a betegek jobb kimenetelét eredményezik. Ezenkívül megvizsgálják a meglévő RCT-k és kiterjedt megfigyelési tanulmányok összefoglalását, hogy meghatározzák, mely stratégiákat támasztja alá a tudomány, és melyekből hiányzik a határozott bizonyíték. Megállapítottuk, hogy az általános bizonyíték a farmakológiaineuroprotekciógyenge. A legtöbb neuroprotektív stratégia állatkísérleteken alapul, amelyek nem extrapolálhatók teljes mértékben az emberi populációra, és még mindig nincs konszenzus az optimális megoldást illetően.neuroprotektívstratégiák szívműtéten átesett betegek számára. Továbbra is nagy, többközpontú vizsgálatokra van szükség univerzális standardizált neurológiai kiesés-meghatározásokat használva a meglévő jótékony hatások értékeléséhez.neuroprotektívtechnikák.

Kulcsszavak: neuroprotekció; cerebrovaszkuláris; delírium; Szívműtét; szív érzéstelenítés

1. Bemutatkozás

Neuroprotekcióolyan stratégiákat foglal magában, amelyek megőrzik az idegsejtek szerkezetét és működését. Minden műtéten átesett betegnél meg kell előzni a neurológiai kiesést, különösen a szívműtétre utalt betegeknél. Például egy tanulmányban, amelyben 10 250 szívműtéten átesett beteg vett részt, 221 (2 százalék) szenvedett posztoperatív stroke-ot, és a kórházi kezelés időtartama ezeknél a betegeknél lényegesen hosszabb volt, mint a posztoperatív stroke-on nem szenvedőknél (10 vs. 16 nap, p < 0,001)="" [1].="" számos="" randomizált="" kontrollált="" vizsgálat="" (rct)="" vizsgálta="" olyan="" farmakológiai="" és="" nem="" gyógyszeres="" beavatkozások="" hatékonyságát,="" amelyek="" csökkentik="" a="" szívműtét="" alatti="" és="" utáni="" neurológiai="" sérüléseket="" [2–4].="" az="" optimálisról="" azonban="" még="" mindig="" vita="">neuroprotekcióolyan stratégia, amely jobb betegeredményekhez vezet.

Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy megvitassa a mai bizonyítékokat a neuronális sérülések kockázati tényezőinek megelőzésére és kezelésére, a sérülés mechanizmusaira ésneuroprotekcióolyan beavatkozások, amelyek a betegek jobb kimenetelét eredményezik.

2. Anyagok és módszerek

Adatok RCT-k segítségével különbözőneuroprotektívAz ágenseket a PUBMED, Scopus és Google Scholar rendszeres szakirodalmi keresése után szereztük be. A következő keresési karakterláncot használták: (neuroprotekcióstratégiák VAGYneuroprotekcióVAGY gyógyszeres terápia VAGY nem gyógyszeres terápia) ÉS (szívsebészet VAGY cardiopulmonalis bypass műtét) ÉS (műtét utáni kognitív diszfunkció VAGY stroke VAGY delírium VAGY roham) ÉS felnőtt betegek. Az elmúlt 15 évben közzétett randomizált kontrollvizsgálatokat, szisztematikus áttekintéseket és metaanalíziseket is belefoglaltuk. Az irodalomkutatás középpontjában a farmakológiai és a nem gyógyszeres téma álltneuroprotektívstratégiák (1. táblázat). Ahol rendelkezésre álltak a beavatkozások RCT-inek szisztematikus áttekintései vagy metaanalízisei, inkább ezekről számoltak be, nem pedig az egyes RCT-kről.

1. táblázat: A véletlen besorolásos kontrollvizsgálatok összefoglalása, amelyek a beavatkozásokat a standard terápiával hasonlítják összeneuroprotekciószívsebészetben.

