2. rész: Mi a BDNF szerepe a kísérleti és klinikai traumás agysérülésekben?
Mar 26, 2022
Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
3.5.2. Diéta
Összesen 15 tanulmány vizsgálta a diétás kezelés különböző hatásaittraumásagysérülésállatmodellekben. Ez magában foglalta asztaxantinnal (tengeri eredetű, antioxidáns hatású gyógynövény) [77], áfonyával [51], kalóriakorlátozással [94], zellerolaj-kivonattal [82], kurkuminnal [53,61], etanollal [95] végzett kezelést. , Immunocal (ciszteinben gazdag fehérje-kiegészítő) [96], procianid [65], rezolvin [97], trelahose [98], E-vitamin [60] és nx3 zsírsav kezelés [55,99] vagy nx3 zsírsavhiány [ 54].
Chandrasekar et al. megvizsgálta az akut etanol-mérgezés hatását traumával összefüggésben, és megállapította, hogy a trauma megnövelte a BDNF-mRNS-t a hippocampusban kétoldalian a traumát követő 1 és 3 órában, összehasonlítva a hamis kezeléssel, és hogy a BDNF TBI-indukálta upregulációját jelentősen csökkentette az etanolos előkezelés [95] .
Ren et al. megvizsgálta a Resolvint, a dokozahexaén (DHA) esszenciális n-3 zsírsav származékát. A tanulmány megvizsgálta a BDNF fehérje expresszióját a hippocampusban 7 DPI-nél, és azt is megállapította, hogy a TBI indukálta a BDNF fehérje expresszióját, és hogy a Resolvin D1 tovább növelte a BDNF expressziót, és javította a TBI kognitív hatásait a félelem kondicionálásában és a sugárjárási tesztekben [97].
Agrawal et al. azt találta, hogy az FPI csökkentette a BDNF fehérje expresszióját a frontális kéregben 7 DPI-nél, különösen azoknál az állatoknál, amelyek nx3 zsírsavhiánynak voltak kitéve, de az nx3 zsírsavas előkezelés megakadályozta ezt. Azt is kimutatták, hogy n-3 zsírsavval kezelt csoport több időt töltött az emelkedett plusz labirintus nyitott karjai között, ami csökkent szorongást jelez [99]. Ji és mtsai. kimutatták, hogy az asztaxantinnal végzett kezelés javította a BDNF fehérje expresszióját 7 DPI-nél az azonos oldali kéregben, valamint gyorsabb NSS-visszanyerést és jobb teljesítményt a rotarod tesztben [77]. Krishna et al. azt találta, hogy az áfonya-kiegészítés növelte a BDNF fehérje expresszióját az azonos oldali hippocampusban 14 DPI-nél, valamint javította a teljesítményt a Barnes-labirintusban, azonban az emelkedett plusz labirintusban nem volt szignifikáns változás sem a traumás, sem a kezelt csoportokban [51]. Wu és mtsai. megvizsgálta az azonos oldali hippokampuszt 4 DPI-nél, és megállapította, hogy az étrendi kurkumin javította a BDNF fehérje expresszióját trauma után, valamint a teljesítményt az MWM-ben [53]. Ezenkívül később kimutatták, hogy az étrendi kurkumin javította a BDNF fehérje expresszióját 8 DPI-nél, és javította a nyalábjárás eredményét [61]. Ignowski et al. azt találták, hogy az Immunocal-lal végzett kezelés megnövelte a BDNF fehérje expressziójátagylizátum 3 DPI-vel, és javította a sugárjárás, a rotarod és a Barnes-labirintus tesztek eredményeit [96]. A procianidineket Mao és munkatársai vizsgálták. akik azt találták, hogy a kezelés növelte a BDNF fehérje expresszióját 14 DPI-nél az azonos oldali hippocampusban, és javította az MWM teljesítményt [65]. Végül Aiguo et al. azt találták, hogy az E-vitamin-kezelés növelte a BDNF fehérje expresszióját 1 héttel a traumát követően az azonos oldali hippocampusban, és az MWM által tesztelt eredmény javult [60]. Összefoglalva, úgy tűnik, hogy számos diétás kezelés befolyásolja a BDNF expresszióját, és összefüggés van a megnövekedett BDNF expresszió és a jobb eredmény között.
