2. rész Tengeri természetes termékek: Ígéretes jelöltek a bél-agy tengely neuroprotekció felé történő modulációjában

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Az asztaxantin neuroprotektív tulajdonságát a közelmúltban észlelték, amely az idegi plaszticitás fenntartása mellett gyulladásgátló, antiapoptotikus és antioxidáns hatásán is áthatol [156–158]. Ez a tulajdonsággyűjtemény az asztaxantint jelölte a neurodegeneratív betegségek terápiás szereként. Bár gyulladáscsökkentő és antioxidáns viselkedése miatt tanulmányozták a szív- és érrendszeri egészség, a metabolikus szindróma, a gyomorfekély kezelésében és a rosszindulatú daganatok kezelésében, amelyek mindegyike közösgyulladásés oxidatív stressz [159]. Az öregedés által súlyosbított oxidatív stressz ellen a sejtmembrán felépülésében az asztaxantin fontos szerepet játszik a kapcsolódó antioxidáns szerek, például a SOD, a hem oxigenáz-1 (HO-1) és a GSH alkalmazásával. Egyedülálló, ketontartalmú ionongyűrűs szerkezete stabilizálja a gyököket a polién vázzal szinergikusan, és javítja az antioxidáns képességet [160]. Kimutatták, hogy a ROS in vitro kiüríthető asztaxantin alkalmazásával [161]. Az asztaxantin másik funkciója a mikroglia aktiváció elnyomása és ennek eredményeként a citotoxikus vegyületek termelésének csökkentése [118]. alatt NO szabadult fel a mikrogliábólgyulladás, reagál a szuperoxiddal, ami peroxinitrit képződéséhez vezet, amely egy ROS, és a fehérjék/lipidek/DNS elpusztítása a végső következmény [162]. Kimutatták, hogy az asztaxantin csökkentette az IL-6, COX-2 expresszióját és felszabadulását egy LPS-indukált aktivált mikrogliában, in vitro [163]. A gazdaszervezet immunrendszere asztaxantin adásával erősíthető. Az eredmény a T-sejtek stimulálása volt, melynek eredményeképpen IFN-, B-sejtek képződnek, amelyek végül IgA és természetes ölősejtek szekréciójáig vezetnek, valamint IFN-c és IL-6 [164] .

Wu és munkatársai egy közelmúltbeli tanulmányában az asztaxantin a GM-ben eltolódott a bélrendszer elnyomása felé.gyulladás/oxidatív stressz útvonalak a vastagbél NLRP3 gyulladásos aktivációjának gátlásával [165]. Összességében egyrészt az asztaxantin potenciálisan gyengíti a neuronális diszregulált útvonalakat. Ezenkívül a GM-et a bélrendszer modulációja felé moduláltagyulladás/oxidatív stressz/apoptózis. Eközben a gyulladásos faktorok, köztük a TNF- és az INF-expresszió csökkent, míg az IL-10 expressziója nőtt. Egy másik tanulmányban a vakbél mikrobiota szabályozásával az asztaxantin jelentősen csökkentette a MyD88, TLR4 és p-p65 expresszióját, miközben növelte a p65 expresszióját [166]. Tehát, figyelembe véve az asztaxantin egyidejű moduláló szerepét a bélben és az agyban, az asztaxantint kiváló jelöltként vezeti be a bél-agy tengely neuroprotekció felé történő szabályozásában.

