2. rész|Az akteozid elnyomja a RANKL által közvetített oszteoklasztogenezist azáltal, hogy gátolja a C-Fos indukciót és az NF-kB útvonalat, valamint gyengíti a ROS termelést
Mar 06, 2022
További információért forduljon a következőhöz: ali.ma@wecistanche.com
2. rész|Hogyan segítik az akteozidok a csontnövekedést?
Kattintson a Cistanches with Acteoside
Vita
A csontok átépülését szigorúan szabályozza az oszteoblasztok általi csontképződés és az oszteoklasztok általi csontreszorpció közötti egyensúly. A hosszan tartó és túlzott csontreszorpció a csontrendszer forgalmának egyensúlyhiányát okozza, ami csontreszorpciós betegségekhez vezet. Hatásainak feltárásáraakteozidaz oszteoklasztogenezis során két makrofágot, primer tenyésztett BMM-eket és RAW264.7 sejteket használtunk. Ezeket a sejteket RANKL-lel stimuláltuk, hogy oszteoklasztokká differenciálódjanak, jelenlétében és hiányábanakteozid. Ezt mutattuk meg előszörakteozidgátolja az oszteoklasztok differenciálódását és képződését.Acteozidmaga a vizsgált koncentrációkban nem okozott csökkenést a primer tenyésztett makrofágok életképességében sem a növekedés, sem a differenciálódás körülményei között.Acteozida kezelés az érett oszteoklasztok reszorpciós aktivitását is csökkentette. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az akteozid elnyomja az oszteoklasztok képződését a makrofágokból és az oszteoklaszt reszorpciós aktivitást. A tenyésztési rendszerünkből származó eredmények, amelyek nem tartalmaztak oszteoblasztokat vagy stromasejteket, arra is utalnak, hogy az akteozid megakadályozza az oszteoklasztok képződését azáltal, hogy közvetlenül hat az oszteoklaszt prekurzorokra. A RANKL aktiválja a MAPK-kat, beleértve a p38-at, az ERK-t és a JNK-t. Ez a három kináz részt vesz a korai oszteoklasztos differenciálódásban, így farmakológiailag vagy domináns-negatív JNK transzfekcióval történő gátlásuk elnyomja a RANKL által kiváltott oszteoklasztogenezist [29]. Eredményeink ezt mutattákakteozidaz előkezelés gátolta ezeket a kinázokat, ami a MAPK-k nem specifikus leszabályozását jelzi. Ez az eredmény részben eltért az előző jelentéstől, amely szerint az EGCG, a zöld tee fő gyulladáscsökkentő vegyülete specifikusan gyengítette a JNK aktivációt anélkül, hogy befolyásolta volna a p38 aktivációt a RANKL-stimulált BMM-ekben [7]. A paeonolról, egy kínai gyógynövényből származó gyulladáscsökkentő vegyületről is beszámoltak, hogy gátolja az ERK-t és a p38 foszforilációját, de nem a szemét foszforilációját a RANKL-stimulált RAW264.7 sejtekben[30]. Ezzel szemben a szilibinin, egy új csontgátló inhibitor, gyengítette a p38, az ERK és a JNK rangok által kiváltott aktivációját [31]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az anti-reszorptív vegyületek hatása a MAPK RANKL általi aktiválására a vegyülettől függ, bár mindhárom MAPK részt vesz a korai oszteoklasztogenezisben. Figyelembe véve azt a megfigyelést, miszerint az akteozid gyengítette a p-JNK-szintet a RANKL-stimulált BMM-ekben, még 1 mm-nél is, a p38 MAPK vagy ERK helyett inkább a JNK blokkolása tűnt specifikusabb eseménynek aakteozid- mediált anti-osteoclastogenesis a sejtekben. Bár az akteozid azonos koncentrációban nem csökkentette az oszteoklasztok számát a BMM-ekben, az akteozidos kezelés hatására szignifikánsan csökkent a gödörképződés. Azt is megállapítottuk, hogy az SP600125-tel, a JNK-ra specifikus farmakológiai inhibitorral végzett előkezelés drámai módon megakadályozta az oszteoklasztok képződését (az adatokat nem mutatjuk be). Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a JNK-közvetített jelátvitel szorosan összefügg a RANKL által stimulált osteoclastogenezis akteozid által közvetített elnyomásával. Az NF-kB jelátvitel szabályozza a sejtes eseményeket, beleértve az apoptózist, a sejtciklus progresszióját, a sejtadhéziót, a citokintermelést és a túlélést a makrofágokban [32]. Az NF-kB jelátvitelre az oszteoklasztok fejlődéséhez is szükség van, amit az NF-kB-knockout egerekben az osteopetrosis megjelenése igazol [33,34]. Ezért az NF-kB gátlása a felszívódást gátló szerek hatékony célpontja az oszteoklasztok aktivitásának csökkentésére és a csontritkulás kezelésére. Az NF-kB alcsalád fehérjéinek poszttranszlációs módosítása döntő fontosságú az NF-kB aktivitás modulálásában. Különösen a p65 alegység és az IkB kináz foszforilációja kritikus az NF-kB számára az oszteoklasztogenezis indukálásához [7]. Jelen eredményeink azt mutatták, hogy a RANKL stimuláció növelte az NF-kB DNS-kötő aktivitását, valamint a p65 alegység és az Ikea foszforilációját mind a BMM-ekben, mind a RAW264.7 sejtekben. Az akteoziddal végzett előkezelés gátolta ezeket a RANKL-indukálta növekedéseket, ami az NF-kB aktivitásának csökkenését eredményezte. Következésképpen ezek az eredmények arra utalnak, hogy a MAPK-kon kívül az NF-kB jelátvitel az akteozid fő célpontja az oszteoklasztok differenciálódásának és a RANKL-stimulált makrofágokból történő képződésének gátlásában. Az NF-kB jelátvitel mellett a c-Fos/c-Jun/NFATc1 útvonal kulcsszerepet játszik az oszteoklasztok fejlődésében, így ezen fehérjék bármelyikének hiánya leállíthatja az oszteoklasztogenezist [35,36]. Ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy az akteozid gátolta a RANKL-indukálta c-Fos és NFATc1 expressziót mRNS és fehérje szinten. A JNK a c-Jun upstream kináza, amely szükséges az NFATc1 expressziójához és a RANKL-re adott válaszként az oszteoklasztogenezishez [29]. . A JNK/c-Jun útvonal blokkolása JNK inhibitorral csökkentette a RANKL által kiváltott oszteoklaszt képződést, valamint a c-Fos és NFATc1 expresszióját [7]. Eredményeink és korábbi megállapításaink arra utalnak, hogy a JNK által közvetített jelátvitel gátlása akteoziddal szorosan összefügg a RANKL által közvetített c-Fos és NFATc1 megelőzésével
expressziója, amely elnyomja az oszteoklasztok differenciálódását a makrofágokban. A hatások különbségeiakteozidA BMM-eken és a RAW264.7 sejteken legalábbis részben a JNK gátlással szembeni érzékenységbeli különbségek az okai. A TNF-a a RANKL-RANK jelátviteltől függetlenül képes oszteoklasztogenezist indukálni [37]. Az IL-1 az ösztrogénhiány vagy gyulladás által kiváltott patológiás csontpusztulás hatékony közvetítője[7]. Az I. típusú IL-1 receptor vagy IL-1 jelátvitel megzavarása visszafordíthatja a petefészekeltávolítás [38] vagy a rheumatoid arthritis [39] által kiváltott csontvesztést. Ez a tanulmány kimutatta a képességétakteozida gyulladásos citokinek, például a TNF-a, IL-1b és IL-6 makrofágokban történő termelésének csökkentésére. Úgy gondolják, hogy az akteozid gátolja a gyulladásos citokintermelést a p38 kináz és az ERK jelátvitel elnyomásával, mivel az ERK1/2, a p38 MAPK vagy mindkettő aktiválása szükséges e citokinek lipopoliszacharidok által kiváltott termeléséhez a makrofágokban [40,41]. A luteolinról, egy gyulladásos vegyületről is beszámoltak arról, hogy gátolja a gyulladásos mediátorok termelődését a p38 MAPK aktivációjának gátlásával [42]. Ebben a vizsgálatban azt is megállapítottuk, hogy az akteozid csökkentette a csontvesztést petefészek-eltávolított egerekben, amit a helyreállított maximális törési erő bizonyít. a jobb combcsont középső tengelyénél és az oszteoporózisos kortikális