A Cistanche nagyon jó neuroprotektív hatással rendelkezik
3.5.3. Őssejt kezelés
Az áttekintett anyagban 9 tanulmány vizsgálta az őssejtkezeléseket és azok hatását a TBI utáni BDNF expresszióra. Mahmood et al. brómdeoxiuridinnel (BrdU) jelölt csontvelői stromasejtekkel végzett intravénás kezelést vizsgálták. Megnövekedett BrdU-pozitív sejteket találtak a perilesionalis régiókban, ami a csontvelői stromasejtek (MSC) migrációját jelzi. Ezenkívül azt találták, hogy az MSC-kezelés szignifikánsan növelte a BDNF-et 8 DPI-nél, de nem 2 vagy 5 DPI-vel a hordozóhoz képest. Végül azt találták, hogy az MSC-vel kezelt csoport javult az mNSS és a rotarod pontszáma a kontrollcsoportokhoz képest [100]. Mahmood et al. vizsgálták a hosszú távú gyógyulást (90 DPI) és a különböző dózisú intravénás csontvelő-sztróma őssejtek (BMSC) kezelést is. Azt találták, hogy a BMSC-k nagyobb dózisai (4 × 106 és 8 × 106) szignifikánsan növelték a BDNF-protein szintjét az alacsony dózisú (2 × 106) és a vivőanyaghoz képest. Azt is megállapították, hogy a magas és közepes dózisok (4 × 106 és 8 × 106) javították az NSS-t az alacsony és vivőanyaggal kezelt csoportokhoz képest. Végül dózisfüggő növekedést találtak a perilesionális GFAP expressziójában [101]. Feng és mtsai. megvizsgálta az intravénás beadású BMSC-ket, és azt találta, hogy a BMSC-vel kezelt állatok szignifikánsan megnövelték azoknak a sejteknek a számát, amelyek az ipsilaterális kéregben neurális nukleáris antigénnel (NeuN) vagy gliafibrilláris savas fehérjével (GFAP) együtt jelölik az Y nemet meghatározó régiót (SRY) patkányok száma a vivőanyaggal kezelt állatokkal összehasonlítva, ami azt jelzi, hogy a BMSC-k a sérült régióba vándoroltak és differenciálódtakneuronokés asztrociták. Továbbá azt találták, hogy a TBI önmagában nem volt hatással a BDNF fehérje expressziójára 14 DPI-nél az azonos oldali kéregben, de a BMSC-kezelés jelentősen megnövelte a BDNF fehérje expresszióját mind az ál-, mind a traumás csoportokhoz képest [81]. Deng és mtsai. a BMSC-kezelés és a stromasejtekből származó faktor-1 (SDF-1) közötti kölcsönhatást vizsgálta, amely egy kemokin, amely az őssejtek migrációjában és túlélésében vesz részt. Konkrétan SDF-et tartalmazó és anélküli oldatokban tenyésztett BMSC-k poszttraumás mikroinjekcióját vizsgálták-1. Azt találták, hogy a BDNF-pozitív sejtek száma nőtt a BMSC-vel kezelt csoportban, és tovább nőtt az SDF-fel tenyésztett BMSC-vel kezelt csoportban-1. Továbbá azt találták, hogy a BMSC plusz SDF{9}} csoport jobb eredményt ért el az NSS és MWM tesztekben, mint az SDF nélküli BMSC{10}} és a hordozócsoportok [102].