A likopin egy másik karotinoid, amelyen keresztül a bél és az agy fokozza jótékony kapcsolatát. Zöldségekben és piros gyümölcsökben, például pirospaprikában, papayában, paradicsomban, görögdinnyében és algákban is megtalálható. A likopin diéta 5 napos beadása után a likopin kapcsolódó plazmamennyisége jelentősen megnőtt a vérben és az agyban való eloszlás irányában. Úgy tűnik, hogy a likopin felelős a bél-agy szabályozásáért, majd különösen emésztetlenül távozik az emberi szervezetből [167]. Tanulmányok kimutatták, hogy a GM egyensúly létfontosságú hozzájárulása a vastagbélgyulladás előfordulásához/kifejlődéséhez, amely a bélfiziológiai szabályozás révén befolyásolja az agy működését [3,168]. Mint karotinoid, kritikus szerepe van a vastagbélgyulladásban és a kapcsolódó viselkedési rendellenességekben. Kimutatták, hogy 40 napos likopinterápia (50 mg/ttkg/nap) hím egerekben megelőzte a bélkárosodást és a dextrán-szulfát-nátrium (DSS) által kiváltott gyulladásos reakciókat. A likopin csillapította a szorongásszerű viselkedés és a depresszió DSS által kiváltott diszfunkcióit azáltal, hogy elnyomja a szinaptikus károsodásokat, gátoljaideggyulladás, valamint a neurotróf faktor és a posztszinaptikus denzitású fehérje expressziójának növelése. Ezenkívül a likopin a vastagbélgyulladás egereinek GM-remodellációját eredményezte a Proteobaktériumok relatív abundanciájának csökkentésével és a Lactobacillus és Bifidobacterium relatív abundanciájának növelésével. Emellett serkentette az SCFA-termelést és elnyomta az LPS permeabilitását colitis egerekben [169]. A legújabb eredmények azt mutatták, hogy a GM csíráztatja az SCFA-kat Bacteroides és néhány más fajtában. Ezek közül a Prevotella, a Ruminococcus, a Bacteroides, a Clostridium és a Streptococcus ecetsavat termel, a Bacteroides, a Coprococcus és a Ruminococcus csíráztatja a propionsavat és a Lachnospiraceae Bifidobacteriumot, a Coprococcus pedig vajsavat termel [170]. A Gram-negatív baktériumok (pl. Proteobacteria és Bacteroides) sejtfala elsősorban LPS-ből áll, amely a TLR4 aktivátor antigénje a gyulladásos válaszok kiváltásában [169]. A Bifidobaktériumok és a Lactobacillusok táplálékkal való ellátása ígéretes hatást mutatott az olyan viselkedési rendellenességekre is, mint a depresszió [168]. A növekvő jelentések azt mutatják, hogy a bélgát megsemmisülése a bélpermeabilitás növekedését is eredményezi. Ezt követően néhány patogén vegyület (pl. LPS) képződését a bélhám és a vér bejutása követi, hogy kiváltsák.ideggyulladás[171]. A jelentések kimutatták, hogy a mikroglia aktiváció és a gyulladást előidéző ​​citokinek (pl. IL-1 és TNF-) zavarhatják a szinaptikus plaszticitást az érzelmi zavarok és a depresszióhoz hasonló viselkedések felé [127]. Így a likopin enyhíti a DSS által kiváltott viselkedési rendellenességeket és a vastagbélgyulladást azáltal, hogy egyensúlyt teremt a mikroba bél-agy tengelyében, ezáltal csökkenti az agy mikroglia aktivációját és a bél/agy gyulladásos citokinek mennyiségét [172]. A legújabb tanulmányokkal összhangban, az alacsony BDNF szint növelheti a stresszre való hajlamot az előagyi neuronok szerkezetének befolyásolására. Ezért a rokon gyógyszerek pozitív antidepresszáns válaszának kedvező markere volt [3]. Ezenkívül a likopin megvédte az agyat a viselkedési rendellenességekkel szemben azáltal, hogy modulálja a BDNF agyi expresszióját, valamint a kapcsolódó szinaptikus plaszticitást. Kétirányúan szabályozza a GM metabolitok, köztük az SCFA-k és az LPS DSS által kiváltott változásait. Így a likopin átformálja a DSS-indukált vastagbélgyulladásos egerek GM-jét, ami azt jelzi, hogy a bél-agy tengely egyensúlya a mögöttes mechanizmus [167]. Összességében a vizsgálatok azt mutatták, hogy a likopin enyhítheti a DSS által kiváltott vastagbélgyulladást, valamint a kapcsolódó szorongásszerű tüneteket és a depressziót. Ezt tisztázhatja a likopin bélgát integritására gyakorolt ​​hasznos hatása, valamint a GM-re és a kapcsolódó metabolitok termelésére gyakorolt ​​moduláló szerepe [172].