csont eltűnése. Az orális akteozid alkalmazása csökkentette a szérum IL-1b és IL-6 petefészek-eltávolítás által kiváltott növekedését, de az ALP-t nem. Az OVX-ben a kalcium, a TRAP és az OC megnövekedett szérumszintjét az akteoziddal végzett orális kezelés is gátolta, ami arra utal, hogy az akteozid gyengíti a csontképződésre és a reszorpcióra specifikus biomarkerek változását. Mivel az oszteoporózist csökkent tömegsűrűség és leromlott trabekuláris csont mikroarchitektúra jellemzi, az OVX által kiváltott trabekuláris csontvesztés és a morfometrikus paraméterek változása szignifikánsan gátolt az orális akteozid adagolásával. Ezek a megállapítások arra utalnakakteozidfelszívódást gátló szerként használható az oszteoporózis kezelésére az egyensúlyhiányos oszteoklaszt aktiváció visszafordításával. Az osteoblastok azonban az új csontképződésért felelős elsődleges tényező. Ezért a csontképződés fokozásához olyan szerre van szükség, amely képes fokozni az oszteoblasztok proliferációját vagy differenciálódását [30]. Ezzel szemben azt találtuk, hogy az akteozid nem befolyásolta az oszteoblasztok differenciálódását vagy mineralizációját DAG-kezelt csontvelősejtekben. Eredményeink összességében azt sugallják, hogy az akteozidnak van felszívódást gátló hatása, de közvetlenül nem befolyásolja a csontképződést. A csontspecifikus paramétereket in vivo és in vitro elemző részletesebb kísérletekre van szükség annak tisztázására, hogy az akteozid előnyös-e az oszteoblasztogenezisben. A jelen tanulmány rávilágít az akteozid oszteoklaszt-differenciálódásra és csontreszorpcióra gyakorolt gátló hatására azáltal, hogy elnyomja a MAPK-kat és számos transzkripciós faktort, például az NF-kB-t. , c-Fos és NFATc1. Az adatok két lehetséges mechanizmusra utalnak, amelyek révén az akteozid ezeket az előnyöket nyújtja. Az egyik lehetőség azakteozid.
antioxidáns potenciálja miatt gátolja az oszteoklasztogenezist. Számos tanulmány kimutatta, hogy a receptor által közvetített ROS-termelés lefelé irányuló jelközvetítőként szolgálhat [43–45]. Néhány kináz és transzkripciós faktor érzékeny a celluláris redox állapotra, amely befolyásolja a különböző sejtes eseményeket. A RANKL serkenti a ROS termelést, amely a RANKL által kiváltott sejtválaszokat közvetíti az oszteoklasztok differenciálódásához [24]. Az antioxidánsokkal, például N-acetil-ciszteinnel és glutationnal végzett előkezelés megakadályozta a RANKL által közvetített ROS képződést, ami azt jelzi, hogy az antioxidánsok csökkentik a csontvesztést azáltal, hogy csökkentik a RANKL által kiváltott reprodukciót [24]. Ezekkel a megállapításokkal összhangban a jelen tanulmány azt tárja felakteoziddózisfüggő módon gyengíti az oszteoklasztok differenciálódása során a BMM-ekben termelődő intracelluláris ROS-t. Ez a megfigyelés arra utal, hogy az oszteoklasztogenezis gátlása legalább részben az akteozid antioxidáns potenciáljának köszönhető. Azt is javasoljuk, hogy az akteozid leszabályozza a Ca2 plusz beáramlást, így elnyomja az oszteoklasztogenezist. Az akteozidról a közelmúltban arról számoltak be, hogy gátolja az I. típusú allergiát azáltal, hogy leszabályozza a/NFAT és JNK jelátvitelt a bazofil sejtekben [46]. A kalcium-érzékelő receptor szorosan összefügg az oszteoklasztogenezis szabályozásával [47]. Ez a kapcsolat arra utal, hogy egy kalciumcsatorna érintettakteozid-az oszteoklasztok differenciálódásának és képződésének indukált gátlása. További vizsgálatokra van azonban szükség annak pontos mechanizmusainak feltárásához, amelyek révén az akteozid a Ca2 és a homeosztázis modulációja révén felszívódást gátló szerként hat.