Kim et al. azt találta, hogy a BDNF fehérje nőtt az azonos oldali féltekében 2 DPI-nél, de nem talált szignifikáns expressziós változást 8, 15 vagy 29 DPI-nél a TBI-csoportokban a színleltekhez képest. Azt is megállapították, hogy a humán mesenchymális őssejtekkel (hMSC) végzett intravénás kezelés tovább növelte a BDNF expresszióját a 2. napon, de nem volt jelentős hatása a sérülés utáni többi időpontban. Bár a hMSC vándorlást a sérült zónába igazolta az anti-humán sejtmag-antitest 2 DPI-nél, a növekedés átmeneti volt, és 15 DPI-nél csökkent. Ezen túlmenően a NeuN vagy GFAP pozitív sejtek száma csak kis mértékben növekedett. Végül azt találták, hogy a hMSC-k javították a rotarod- és mNSS-tesztek eredményeit a vivőanyaggal kezelt TBI-csoporthoz képest [103]. Qi et al. megvizsgálta a perilesionalis régióba transzplantált köldökzsinór-mezenchimális őssejteket (UC-MSC), és megállapította, hogy az UC-MSC-k növelték a BDNF fehérje expresszióját 2, 3 és 4 héttel a sérülés után, de nem 1 héttel a hordozóval kezelt TBI-hez képest. Továbbá azt találták, hogy az UC-MSC-vel kezelt csoportban megnövekedett a GFAP-pozitív sejtek száma, valamint az NSS-értékek javultak a hordozókhoz képest [104]. Wang és mtsai. azt találta, hogy az intraventrikuláris UC-MSC transzplantáció szignifikánsan növelte a BDNF-pozitív és GFAP-pozitív sejtek számát a kontrollcsoporthoz képest. Ezenkívül azt találták, hogy az UC-MSC-vel kezelt csoport alacsonyabb pontszámot ért el NSS-ben, mint a kontroll [105].
A cistanche kivonat neuroprotektív hatásai
Cheng és mtsai. megvizsgálta a Wharton's Jelly-t, amely egy köldökzsinór-mátrix, amely emberi köldökzsinór mezenchimális őssejteket tartalmaz. Nem találtak szignifikáns változást a BDNF fehérje expressziójában az ipszilaterális kéregben 14 DPI-nél színlelt betegeknél a traumás csoportokhoz képest, de mind a BDNF fehérje, mind az mRNS szignifikánsan magasabb volt a Wharton Jelly-t a perilesionalis régióba transzplantált TBI csoportban, mint a hordozó csoportban. kezelt patkányok [72]. Xiong et al. azt találták, hogy a trauma csökkentette a BDNF fehérje expresszióját az azonos oldali kéregben 7 DPI-nél. Neurális őssejteket (NSC) vizsgáltak az inkubált újszülött hippocampusokbólneuroszféraformáció, valamintneuroszférákBDNF knockdown egerekből származik. Azt találták, hogy az NSC-k átültetése a periléziós régióba megfordította a BDNF fehérjeszintek csökkenését és a BDNF leütését.neuroszférákkevesebb BDNF-et és szinaptofizint termelt. Ezen túlmenően azt találták, hogy az NSC-kezelt egerek csökkent NSS-t mutattak a BDNF-KD NSC-kkel kezelt egerekhez, valamint a hordozóval kezelt TBI-csoporthoz képest. Az NSC-vel kezelt csoport a rotarod-tesztben is jobb teljesítményt mutatott a vivőanyaggal kezelt TBI-csoporthoz képest. Összefoglalva azt találták, hogy az NSC-transzplantáció növelte a BDNF-expressziót és javította az NSS- és a rotarod-tesztek eredményét a BDNF-aktiváció révén [79].