Amint korábban említettük, a likopin jótékony hatásokat mutatott a központi idegrendszerre. Az oxidatív stresszt és a terc-butil-hidroperoxid által kiváltott sejtapoptózist csökkentő aktivitását likopin alkalmazásával ígérték AD-ben. A likopinnak számos hatása van, beleértve a GSH/GSSG enzimszintek emelését, a mitokondriális membránpotenciál fenntartását, a ROS kimerülését [173], a gyulladásos citokinszintek csökkentését, valamint a TLR4 és NF-κB p65 mRNS és fehérje expressziójának leszabályozását [174]. Emellett a likopin hatása a neurológiai gyógyulásra ésgyulladáscsökkentőa gerincvelői ischaemia/reperfúziós sérülés kezelésére szolgáló patkánymodelleken is vizsgálták az aktivitásokat [175]. Egy klinikai vizsgálat során a likopin növelte a GM-profilok, például a Bifidobacterium adolescentis és a Bifidobacterium longum relatív abundanciáját [176]. Tehát a likopinnak a GM és a bél-agy tengely kapcsolódó közvetítőinek modulálásában betöltött kritikus szerepe alapján ígéretes szer lenne a neuroprotekció felé.

5.2. Poliszacharidok: fukoidán, kitozán, alginát és laminarin

Egyéb gyulladásgátló molekulák, amelyek algákból nyerhetők, a poliszacharidok, köztük a kitozán, a laminarin, a fukoidán és az alginát [177]. Az LPS által kiváltott BV2 mikroglia NF-κB és ERK/MAPK/Akt útvonalak gyengülése a fukoidán nevű szulfatált poliszacharid hatására csökkent gyulladásgátló reakciókat eredményezett [178]. Shang és munkatársai in vivo vizsgálatában a fukoidán gyengítette a GM-et egerekben a Ruminococcaceae és a Lactobacillus mennyiségének növelésével [179]. Egy másik tanulmányban az IL-1, IL-6 és a TNF- gátlásával enyhítette a vastagbélgyulladást és a GM-dysbiózist, miközben növelte az IL-10 szintjét [180]. Egy újabb tanulmányban az okinavai mozukból származó fukoidán etetése megváltoztatta a kifejlett zebradánok bélmikrobióta összetételét, amelyet a Comamonadaceae és Rhizobiaceae baktériumokkal rokon számos baktérium megjelenése és túlsúlya jellemez. Azt is megállapították, hogy csökkent az intestinalis IL-1 expressziója [181]. Shi és munkatársai azt is kimutatták, hogy az Acaudina molpadioides-ből származó fukoidán növelte a rövid SCFA-t termelő Coprococcus, Butyricicoccus és Rikenella mennyiségét, ami csökkentette a bélnyálkahártya sérülését [182]. Egy közelmúltban végzett kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a fukoidán kombinációs terápia növelte a széklet SCFA-ját, a Pseudocatenulatum-ot, a Bifidobacteriumot, a Bacteroides intestinalis-t, az Eubacterium siraeumot, miközben csökkentette a Prevotella copri-t [183]. További tanulmányok a fukoidánnak a GM moduláló képességére is összpontosítottak azáltal, hogy megcélozzák az antioxidáns mediátorokat (pl. Nrf2 és GSH/GSSG) [184]. Az Ulva Lactuca és Enteromorpha prolifera nagy algák szulfatált oligoszacharidjai csökkentették a gyulladást elősegítő ágenseket, csökkentették a p53 és a fork-head box protein O1 (FoxO1) géneket, és a Sirt1 gén túlzott expresszióját okozták SAMP8 egerekben [185]. Ezenkívül az ERK/CREB/tropomiozinhoz kapcsolódó kináz receptor B (TrkB) útvonalon és az olyan antioxidáns enzimeken keresztül, mint a HO-1, NAD(P)H kinin-oxidoreduktáz-1 (NQO{) fokozta a BDNF expresszióját. {30}}), és a glutamát-cisztein ligáz katalitikus alegység (GCLC) az Akt-on keresztül [186].