Összefoglalva, jelenlegi eredményeink azt mutatják, hogy az akteozid gátolja a RANKL által kiváltott oszteoklasztok differenciálódását a BMM-ekből és a RAW264.7 makrofágokból, és elnyomja az érett oszteoklasztok csontreszorpcióját.Acteozidtovábbá megakadályozza három jól ismert MAPK és transzkripciós faktor, például az NF-kB, c-Fos és NFATc1 RANKL-indukált aktiválását, valamint a gyulladásos citokinek, például a TNF-a, IL-1b, és IL-6. Ezenkívül az akteozid orális adagolása gyengíti a petefészek-eltávolítás által kiváltott csontritkulást, bár nem befolyásolja a csontvelői sejtekből származó osteoblastogenezist. Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy a CTE oldal jótékony szerepet játszik az oszteoklasztok képződésének és aktivitásának csökkentésében, mint erős felszívódásgátló szer.
segítő információ
S1 ábra Az akteozid kémiai szerkezete.
(TIF)S2 ábraActeozidmegakadályozza a RANKL által kiváltott gödörképződést a BMM-ekben. A BMM-eket előkezeltük a jelzett dózisokkalakteozid2 órán keresztül csonttal bevont 24-lyuk lemezeken, majd 50 ng/ml M-CSF-fel és 100 ng/ml RANKL-lel stimuláltuk 7 napig. A gödörképződést optikai mikroszkóppal figyeltük meg. B, a BMM-eket M-CSF-fel és RANKL-lel tenyésztettük különböző anyagok jelenlétébenakteozidkoncentrációk ({0}–20 mM), és 7 nappal később a felszívódott területet 3 független kísérletből számszerűsítettük, és a kontroll százalékában fejeztük ki (n=4 per kísérlet). *p,0,05, **p,0,01 és ***p,0,001, szemben az M-CSF-fel tenyésztett sejtekkel és rangsorolással.
S3 ábra Az akteozid gyengíti a gyulladásos citokinek termelődését RANKL-stimulált RAW264.7 sejtekben.
A sejteket a növekvő koncentrációkkal (0–10 mM) előkezeltükakteozid2 órán keresztül, majd 100 ng/ml RANKL-lel 48 órán keresztül stimuláltuk. A TNF-a, IL{4}}b és IL-6 szintjét ELISA kitekkel határoztuk meg. ***p,0.001 vs. RANKL és akteozid nélküli sejtek. #p,0,05 és ##p,0,01 a csak RANKL-lel stimulált sejtekkel szemben.
Szerzői hozzájárulások
A kísérletek ötlete és tervezése: S-YL J-CL. A kísérleteket elvégezte: S-YL K-SL S-HK SHY. Az adatokat elemezte: K-SL S-YL J-CL. Hozzájárult reagensek/anyagok/elemző eszközök: S-YL SHY J-CL. Írta a dolgozatot: S-YL SHY J-CL.
Hivatkozások
1 Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Osteoimmunology: Interactions of the immune and skeletal systems. Molekulák és sejtek 17: 1–9.
2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) Csont és csontvelő: ugyanaz a szerv. Archives of Biochemistry Biophysics 503: 28–34.
3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) Osteoporosis: now and the future.Lancet 377: 1276–1287.
4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011): Csontmetasztázisok prosztatarákban: kialakuló terápiás stratégiák. Nature Reviews Clinical Oncology 8: 357–368.
5. Goltzman D (2002) Felfedezések, gyógyszerek és csontrendszeri betegségek. Nature ReviewsDrug Discovery 1: 784–796.
6. Rodan GA, Martin TJ (2002) A csontbetegségek terápiás megközelítései. Tudomány289: 1508–1514.
7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H és társai. (2010) Az epigallocatechin-3-gallát gátolja az oszteoklasztogenezist azáltal, hogy csökkenti a c-Fos expresszióját, és elnyomja a nukleáris faktor-kappaB jelet. Molecular Pharmacology 77: 17–25.