Rövidítések: RCT, randomizált kontroll vizsgálat; CPB, kardiopulmonális bypass; POCD, posztoperatív kognitív diszfunkció; MM-RR, Mantel–Haenszel kockázati arány; CI, megbízhatósági intervallumok; VAGY, esélyhányados; TIVA, teljes intravénás érzéstelenítés; WMD, súlyozott átlag különbség; POD, posztoperatív delírium; CABG, coronaria bypass graft; MAP, átlagos artériás nyomás; SD, szórás. Lidocain* bolus 1-1,5 mg/kg. 2-4 mg/kg/óra infúzió: a központ protokolljától függően. A lidokain plazmakoncentrációja 7 és 30 µmol/L között volt. A szívmegállást vagy szívműtétet követő 24 órán belül legalább 2 g magnézium* adag. Rivasztigmin*, 1,5 mg-os adag 8 óránként, estétől preoperatívan; összesen 22 adag (a műtét utáni 6. napig). Mély hipotermiás keringési leállás (DHCA) retrográd cerebrális perfúzióval (RCP)*, 14,1 o C és 20 o C közötti orrgarat hőmérsékletre hűtve. Távoli ischaemiás előkondicionálás (RIPC)* a felső végtag BP mandzsettájával három váltakozó ciklussal infláció (200 Hgmm 5 percig) és defláció 5 percig (reperfúzió). Az agy oxigénellátásának monitorozása*: Az agyi oxigéntelenítési epizódok < 60="" százalék,="" több="" mint="" 60="">

3. A szívsebészet utáni neurológiai hiány előfordulása és prevalenciája

A Nemzetközi Nómenklatúra Kódex a „perioperatív neurokognitív rendellenességek” kifejezést ajánlja a posztoperatív delírium (POD) és a posztoperatív kognitív diszfunkció/decline (POCD) leírására, amely utóbbihoz nem tartozik Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve 5 (DSM5). a diagnózis kritériuma [14,15]. Egy másik széles körben használt terminológia a "szívműtét utáni neurológiai sérülés". A perioperatív stroke, delírium és encephalopathia a szívsebészet néhány neurológiai következménye [16]. A stroke kockázata az elvégzett műtét típusától függően változik [17]. Például a kettős vagy hármas billentyűműtét 10 százalékos stroke-kockázattal jár, míg a kockázat alacsonyabb azoknál a betegeknél, akiket szívdobogásos műtétre, más néven „off-pump” koszorúér bypass műtétre (CABG) utalnak. [17].

Egy 174 969 szívsebészeti beavatkozásra utalt beteget bevonó metaanalízisben a korai és késleltetett stroke-ok összesített eseményaránya kevesebb mint 1 százalék volt [18]. Ezenkívül a delírium gyakori az időseknél, magasabb, 12 százalékos előfordulással [19]. Kevés olyan tanulmány számol be szívműtét utáni neurológiai szövődményekről, akik alacsony és közepes jövedelmű országokban (LMIC) élnek. Egy 1218, egymást követő, Johannesburgban CABG-műtétre utalt beteg retrospektív diagramelemzése szerint a perioperatív stroke aránya 1,2 százalék volt [20]. Ezen túlmenően, egy évvel a szélütés kezdete után a brit fontban kifejezett éves költség személyenként 18 081 GBP-re becsülhető, ami 22 961 GBP-re nő a 84 évnél idősebb betegeknél [21]. Ezek a magas egészségügyi költségek sürgősen olyan stratégiákat tesznek szükségessé, amelyek csökkentik a stroke utáni szívműtét terheit.

4. A neurológiai hanyatlással kapcsolatos kockázati tényezők

A műtét típusán túlmenően a stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a cerebrovascularis betegség, a perifériás érbetegség, a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a kórelőzményében szerepelt szívműtét, preoperatív fertőzés, sürgős műtét, cardio-pulmonary bypass (CPB) több mint 2 óra, intraoperatív hemofiltáció szükségessége és magas transzfúziós igény [18]. A szívműtét utáni kognitív hanyatlás kockázati tényezői többtényezősek (1. ábra). A neurológiai kimenetelek változatosak, és korábban az I. típusú (beleértve a halálos vagy nem végzetes stroke-ot, stuport vagy kómát az elbocsátáskor) és a II. típusba sorolták be, amely magában foglalja a kognitív funkciók romlását, memóriazavart vagy görcsrohamokat [22].

1. ábra: A neuronális sérülés kockázati tényezői szívműtét előtt, alatt és után.