Összefoglalva, az összes, az őssejtkezelést vizsgáló, áttekintett tanulmány azt találta, hogy többféle őssejtek növelik a BDNF expresszióját. Kilenc vizsgálatból öt nem tartalmazott a vivőanyagtól vagy traumától elkülönülő álcsoportot. Ami a funkcionális eredményeket illeti, a köldökzsinór-őssejt-transzplantációt vizsgáló két tanulmány, valamint a Wharton's Jelly transzplantációt vizsgáló tanulmány javult.neurológiaisúlyossági pontszámok a kezelt csoportokban a vivőanyaghoz képest [72,104,105]. A Wharton's Jelly-t vizsgáló tanulmány azt is megállapította, hogy a kezelt patkányok több időt töltöttek a megfelelő kvadránsban, és rövidebb várakozási idővel találták meg a platformot az MWM-ben, valamint lényegesen több időt töltöttek az új tárgy felfedezésével az új tárgy felismerési teszt során. Ez azt jelzi, hogy a Wharton's Jelly transzplantáció javítja a térbeli és tárgyfelismerési memóriát a TBI után patkányokban. A három, a csontvelő stroma kezelését vizsgáló tanulmány javult az NSS-t a kezelt csoportokban a vivőanyaggal kezelt csoportokhoz képest, és közülük kettőben javult a motoros hiányosság is a rotarod tesztben a velőből származó őssejttel kezelt csoportokban a kontrollhoz képest [81,100,101]. A csontvelői őssejtek az MWM kontrolljához képest a rövidebb menekülési késleltetési idők és számos platform keresztezés során is javítottak, ami a térbeli memória javulását jelzi [102]. A humán mesenchymális őssejt-transzplantációt vizsgáló tanulmányban jobb eredményeket találtak az NSS és a rotarod tesztek során a kezelt csoportokban a kontrollhoz képest [103]. Végül, az idegi őssejteket vizsgáló tanulmány azt találta, hogy a kezelt csoportokban javult az NSS kimenetele, valamint a motoros funkciója a trauma után végzett rotarod tesztben [79].
Cistanche anti-Parkinson-kór
3.5.4. BDNF Pathway kezelés
Kevés olyan tanulmány van, amely a BDNF-útvonal közvetlen beavatkozását vizsgálta a TBI-ben, és ez az áttekintés négy vizsgálatot tartalmazott. Sen et al. azt találta, hogy a TBI csökkentette a BDNF fehérje expresszióját az azonos oldali kéregben 21 nappal a sérülés után. Továbbá megvizsgálták a Protein kinase-like endoplazmatikus retikulum kinázt (PERK), egy kinázt az endoplazmatikus retikulumban, amelyet stressz, például TBI aktivál, és amely a transzláció downstream gátlását közvetíti. Korábbi tanulmányok azt találták, hogy a PERK foszforilációja a CREB fokozott aktiválódásához és ezáltal a BDNF leszabályozásához vezet. Azt találták, hogy a PERK antagonista GSK2656157 növelte a BDNF expresszióját és javította a kognitív teljesítményt a Morris Water Maze tesztben. Ez azt jelzi, hogy ennek az útvonalnak a gátlása növelte a BDNF fehérje expresszióját, ami hozzájárulhat az MWM teljesítményének javulásához [83]. Alders et al. és Yin et al. megvizsgálta a kollagénkötő doménnel fuzionált BDNF-et és a BDNF expresszióját az azonos oldali kéregben a sérülés után 28 nappal, és megállapította, hogy a BDNF a leginkább a kollagénkötő doménnel fuzionált BDNF-fel kezelt egerekben volt fokozott, majd a csak BDNF-fel kezelt állatokban. ezt követi a TBI. Nem találtak szignifikáns különbséget a BDNF expressziójában az álállatok és a sérült egerek között [57, 86].
A BDNF-nek rövid felezési ideje és alacsony a véragyszintje gát permeabilitás, és egy csoport felületaktív anyaggal, poloxamer 188-cal (PX) bevont nanorészecskéket használt a BDNF koncentráció növelésére a célterületeken. Azt találták, hogy a TBI növelte a BDNF fehérje expresszióját az azonos oldali és az ellenoldali féltekékben 4 órával a sérülés után. Ezenkívül a BDNF expressziója ipsilaterálisan megnövekedett azokban az állatokban, amelyeket BDNF-fel kezeltek nanorészecskékkel együtt PX-szel és anélkül, összehasonlítva a vivőanyaggal és a nanorészecskékkel nem kezelt BDNF-csoportokkal. Ezzel szemben a BDNF expresszió csak a nanorészecskék és a PX kombinációjával kezelt csoportban növekedett. A funkcionális értékelések során az NSS spontán javulását találták az 1. és 6. napon, a csoportok között nem volt különbség. A 7. napon azonban az NSS szignifikáns javulása volt megfigyelhető a BDNF-fel kezelt csoportban, mind a nanorészecskékkel, mind a PX-csoporttal a többi kezelési csoporthoz képest. A passzív elkerülési tesztben az ál-csoport és a BDNF-fel kezelt csoport nanorészecskékkel és PX-szel együtt felülmúlta a többi csoportot, amelyek nem teljesítettek jobban, mint a nem kezelt állatok [106].