8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K és társai. (2012) Az MS-275, egy benzamid-hiszton-dezacetiláz inhibitor, megakadályozza az oszteoklasztogenezist azáltal, hogy csökkenti a Fos-expressziót, és gátolja a csontvesztést egerekben. European Journal of Pharmacology 691: 69–76.
9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) A Yijung-tang csontritkulás ellenes hatása petefészek-eltávolított patkánymodellben, amelyet az oszteoklasztok differenciálódásának gátlása közvetít. Journal of Ethnopharmacology 146: 83–89.
10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) A halolaj elnyomja a csontreszorpciót azáltal, hogy gátolja az oszteoklasztogenezist az M-CSF, PU.1, MITF és RANK expressziójának csökkenése révén petefészek-eltávolított patkányokban. Molecular Medicine Reports 7:1896–1903.
11. Bar-Shavit Z (2007) Az oszteoklaszt: többmagvú, hematopoietikus eredetű, csontreszorbeáló osteoimmun sejt. Journal of Cellular Biochemistry 102: 1130–1139.
12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) Regulatorymechanism of osteoclastogenesis by RANKL and Wnt signals. Frontiers in bioscience 16: 21–30.
13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z és mtsai. (2012) Az interleukin 1-közvetített oszteoklasztogenezis nukleáris faktor-kB jelátvitelének receptoraktivátorának követelményének molekuláris alapja. The Journal of Biological Chemistry 287: 15728–15738.
14. Li C, Yang Z, Li Z, Ma Y, Zhang L és mások. (2011). Journal of Bone and Mineral Research 26: 644–656.
15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) A Rehmannia glutinosa gyökeréből származó poliszacharid, a rehmannan SA szerkezeti jellemzői és anti-komplementer aktivitása. Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo) 42: 1666–1668.
16. Kim H, Lee E, Lee S, Shin T, Kim Y és társai. (1998) A Rehmannia glutinosa hatása azonnali típusú allergiás reakcióra. International Journal of Immunopharmacology 20: 231–240.
17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA et al. (1998) A Stachytarpheta cayennensisből származó kivonatok és izolált vegyületek gyulladásgátló és antinociceptív hatásai. Journal of Ethnopharmacology 60:53–59.
18. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Tani T, Namba T és mások. (1998) Phenylethanoids hepatoprotective activity fromCistanche deserticola. Planta Medica 64: 120–125.
19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) A Rehmannia gluténből származó Acteoside sanullifikálja a paraquat aktivitást Cucumis sativusban. Pesticide Biochemistry and physiology 72: 153–159.
20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH és társai. (2005) A paraquat-toleráns Rehmannia glutinosa leveleiből tisztított aktív komponens antioxidáns tulajdonsága. Redox Report 10: 311–318.
21. Son YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC és társai. (2011) Az akteozid gátolja a melanogenezist a B16F10 sejtekben az ERK aktiválása és a tirozináz leszabályozása révén. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 1309–1319.
22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS és mások. (2012) A H2O2 folyamatos jelenléte mitokondriális közvetített, MAPK- és kaszpáz-független növekedésgátlást és citotoxicitást indukál humán íny fibroblasztokban. ToxicologyIn Vitro 26: 561–570.
23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH és társai. (2013) A zearalenon a-zearalenon és b-zearalenon metabolitjai citotoxikus hatásának sejtmechanizmusai RAW264.7 makrofágokon. Toxicology In Vitro 27: 1007–1017.
24. Ha H, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM és társai. (2004) A reaktív oxigénfajok RANK jelátvitelt közvetítenek oszteoklasztokban. Kísérleti sejtkutatás301: 119–127.
25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM és mások. (2012) A roziglitazon hatása az oszteoblasztok differenciálódására, az oszteoklasztképződésre és a csontreszorpcióra. Molecules and Cells 33: 173–181.
26. Son YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC és mások. (2009) Az apoptózist indukáló faktor kritikus szerepet játszik a kaszpáz-független, piknotikus sejthalálban a hidrogén-peroxidnak kitett sejtekben. Apoptosis 14: 796–808.