A második legnagyobb mennyiségben előforduló poliszacharid a cellulóz után a kitin [187]. A dezacetilezett származék, a kitozán számos terápiás alkalmazást mutatott be, beleértve az antimikrobiális/gombaellenes [188,189], antioxidáns [190] és daganatellenes [191] hatását. Számos tanulmány kimutatta a kitozán neuroprotektív, antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságait. A dezacetilezés mértéke és a lánc mérete e tulajdonságok két meghatározója [192]. He és munkatársai tanulmányában a kito-oligoszacharidokat a H2O2 okozta oxidatív stressz elleni védelemként használták, és a legalacsonyabb, legnagyobb hatékonyságú koncentráció 0,02 mg/ml volt. Azt is kimutatták, hogy a karboximetilezett kitozán kielégítő hatással van a Schwann-sejtek védelmére a hidrogén-peroxid által kiváltott károsodásokkal szemben egy mitokondriális függő útvonalon keresztül [193]. A legutóbbi jelentések szerint a kitozán potenciálisan modulálta a GM-et [194] azáltal, hogy elnyomta a Helicobactert, elősegítette az Akkermansiát [195], és csökkentette az IL-6 és IL-1 szérumszintjét [196]. Yu és munkatársai azt is kimutatták, hogy a kitozán kiegészítés javította a Prevotella-t a sertések vakbélében [197]. Egy másik algából kivont poliszacharid a szelenopolimannuronát, amelyet alginátból származó polimannuronátból állítottak elő. Az alginát a barna makroalgák fő szerkezeti poliszacharidja, amelyet széles körben használnak élelmiszer-adalékanyagként és funkcionális élelmiszer-összetevőként a kívánt fizikai-kémiai tulajdonságok és a bélökológiára gyakorolt ​​jól ismert jótékony hatásai miatt [198]. A Bacteroides ovatus felelős az alginát erjedéséért a bélben. Az alginát bélmikroorganizmusok általi fermentációja az SCFA-k, amelyek energiaszolgáltatóként szolgálnak a bél- és immunsejtek számára [199]. Az alginátos kezelés csökkentette az IL-1 és a CD11c gyulladásos markereket, és javította a GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri és Akkermansia muciniphila növekedését egerekben [200]. Az alginátnak a GM-re gyakorolt ​​ilyen jótékony szerepéről más tanulmányok is beszámoltak [201]. Ezenkívül az alginátból származó oligoszacharidok csökkentették a gyulladást elősegítő ágensek expresszióját és az enzimeket az LPS/A által indukált BV2 mikrogliában. Ez az oligoszacharid csökkentette a TLR4 és az NF-κB expresszióját is [202]. A mechanikai szempontból az alginát az oxidatív útvonalakat (pl. ROS) és a neuroinflammációt (pl. TLR4) célozza meg, hogy megvédje a neuronális károsodásokat. Tehát a GM és a neuronális diszregulált útvonalak algináttal történő szabályozása előkészíti az utat egy ígéretes bél-agy tengely eléréséhez [203]. Egyéb poliszacharidok, amelyek géntechnológiával fermentálhatók, a Laminarin [204]. A barna hínárok, például a Laminariaceae forrásként és a Laminaria, Saccharina vagy Eisenia fajok másodlagosként [205] tartalmaznak egy laminarin nevű lineáris poliszacharidot. A vizsgálatok kimutatták neuroprotektív tulajdonságait agyi ischaemiás eseményekben a gliózis csökkentésén és a gyulladást elősegítő mikroglia szabályozásán keresztül. Egy in vivo vizsgálatban a laminarin jelentősen csökkentette a GM Firmicutes, miközben növelte a Bacteroidetes [206]. Másrészt a laminarin potenciális neuroprotektív hatást mutat a gyulladás és az oxidatív stressz csillapítása révén. Ebben a tekintetben a laminarin csökkentette az IL-1, a TNF-, míg növelte az SOD, IL-4 és IL-13 szintjét idős futóegérben [207]. Tehát a GM megcélzásával és a gyulladásgátló és antioxidáns mediátorok kiváltásával a laminarin utat nyithat a bél-agy tengely modulációjában a neuroprotekció felé. Emellett a vörös algákból származó karragenán nagy molekulatömegű biopolimer molekula, amely lineáris szulfatált galaktánokat tartalmaz [205]. A Hypnea musciformis vörös algából kivont κ-karragenán neuroprotektív tulajdonságot mutatott az SH-SY5Y sejteken a 6-hidroxidopamin által okozott neurotoxicitásban a mitokondrium transzmembrán potenciáljának szabályozásával és a kaszpáz aktivitásának csökkentésével-3 [208]. A Porphyra yezoensis-ből származó porfirin az iNOS expressziójának leszabályozásával gátolta a NO képződést LPS-stimulált RAW264.7 sejtekben [209]. Emellett a Porphyra szőrösödésből származó szulfatált poliszacharid frakciók antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeztek, és elkerülték a lipidperoxidációt patkánymáj mikroszómában [131].