3.5.5. 7,8-DHF és EVT901
Nemrég fedezték fel a szintetikus flavonoid 7,8-dihidroxiflavont (7,8-DHF), miután olyan kis molekulákat kerestek, amelyek szelektíven aktiválhatják a TrkB BDNF receptort. Ez azt jelenti, hogy a 7,8-DHF hasonló hatásokat okozhat, mint a BDNF aagy, és terápiásán hasznosabb, mivel jobb felszívódása és áthatol a vér-agyon akadály. A 7,8-DHF kimutatta, hogy képes elősegíteni ezeknek a dendriteknek a szinapszissá történő növekedését, hogy helyreállítsa a kommunikációtneuronoka kognitív hanyatlás állatmodelljeiben.
Egy kísérleti TBI-modellben 7,8-DHF sérülés előtti beadása csökkentette a sejtpusztulástneuronoka hippocampusban. Csökkent sejtnekrózis és apoptózis is megfigyelhető volt (7,8-DHF) szimulált TBI-t követően felnőtt egerekben [107]. A közelmúltban 7,8-A DHF-kezelést a sérülés utáni testmozgással kombinálták patkányoknál, és kimutatták, hogy fokozza a sejtanyagcserét, a szinaptikus plaszticitást és fokozza aagyáramköri funkció [108].
Ezenkívül nemrégiben azonosították a p75NTR szelektív antagonistáját, az EVT901-et [109]. Az EVT901 gátolja a p75NTR-t in vitro, miközben növeli a TrkA foszforilációt, blokkolja az apoptózist és növeli a neurit kinövéstneuroblasztómasejteket. Ezenkívül a TBI-nek kitett patkányok EVT901-kezelése csökkentneuronálishalálozás a hippocampusban és a thalamusban, csökkentette a hosszú távú kognitív zavarokat, és csökkentette a poszttraumás rohamok előfordulását.
Ez a két újonnan felfedezett gyógyszer állatmodellekben nem mutatott káros hatást, és ígéretes lehetőséget kínál a TBI kiegészítő farmakológiai kezelésére.
cistanche kivonat
3.6. BDNF transzgenikus állatokban
A BDNF expressziója transzgenikus állatokban TBI után egy új terület, és összesen három vizsgálatot vontunk be. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei természetesen eltérnek a nem transzgenikus állatoktól, ezért ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei és módszerei nem kerültek be a korábbi grafikonokba.
Giarratana et al. Val66Met-transzgénikus egereket (Met plus) vizsgáltunk, és egy ismételt enyhe TBI-modellt alkalmaztunk egy laterális folyadékütéses sérülési modell segítségével. Giarratana et al. azt találta, hogy a teljes BDNF fehérje csökkent a Met plusz sérült állatokban az azonos oldali kéregben 21 DPI-nél, de a pro/mare-BDNF fehérje nőtt az azonos oldali hippocampusban 1 DPI-nél a Met-hez képest. Továbbá azt találták, hogy a Met plus állatokban nagyobb volt a gyulladás volumene, mint a Val66Val 21 DPI-nél, és hogy a Met plus állatokban fokozott a mikroglia aktiválódása mind a hippocampalis, mind a corticalis szövetekben 1 és 21 DPI-nél. A Met plus a Caspase-3 plus sejtek aktiválódása (az apoptózis markere) is fokozottabb, mint a Met- 1 DPI-nél, és magasabb a FluorojadeC plus sejtek szintje (az apoptózis markere).neurodegeneráció) a Met-hez képest 1 és 21 DPI-nél. Végül azt is megállapították, hogy a Val66Met által sérült állatokban megnövekedett a foszforilált tau plusz sejtek száma (aneurodegeneratívpatológia) a Met-hez képest 1 és 21 DPI-nél, és megnövekedett GFAP plusz sejtek száma az azonos oldali kéregben Met plusban a Met-hez képest 21 DPI-nél, de nem 1 DPI-nél, ami fokozott asztrocita aktivációra és a glia hegesedésének kockázatára utal. 110].