27. Kook SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) A periodontális fibroblasztok fibroblaszt növekedési faktorok termelésével modulálják az embrionális őssejtek proliferációját és oszteogén differenciálódását. Journal of Periodontology In Press
28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y és mások. (2012) A használaton kívüli csontritkulás megelőzése patkányokban Cordyceps Sinensis kivonattal. Osteoporosis International 23:2347–2357.
29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J et al. (2004) A c-Jun jelátvitel kritikus szerepe az NFAT család szabályozásában, és a RANKL szabályozza az oszteoklasztok differenciálódását. The Journal of Clinical Investigation 114: 475–484.
30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF és társai. (2008) A Paeonol gátolja a RANKL által kiváltott oszteoklasztogenezist az ERK, p38 és NF-kappa B útvonal gátlásával. European Journal of Pharmacology 588: 124–133.
31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU és mások. (2009) A szilibinin gátolja a TNF családtagok által közvetített oszteoblasztok differenciálódását. Molekulák és sejtek 28: 201–207.
32. Napetschnig J, Wu H (2013) Az NF-kB jelátvitel molekuláris alapjai. Annual Review of Biophysics 42: 443–468.
33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW és mások. (1997) Az NF-kappaB követelményei az oszteoklasztok és a B-sejtek fejlődésében. Gének és fejlődés 11: 3482–3496.
34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Y, Lewin A és mások. (1997) Osteopetrózis NF-kappaB1- és NF-kappaB2-hiányos egerekben. Természetgyógyászat 3: 1285–1289.
35. Teitelbaum SL (2004) RANKing c-Jun az oszteoklasztok fejlődésében. The Journal of Clinical Investigation 114: 463–465.
36. Takayanagi H (2005) Mechanisztikus betekintés az oszteoklasztok differenciálódásába az oszteoimmunológiában. Journal of Molecular Medicine (Berl) 83: 170–179.
37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY és mások. (2010) A kompressziós mechanikai erő fokozza az oszteoklasztogenezist a csontvelői makrofágok által a c-Fms-közvetített jelátvitel aktiválásával. Journal of Cellular Biochemistry 111: 1260–1269.
38. Lorenzo JA, Naprta A, Rao Y, Alander C, Glaccum M, et al. (1998) Az I-es típusú interleukin-1 receptort nem tartalmazó egerek nem veszítenek csonttömeget petefészek-eltávolítás után. Endocrinology 139: 3022–3025.
39. Abramson SB, Amin A (2002) Az IL-1 hatásának blokkolása rheumatoid arthritisben védi a csontokat és a porcokat. Rheumatology (Oxford) 41: 972–980.
40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ és mások. (2010) Egy fenolsav-fenetil-karbamid vegyület gátolja a lipopoliszacharidok által kiváltott nitrogén-monoxid és a gyulladást elősegítő citokinek termelését sejttenyészetben. International Immunopharmacology 10: 526–532.
41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ és társai. (2011) A Phaseolus calcaratus Roxburgh, egy keleti gyógyszer gyulladáscsökkentő hatása LPS-szimulált nyers 264,7 makrofágokon. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63:120–128.
42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa T és társai. (2009) A luteolin gátló hatása az oszteoklasztok differenciálódására és működésére. Cytotechnology 61:125–134.
43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) Sejtjelátvitel a protein kináz C oxidációján és aktiválásán keresztül. International Journal Molecular Sciences 13: 10697–10721.
44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) Oxidatív stressz és fémkarcinogenezis. Free Radical Biology and Medicine 53: 742–757.
45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG és mások. (2012) A nátrium-fluorid apoptózist indukál egér embrionális őssejtekben ROS-függő és kaszpáz- és JNK-közvetített útvonalakon keresztül. Toxikológia és alkalmazott farmakológia 259: 329–337.
46. Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Az akteozid gátolja az I. típusú allergiát a Ca/NFAT és a JNK MAPK jelátviteli útvonalak leszabályozása révén a bazofil sejtekben. Journal of Natural Medicines In Press
47. Caudrillier A, Hurtel-Lemaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C és mások. (2010) A stroncium-ranelát csökkenti a nukleáris faktor-kB ligandum által kiváltott oszteoklasztikus differenciálódás receptor aktivátorát in vitro: a kalcium-érzékelő receptor részvétele. Molecular Pharmacology 78: 569–576.