Általánosságban elmondható, hogy a tengeri eredetű poliszacharidok vagy modulálják a GM-et, vagy elnyomják a neuronális diszregulációkat a bél-agy tengely csillapítása és a neuroprotekció kialakítása felé.

5.3. Makrolaktinek/antrakinonok: makrolaktin A

A tengeri természetes termékek másik példája a makro cselekvés. Ezek ciklusos polién gerincek, amelyek 24-tagú gyűrűlaktonokból állnak, olyan változásokkal, mint például a glükóz-piranozid kötődése. Eddig körülbelül 32 makroakciót fedeztek fel, köztük az 7-O-szukcinil-prolaktin-A-t, a makro-akciókat A-Z-ig, az 7-O-szukcinil-prolaktin-F-et, az 7-O-malonil-prolaktin-A-t és három éter tartalmú prolaktin A. Forrásaik a tengeri üledék és a talaj izolátumai. A makrolaktin A antibakteriális hatást fejtett ki S. aureus és B. subtilis ellen 5, illetve 20 µg/korong koncentrációban, és képes gátolni a B16-F10 egér melanoma rákos sejteket in vitro, emlős Herpes simplex vírusokat és a limfoblaszt sejtek védelme a HIV-vel szemben a vírus replikációjának gátlásával [210]. Egy Gram-pozitív baktérium, amely a mélytengeri üledékek lakója, a prolaktin A másik forrása. Ez a vegyület antibakteriális, vírusellenes és citotoxikus hatással rendelkezik. In vitro vizsgálatokban hatékonyan gátolja az emlős herpes simplex vírust (I. és II. típus), védi a T-sejteket a HIV-replikációval szemben, és gátolja a B16-F10 egér melanomasejteket [211]. A tengeri mikroorganizmusokból származó makrohatások a HO-1/Nrf2 modulálásával és a TLR4 elnyomásával gátolják a gyulladásos mediátorokat [212]. Yan és mtsai. kimutatták, hogy a makrohatásokkal végzett kezelés gátolta az iNOS, IL{25}} és IL-6 mRNS expresszióját in vitro [213]. Ezek mind bevezethetik a makro akciókat, mint a bél-agy tengely ígéretes modulátorait.

A prolaktin A mellett az antrakinonok a karotinoidokhoz hasonlóan antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkeznek [88,214], és ez a tulajdonság a kinoid szerkezetnek köszönhető, amely képessé teszi őket a redukciós-oxidációs reakciókban való részvételre [215]. Antioxidáns/prooxidáns [216], antimikrobiális/vírusellenes/parazitaellenes [217], immunmoduláló [218], vizelethajtó/hashajtó [109], érrelaxáns [219], lipid/glükózszint-csökkentő [220] és ösztrogén hatás [221] ] tengeri forrásokból kivont antrakinonokról is beszámoltak [222]. A tengeri gyógyszerek ezen osztályai potenciális neuroprotektív válaszokat mutattak a gyulladásos/apoptotikus/oxidatív útvonalak elnyomásával [223]. A bél-agy tengelyre vonatkoztatva az antrakinonok jelentősen elősegítették az Akkermansia muciniphila domináns növekedését, és elnyomták a Clostridium tyrobutyricum és Clostridium butyricum, valamint a butiráttermelő baktériumok növekedését, ezáltal csökkentve a butirátszintet [224].

Tehát figyelembe véve a makrolaktinek/antrakinonok neuroprotektív szerepét, valamint a GM-re gyakorolt ​​moduláló hatásukat, elfogadható jövőjük lehet a bél-agy tengelyen a neuroprotekció felé.