Gao et al. a BDNF cre/flox feltételes kiütését (KO) használta, amely lehetővé teszi a BDNF helyspecifikus kiütését a granulátumbanneuronoka hippocampus gyrus fogazatából. A flox/flox kontroll állatokban azt találták, hogy a TBI növelte a BDNF fehérje expresszióját a hippocampusban. A feltételes KO állatokban szignifikánsan csökkent BDNF-szintet találtak a gyrus fogfogában az ál-kezelt állatokban, és hogy a TBI kisebb mértékben növelte a BDNF fehérje szintjét KO egerek gyrus fogfogában, mint a flox/flox kontroll növekedése. állatokat. Ezenkívül jelentős mértékben megnövekedett számú FJB plusz sejtet találtak KO állatokban a sérült flox/flox kontroll állatokhoz képest, ami azt jelzi, hogy a BDNF feltételes kiütése megnövekedett sejthalálhoz vezet a gyrus fogazatában trauma után. Ezenkívül kimutatták, hogy a TBI sérülés jelentős mértékben indukálja az újszülöttetidegsejthalálozás 24 órával a mérsékelt TBI sérülést követően, és hogy a BDNF feltételes KO tovább növeli az újszülött neuronhalált a gyrus fogfogában [111].
Cheng és mtsai. thrombospondin-1 (TSP-1) KO állatokat vizsgáltak kontrollált kérgi sérülés után. A TSP-1 egy extracelluláris mátrixfehérje, amelyet az asztrociták választanak ki aagyés számos agyi patológiával hozták összefüggésbe. Chang és mtsai. azt találta, hogy vad típusú (WT) állatokban a TSP-1 az azonos oldali kéregben 6 óra és 3 nap elteltével megemelkedett, majd visszatért a normál szintre. A BDNF expresszióval való összefüggést vizsgálva azt találták, hogy a TBI növelte a BDNF fehérje expresszióját mind a kontra-, mind az ipszilaterális kéregben WT-ben a trauma után 21 nappal. Azonban a TSP-1 KO-ban a BDNF csak az azonos oldali kéregben nőtt, az ellenoldali kéregben nem. Ez utalhat a TSP-1 génkimerüléssel összefüggő BDNF rezisztenciára. Sőt, azt találták, hogy a szinaptofizin (a szinapszis mennyiségi meghatározásának markere) mérése nem mutatott különbséget a KO és a WT csoportok között a TBI előtt, de a TBI hasonlóan szignifikánsan csökkentette a szinaptofizint az ellenoldali kéregben az ál- és a WT-hez képest. Nem volt szignifikáns különbség a szinaptofizin expressziójában az azonos oldali kéregben a csoportok között. Ezenkívül a TBI növelte az extravazációt az azonos oldali féltekében, ami jelentősen felbosszantotta a TSP-1 KO egereket a WT-hez képest. A funkcionális tesztekben a TSP{10}} KO szignifikánsan rontotta a teljesítményt NSS-ben a TBI utáni WT-hez képest, ami rosszabb motor-érzékelő reakciót jelez. A huzalfogás és a kanyar teszt nem különbözött szignifikánsan a KO és WT csoportokban, és 10 DPI-nél visszatért a normál értékre. Az MWM-ben a TSP-1 KO egerek megnövelték a platform megtalálásának késleltetését a WT-hez képest, de nem volt szignifikáns különbség a belépési időkben vagy a célkvadránsban. A TSP-1 KO ronthatja a térbeli memória helyreállítását a TBI után [112].
A Cistanche kivonat előnyei: védik a neuronokat és megakadályozzák a sejt apoptózisát
Vita
Az áttekintett anyag a vizsgálthoz képest igen heterogénagyrégiók, a sérülés utáni BDNF-expresszió időbeli elemzése, a trauma modell típusa és a funkcionális tesztek, valamint, hogy bemutattak-e vagy jelentett-e álcsoportot. Sürgősen szükség van a kísérleti tervezés szabványosítására, hogy reprodukálhatóbb eredményeket és szilárd következtetéseket lehessen levonni. Mindazonáltal a BDNF-mRNS-expresszió átmenetileg megnövekedett általános mintázata van a traumát követő első napon az azonos oldali hippocampusban, amit egy ipszilaterális csökkenés és ellenoldali növekedés követ. Hasonlóképpen, az azonos oldali kéregben a BDNF-mRNS megnövekedett a traumát követő első napon, amit az expresszió csökkenése követett.