A kognitív funkciók értékelését preoperatív és posztoperatív módon kell elvégezni egy validált kognitív teszt értékelő eszközzel. Ezenkívül a tesztelés időzítése befolyásolja a szívműtét utáni neurológiai sérülések diagnosztizálásának arányát [23]. A műtét után 30 napon belül elvégzett diagnosztikai tesztek olyan zavaró tényezőkkel járnak, mint a posztoperatív fájdalom, és a gyógyszerhasználat befolyásolhatja az értékelési pontszámot [15]. Az emergens delírium az érzéstelenítés előtt, alatt vagy után következik be, míg a posztoperatív delírium 24-72 órával, a posztoperatív kognitív hanyatlás pedig hetekkel-hónapokkal a műtét után [15,24]. A POCD kockázati tényezőinek többsége azzal függ össze, hogy megzavarhatják a szervvédelem alapelveit, például az oxigénszállítást, a szervperfúziót, a szervek tápanyagszükségletét, a már meglévő szervtartalékokat és a műtét alatti bármilyen toxikus expozíciót [25]. A szívműtét utáni POCD megelőzése ezen kockázati tényezők megértésére és kezelésére irányul.

5. Az agysérülés mechanizmusa

A szívsebészettel összefüggő agysérülés mechanizmusa összetett és többtényezős. A leggyakoribb mechanizmus agyi hypoperfúzióhoz és embóliához vezető ischaemiás okokból ered [26,27]. Az ischaemiás okok mellett a gyulladásos válasz, az agyi hipertermia, a hiperglikémia, a perioperatív vérszegénység és a pitvarfibrilláció is szerepet játszik (2. ábra) [27].

2. ábra Az agysérülés mechanizmusai.

5.1. Megváltozott agyi perfúzió

A szívsebészet és a CPB agyi perfúzióra gyakorolt ​​hatásai az agyi hipoperfúzióra és reperfúzióra oszthatók. A CPB alatti csökkent agyi véráramlásból (CBF) származó agyi hypoperfúzió az ischaemiás agysérülés elsődleges oka. A sérülés ezen formáját tovább súlyosbíthatja a csökkent CBF időszakában a mikroembóliák kiürülésének csökkenése. Az előrehaladott életkor, a kiterjedt cerebrovaszkuláris betegség és az anamnézisben szereplő stroke növeli az agyi hypoperfúzió kockázatát [26]. A CPB korai periódusa általában az alacsony átlagos artériás nyomás (MAP) epizódjaihoz kapcsolódik a kanül behelyezése és a szív nagy ereinek manipulálása során. Ennek eredményeként agyi hipoperfúzió léphet fel, és az agy vízválasztó régióiban a véráramlás kritikusan csökkenhet. A CPB vége felé agyi reperfúzió megy végbe, ami szabad oxigéngyökök képződését eredményezi [28]. Az ischaemia/reperfúziós sérülés során különböző másodlagos mechanizmusok indulnak be, amelyek végül az idegsejtek pusztulásához vezetnek.

5.2. Hipoxiával kapcsolatos agysérülés

Az agyi hipoperfúzió időszakában fellépő hipoxiás állapotok különböző molekulák, például a hipoxia-indukálható faktor (HIF) és a szulfonil-karbamid receptor 2A (SUR2A) fehérje felszabályozását eredményezik, amelyek azután olyan eseményeket indítanak el, amelyek idegi károsodáshoz vezethetnek [28]. Az oxigénszint csökkenése a HIF transzlokációjához vezet a neuronális sejtmagba. A HIF egy és alegységből áll. Az alegység konstitutív módon van kifejezve. Normális oxigénkoncentráció mellett azonban gyorsan lebomlik. Ezenkívül a hipoxia az adenozin-trifoszfát (ATP) szintjének csökkenésével jár, ami az ATP-függő ionpumpák meghibásodásához, az intracelluláris nátrium- és kalciumszint emelkedéséhez, végső soron citoplazmatikus és mitokondriális duzzadáshoz vezet, ami sejthalálhoz vezethet. [28].