5.4. Diterpének / szeszkviterpének: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E és Zonarol

A puha korallok más tengeri eredetű, szerkezetileg elnevezett diterpének tárolói, mint antioxidáns tulajdonságokkal rendelkező másodlagos metabolitok. Az NF-κB jelátviteli útvonal különböző szintű szabályozásán keresztül vesznek részt az immunválaszokban [225,226]. A tenyésztett tajvani gorgonian Briareum excavatumból származó diterpén, az Excavatolide B, gyulladáscsökkentő hatása révén elnyomhatja a COX-2 és az iNOS mRNS expresszióját LPS-indukált makrofág-aktivált egérmodellekben [227]. Az NF-κB aktivációt a TNF- indukálja különböző betegségek gyulladásos helyein, így az NF-κB aktiváció erős gátlását figyelték meg a Lobocrasols A és B, valamint más cembranoid diterpének (crassumol E és (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol), amelyeket a vietnami lágykorall Lobophytum crassum metanolos kivonatából nyertek [228]. A L. crissumból származó új diterpenoid vegyületek szintén gyulladáscsökkentő hatást mutattak a COX-2 és az iNOS gátlásával [229]. Ezt követően szeszkviterpénként a Dictyopteris undulata tengeri forrásból származtatják a kontrollt, potenciális antioxidáns hatással (növelik az NQO-1, HO-1 és PRDX4 szinteket), és modulálják a bél-agy tengelyt [139,230]. Ezek a hatások bevezethetik a diterpéneket/szeszkviterpéneket, mint ígéretes terápiás szereket a bél-agy tengely és a neuronális diszfunkció modulálásában.

5.5. Fitoszterolok: Fucosterol és Solomonsterol A

A tengeri szivacsokban erős gyulladáscsökkentő hatású és immunválaszt elnyomó szteroidok találhatók. A farnezoid X és a pregnán X receptorait szteroid molekulák modulálták [231]. A pregnán X receptorok agonistái ígéretes hatást mutattak a bélrendszer csökkentése teréngyulladásés NF-κB aktivitás [232]. A fucosterolt, mint fitoszterint, sokrétű aktivitással, többek között antioxidáns, gyulladáscsökkentő, antikolinészteráz, idegvédő hatású barna algákból vonják ki. Emellett gátolhatja az acetil- és butiril-kolinészterázt (AChE és BChE) és a -szekretázt (az A-termelésben részt vevő enzim, amely kulcsszerepet játszik az AD-ben), és csökkentheti az A-indukálta neuronhalált [233]. A közelmúltban végzett vizsgálatok bebizonyították, hogy a fucosterol potenciálisan alkalmazható neurodegeneratív betegségekben. Bár pontos mechanizmusa nem ismert. Koleszterinszerű szerkezetének köszönhetően a vegyület számára elérhetőek olyan célpontok, mint az intracelluláris fehérjék, és átjuthatnak a sejtmembránon. Irodalmi bizonyítékok azt mutatják, hogy a fukoszterol célfehérjéi részt vesznek a gyulladásos folyamatokban, mint például a TNF, a hipoxia által indukálható 1-alfa-1 faktor, az NF-κB és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) jelátvitelében. Az NF-κB mint transzkripciós faktor részt vesz a gyulladásos és immunválaszokban, így jelentős szerepe van a neurodegenerációs betegségekben. Kutatások során kimutatták, hogy a fucosterol gyengítő hatással van agyulladásLPS indukálta RAW 264.7 makrofágokban [234]. Az agyban a koleszterin homeosztázist az LXR-ek szabályozzák, amelyek koleszterin-érzékelő képességgel rendelkező nukleáris receptorok. Ezeknek a receptoroknak az aktiválása után gátolják a gyulladást elősegítő citokinek, például a TNF- és az IL-1 termelődését. A lipidmetabolizmussal kapcsolatos gének expresszióját befolyásoló LXR-ek mellett a TLR aktiváció által kiváltott gyulladásos génexpressziót is blokkolják [234].

A PI3K/Akt útvonal a MAPK jelátviteli útvonallal párhuzamosan modulálja a sejt növekedését és túlélését. Ezek a lefelé húzódó vegyületek, mint a CREB, Bcl-2, kaszpáz-9, IKK és NF-κB szintén részt vesznek a sejttúlélési folyamatokban. Kimutatták, hogy a CREB-t, amely egy transzkripciós szabályozó, amely érzékeli a PI3K/Akt útvonal upstream jelét, a fukoszterol célpontja.