A humán vizsgálatok tekintetében hasonló igény mutatkozik a szabványosításra és a nagyobb kohorszokra. Általában a vizsgálatok kicsik, a legtöbbnek van egy vizsgálati populációja<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">
4.1. Humán indukált pluripotens őssejt-modellek a TBI-kutatásban
Amint azt korábban leírtuk, a TBI heterogén és összetett állapot, amely több központi idegrendszeri sejttípust érint. A sejtinterakciók és a szubcelluláris folyamatok időbeli és térbeli mintákat követnek, amelyek az érintett egyének és a különböző sérülések között változnak. Ennek megfelelően a kísérleti TBI-t általában in vivo modellekkel, jellemzően rágcsálókkal tanulmányozzák, összefoglalva a fent említett jellemzőket. Azonban a TBI bizonyos aspektusai, mint például a sejtautonóm és a nem sejtautonóm faktorok hozzájárulása, in vitro is tanulmányozhatók, lehetővé téve az izolált folyamatok mechanisztikusabb vizsgálatát. Ezenkívül a jelenlegi in vivo modellek hátránya az emberi és állati sejtek közötti lehetséges különbségek a gén- és fehérjeexpressziót vagy a farmakológiai beavatkozásokra adott válaszokat illetően. Ezek a különbségek állhatnak az alapkutatás eredményeinek a klinikai alkalmazásokba való átültetése során felmerülő nehézségek mögött.
4.2. Az iPSC-modellek lehetséges előnyei
Az irodalommal összhangban azt javasoljuk, hogy in vitro modelleket alkalmazzanakneuronálisaz emberi alanyokból származó indukált pluripotens őssejtektől (iPSC) megkülönböztetett sejttípusok kiegészítő modellként használhatók, például a sejt-sejt kölcsönhatások, a diffúz axonális sérülés (DAI) tanulmányozására,ideggyulladás, valamint a szűrésneuroprotektívdrogok [113–115]. Az iPSC-alapú modellek előnyei közé tartozik, hogy nincs szükség kísérleti állatokra; a genetikai változatok hatása sejtszinten vizsgálható; az ember tanulmányozásának képességeneuronok, amelyek élő betegeknél nem hozzáférhetők; és hogy a potenciális gyógyszerek farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságai meghatározhatók a megcélzott humán sejttípusokban. Sőt, alpopulációineuronokés az érdeklődésre számot tartó gliasejtek egyenként vagy társtenyészetekben tanulmányozhatók.
A fejlettebb modellek tartalmazzák a használatátagyiPSC-kből származó organoidok, amelyek jobban hasonlítanak a háromdimenziós környezetreagyés összetettebb elemzéseket tesznek lehetővé [116,117], de kihívásokkal járnak az adatgyűjtés és -elemzés tekintetében. Ezek a modellek a TBI nem akut aspektusait is összefoglalhatják, beleértve a hiperfoszforilált tau és a kátrány DNS-kötő fehérje 43 (TDP43) aggregációját [117], amely összefüggésbe hozhatóneurodegeneratívolyan folyamatok, mint a krónikus traumás encephalopathia (CTE).
4.3. A BDNF Val66met polimorfizmus hatásának tanulmányozása
Javasoljuk, hogy az iPSC-eredetű tanulmányokatneuronokés a BDNF val66met polimorfizmusban szenvedő TBI-betegekből származó glia támpontokat adhat arra vonatkozóan, hogy ez a genetikai variáció hogyan befolyásolja például a BDNF szekrécióját és jelátvitelét, a szinaptikus plaszticitást ésneuronálisés a sérülésre adott gliaválasz. Ezen túlmenően egy ilyen modell jól alkalmazható lenne a két potenciál hatásának farmakodinamikai és farmakokinetikai vizsgálatára.neuroprotektívvegyületek 7,8-DHF és EVT901.