5.3. Reperfúzióval kapcsolatos agysérülés

A reperfúziós fázis a reaktív oxigénfajták (ROS) termelődésével függ össze, főleg a mitokondriumokban. A ROS reakcióba lép a nitrogén-monoxiddal (NO), és peroxinitrit keletkezik. Ez a molekula nagyon reaktív és nitrozilálja a fehérjéket, ami idegi funkcionális károsodáshoz és agykárosodáshoz vezet [28].

5.4. Agyi makro- és mikroembólia

A szívsebészet gyakran különféle embóliás anyagok termelését eredményezi. Méretük szerint az embóliák makroemboliákra oszthatók, amelyek elzárják a 200 µm vagy nagyobb átmérőjű artériákban az áramlást, és mikroembólusokra, amelyek elzárják a kisebb artériákat, arteriolákat és kapillárisokat. A főként az aortából származó ateroszklerotikus plakkok makroemboliák [26], míg a mikroembóliák gáznemű embóliákból és biológiai aggregátumokból, például trombusból, vérlemezke-aggregátumokból és zsírból állnak [26,28,29]. Korábban beszámoltak szervetlen törmelékből, például polivinil-klorid csőtöredékekből és szilikon habzásgátlóból származó emboliákról [29].

Bár a CPB gép rendelkezik védőmechanizmusokkal, például buborékcsapdákkal [28], gázembóliák mégis bejuthatnak a CPB-körbe vénás kanülön keresztül, gyógyszerek beadásával és a bal szív nyitott szívkamráiból [26]. Ezenkívül az aorta műtét közbeni manipulációja az artériás szűrők elhelyezése ellenére növeli az embolizáció kockázatát [28,30]. Az agyi mikroembóliát, mint a kognitív diszfunkció mechanizmusát alátámasztja, hogy a CPB során fellépő agyi makro-/mikroembóliás terhelés és a kognitív diszfunkció között fennálló kapcsolat különböző tanulmányokban [26,31–34]. Ezenkívül makro/mikroembóliák is előfordulhatnak az aorta dekanülálása során, különösen akkor, ha a beteg nem kapott elegendő véralvadásgátló kezelést.

5.5. Gyulladásos reakció

A CPB-vel kapcsolatos gyulladásos folyamatok tovább súlyosbítják a neuronális sérüléseket [27]. A páciens vérének kölcsönhatása a CPB összetevőivel, például csövekkel, tartályokkal, oxigenátorral és csatlakozásokkal a komplementrendszer aktiválódását eredményezi, ami gyulladást elősegítő citokinek, például interleukin (IL)-6, IL felszabadulásához vezet. -8, IL-10 és tumor nekrózis faktor-alfa (TNF ) [28,35]. Ez a szisztémás gyulladásos válasz vér-agy gát szivárgásához, agyödémához és végső soron agyi rendellenességekhez vezet [28].

5.6. Agyi hipertermia

Beszámoltak arról is, hogy a hipertermia különböző klinikai körülmények között agykárosodást okoz, és kimutatták, hogy súlyosbítja az iszkémia utáni neuronhalált. A hipertermia agyi káros hatásai a hipertermia által kiváltott sejtduzzadással és nagyon magas hőmérsékletek esetén az elhalással kapcsolatosak [36]. A CPB-n végzett szívműtét során agyi hipertermia léphet fel az aorta kanülének az agyi erekhez való közelsége vagy az agyhőmérséklet standard monitorozással történő alulbecslése miatt [27].

5.7. Hiperglikémia

A szívműtét során a CPB és a hipotermia által kiváltott stresszválasz a szérum glükózszintjének emelkedéséhez vezet még nem cukorbetegeknél is [27]. A hiperglikémia által kiváltott agykárosodás patofiziológiája többtényezős. A hiperglikémia a protein-kináz C által közvetített útvonalon és a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADPH) fokozott termelésén keresztül fokozza a reaktív oxigénfajták termelését [37]. A reaktív oxigénfajták idegsejtek halálához vezethetnek, amint azt korábban leírtuk. Jól leírható összefüggés van a hiperglikémia és a nukleáris faktor-kappa B fokozott expressziója között is [38]. A hiperglikémiával összefüggő agykárosodás másik javasolt mechanizmusa a hiperglikémia metabolikus hatásai, mint például a megnövekedett tejsavtermelés, majd ezt követő acidózissal és mitokondriális diszfunkcióval [39].