A CREB túlélést segítő tevékenységet folytat a Bcl-2 fokozása révén. A kolinerg, dopaminerg és szerotonerg szinapszisok nagyon bőségesek a CREB-ben, ami azt eredményezi, hogy a fucosterol jelentős hatással lehet az idegsejtek növekedésére, túlélésére és aktivitására. A fejlődő neuronok érése, az érett neuronok növekedése és túlélése a neurotrofin jelátviteli útvonaltól függ. Ezért ezen az útvonalon bármilyen rendellenesség neurodegenerációt okoz. A bizonyítékok azt mutatták, hogy a neurotrofin mimetikus szerek alkalmazhatók az AD terápiájában. A TrkB, mint a BDNF receptora, a fukoszterol egyik célpontja, amely megerősíti neurotrofin-utánzó aktivitását [234].

A TrkB által közvetített ERK1/2 jelátvitel aktiválásával az elsődleges hippocampalis neuronokban 1-42-indukált citotoxicitást a fukoszterol gátolhatja, Oh és munkatársai in vitro tesztben végzett munkája alapján. Az in vitro eredményeket a fukoszterol A 1-42-stimulált mentális károsodás csillapítására gyakorolt ​​hatásának kimutatásával végezték el idősödő patkányokban [15]. A molekuláris dokkolás és a kötési energia számítása egy in silico analízisben megerősítette a fukoszterol erős kötődési affinitását a TrkB-hez, ami a fukoszterol BDNF-utánzó aktivitásának további bizonyítékaként feltételezhető.

A fukoszterol antioxidáns hatását az antioxidáns enzimek, például a glutation-peroxidáz (GPX1), a SOD, a CAT és a HO-1 szintjét emelő hatása bizonyította Nrf2 aktiváció révén, valamint in silico adatok a TrkB kötődésről [235]. A szinaptikus plaszticitás a glutamáterg szinapszisoknál Ca2 plusz jelátvitellel szabályozható. A szinaptikus fehérjék, mint például a GluN2A és az AChE, amelyek affinitást mutatnak a fukoszterolhoz, Ca2 plusz jelátvitelhez kapcsolódnak, így befolyásolják a szinaptikus plaszticitást, amely befolyásolja a memóriát és a megismerést. A fenti információk alapján a fucosterol mint GluN2A NMDA receptor agonista felhasználható AD-betegek javítására [234].

A kolinerg deficit szerepet játszik az AD patológiájában. Az AChE-inhibitor az acetilkolin elérhetőségének növelésével kompenzálni tudja ezt a hiányt, így az AChE-gátló tulajdonságú fucosterol (molekuláris dokkolási eredmények is megerősítik) hatékonyan alkalmazható AD-betegek kezelésében [236]. A TLR-ek kulcsszerepet játszanak a veleszületett immunitásban a kórokozókhoz kapcsolódó molekuláris minták kimutatásával. A krónikus betegségek, köztük a neurodegeneráció patogenezise a TLR jelátvitel hibás működéséhez kapcsolódik. Egy in silico analízis a TLR-ekkel mint fehérje célponttal a fukoszterin kölcsönhatását mutatta ki mind a TLR2-vel, mind a TLR4-gyel, ami arra az ötletre vezet, hogy gyulladás által kiváltott neurodegenerációban használják fel.

A SOD, GPx és CAT antioxidáns aktivitásának szintje megemelkedett a fukoszterollal indukált patkánymodellekben [237]. Jung és munkatársai kimutatták, hogy a fucosterol elkerülte a ROS képződését terc-butil-hidroperoxid (t-BHP) által indukált RAW264.7 makrofágokban [238]. Egy másik kutatás során arra a következtetésre jutottak, hogy a HepG2 sejteket a fukoszterol védi az oxidációval szemben [239], és a tüdőhámsejtek védelmének mechanizmusa az SOD, CAT és HO-1 emelkedése volt, és Nrf2 nukleáris transzlokációja [240]. Az U. pinnatifid glikoproteinje megnövelte az SOD aktivitását (53,45 százalékkal), a xantin-oxidáz aktivitása pedig 82,05 százalékkal csökkent. A diphlorethohydroxycarmalol és az Ishige okamurae 6,{17}}bieckol antioxidáns aktivitást és csökkent ROS-szintet mutatott a RAW264.7 sejtekben [131].