Azonban mivel a val66met polimorfizmust különféleidegrendszeri fejlődésiésneurodegeneratívrendellenességek [118,119], ezért azt javasoljuk, hogy a TBI-vel összefüggő fenotípusok kimutatásához elsősorban a TBI egy megalapozott in vitro modelljével való kombinációra van szükség, mint például karcolás, robbanás, nagy intenzitású fókuszált ultrahang, hipoxia vagy nyúlásos sérülések [113,117].
4.4. Az embereknek történő fordítással kapcsolatos megfontolások
Figyelembe kell venni, hogy a monumentális ugrás a páciensről a sejtekre az edényben finom, mesterséges vagy klinikailag irreleváns fenotípusokat eredményezhet [113]. Ezért egy ilyen vizsgálat megtervezésekor a hipotézist egyértelműen meg kell határozni, és a meglévő ismereteken kell alapulnia, nem pedig a sejtfenotípusok szűrési módszere.
Ezenkívül figyelembe kell venni, hogy az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP) gyakran finom és többtényezős fenotípusokat eredményeznek, amelyek „többszöri találatot” jelenthetnek a betegeknél. Ezért előfordulhat, hogy az SNP-kkel kapcsolatos bizonyos fenotípusok nem manifesztálódnak in vitro.
Mivel az emberből származó iPS-sejtek genetikailag heterogének, a betegvonal és a kontrollvonal közötti fenotípusos különbségek más tényezőknek is tulajdoníthatók, mint a vizsgálni kívántak. A probléma leküzdésének egyik módja lehet több kontrollvonal használata, de a koncepció bizonyítékaként célzott génkorrekcióval módosítani lehetne a genetikai variációt az érdeklődésre számot tartó betegsorban, hogy egy izogén kontrollvonalat hozzunk létre.
Összefoglalva, az iPSC-alapú TBI modellek hasznosak lehetnek annak vizsgálatában, hogy a BDNF gén genetikai variációi hogyan befolyásoljákneuronálisés a gliafunkcióra, valamint az új gyógyszerjelöltek értékelésére, de okosan kell használni a klinikailag releváns eredmény elérése érdekében.
4.5. A TBI kezelése és a jövőkutatás
A kezelésével kapcsolatbantraumásagysérülés, több tanulmány ígéretes eredményeket mutatott, és bizonyíték van a megnövekedett BDNF-expresszió és a jobb funkcionális kimenet között pozitív összefüggésre, legalábbis állatkísérletekben. Ez különösen azokban az esetekben mutatkozik meg, ahol a kezelés pozitív hatásait egy BDNF antagonista megsemmisítette, de ezt sajnos nem gyakran hasznosították a vizsgált anyagban.
Cisztanche kivonat előnyei: megelőzi az agyi érrendszeri betegségeket
Következtetés
TraumásagyA sérülés globális egészségügyi probléma, amely az egyes betegek életére nézve pusztító következményekkel járhat. Mind a sérülés, mind a rehabilitáció nagyon összetett, és további kutatásokra van szükség a kóros mechanizmusok megértéséhez és az elsődleges sérülés új kezelési lehetőségeinek biztosításához. A BDNF-útvonal kezelése új kezelési lehetőséget jelenthet a funkcionális eredmények javításában. Bár magával a BDNF-molekulával a kezelési potenciál korlátozott a vér-agy alacsony permeabilitása miatt. gát és rövid felezési idő, egy lehetőség a TrkB-agonista kezelés, például 7, 8-dihidroxi-flavon.
A szerző hozzájárulásai:DG, AK, ST és ER írta a kéziratot. A főigazgatóság készítette a figurákat. Az ER biztosította a koncepcióalkotást, a felügyeletet és a felülvizsgálatot. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.
Finanszírozás: Elham Rostami Wallenberg klinikai ösztöndíjasa, a SciLife, a Svéd Orvoskutatási Társaság támogatásával.
Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: Nem alkalmazható.
Tájékozott hozzájárulási nyilatkozat: Nem alkalmazható.
Adatelérhetőségi nyilatkozat:Nem alkalmazható.
Érdekellentét:A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.