Az ezt követő vizsgálatok során megfigyelték, hogy az LPS által kiváltott gyulladást a RAW 264.7 makrofágokban [112] és az alveoláris makrofágokban [241] lévő fucosterol alkalmazásával enyhítették. A stimulált mikroglia sejtekben az LPS- vagy A-mediált neurogyulladást szintén gyengítette a fukoszterol. Ecklonia spp. gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkező florotanninokat termel, mint a director, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6, 60 -bieckol és 8,{10}}bieckol az NF-κB és MAPK útvonalak elnyomása révén [243].

Amint korábban említettük, a tengeri természetes termékek néhány más osztálya is kritikus szerepet játszik a bél-agy tengely modulálásában. Ezek közül a neoechinulin B, mint alkaloid, amelyet Eurotium sp. SF-5989 tengeri gombák. ily módon az NF-κB és a p38MAPK elnyomásán keresztül a neuroinflammáció gátlására irányul [244].

Általánosságban elmondható, hogy a karotinoidok, poliszacharidok, fitoszterolok, terpenoidok, fenolos vegyületek és a tengeri forrásokból kivont alkaloidok számos biológiai aktivitással és egészségügyi előnnyel rendelkeznek. Az 1. ábra a fent említett tengeri természetes termékek kémiai szerkezetét mutatja be, amelyek képesek a bél-agy tengelyt a neuroprotekció felé modulálni.

Lehetséges, hogy a GM-et a neuroprotekció felé modulálják, ezáltal gyengítik a bél-agy tengelyt. A 2. táblázat a tengeri eredetű vegyületeket, valamint a neuroprotektív válaszok kapcsolódó forrásait mutatja be.

A GM és az agy kétirányú kapcsolatát, valamint a tengeri természetes termékek kritikus szerepét a 2. ábra mutatja be. Amint azt leírtuk, a tengeri természetes termékek módosítják a GM-et a kritikus diszregulált gyulladásos/apoptotikus/oxidatív stresszútvonalak modulálása felé neurodegeneratív betegségekben. , ezáltal felfedi a neuroprotekciót.

6. Következtetések

A GM-nek a dysbiosis modulálásában betöltött szerepe mellett kritikus szerepe a neurodegeneratív betegségek (pl. AD, ASD, ALS, MS és PD), valamint a kapcsolódó szövődmények megelőzésében/kezelésében vitathatatlan. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a bél-agy tengely lehetséges kulcsfontosságú célpont a neurológiai rendellenességek enyhítésében.

A tengeri természetes termékek többcélú szerek a bélrendszeri és a bélrendszer feletti rendellenességek egyidejű modulálásában. Ennek megfelelően a karotinoidok, poliszacharidok, fitoszterolok, terpenoidok, fenolvegyületek és alkaloidok akár a GM közvetett modulálásával, akár a neuroinflammáció/apoptózis/oxidatív stressz közvetlen elnyomásával potenciális/hatékony stratégiának tekinthetők a neurodegeneratív betegségek leküzdésében. Ennek érdekében a tengeri természetes termékek potenciálisan csökkentik a káros GM relatív mennyiségét, miközben növelik a jótékony GM mennyiségét a gyulladásos mediátorok (pl. NF-kB, TNF-, IL-ek, COX-2 és TLR-ek), az apoptózis (pl. pl. kaszpáz, Bax/Bcl-2) és oxidatív stressz (pl. ROS, Nrf2, HO-1 és ARE) a bélben. Ezek a vegyületek a bélben a kapcsolódó kritikus útvonalakat is szabályozzák, beleértve a PI3K/Akt/mTOR-t, a MAMP-okat, a BDNE-t és az ERK/CREB/MAPK-t. Figyelembe véve a bél és az agy közötti kétirányú kapcsolatot, ezeknek a közvetítőknek/jelző mediátoroknak a bélben történő modulálása az agyban a neuroprotekció felé történő szabályozását eredményezné.

Egy további kutatási területnek a bél-agy tengely pontos molekuláris kommunikációjának feltárása érdekében végzett preklinikai vizsgálatokra kell összpontosítania, majd ezt követik a jól kontrollált klinikai vizsgálatok. Az ilyen tanulmányok segítenek feltárni a potenciálisabb tengeri eredetű természetes termékeket a bél-agy tengely neuroprotekciós megelőzése, kezelése és kezelése terén.