Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kattintson ide az 1. részhez

Kattintson ide a 3. részhez

A Cistanche növénynek nagyon jó neuroprotektív hatása van

3.2 Neuroregeneratív megközelítések

Az SM léziókban a remyelinizáció egy természetesen előforduló javító mechanizmus, helyreállítóneuroaxonálisfüggvények [86]. A sóvezetés helyreállítása révén a remyelinizáció a klinikai tünetekből való felépülést idézi elő [6]. Megjegyzendő, hogy az SM valamennyi kurzusában elégtelen myelin-javulást írtak le, így a remyelinizációt elősegítő terápiák reményteljes megközelítést jelentenek az SM visszaeső és progresszív formái esetében is [87].

3.2.1 LINGO-1 – Opicinumab

3.2.1.1 Háttér

A preklinikai adatokkal kapcsolatban elmondható, hogy az egyik legígéretesebb, a remyelinizációt befolyásoló célpont a leucinban gazdag ismétlődő és immunglobulinszerű domént tartalmazó Nogo-receptorral kölcsönhatásba lépő fehérje-1 (LINGO- 1). A LINGO-1 egy erősen konzervált transzmembrán fehérje, amely szelektíven expresszálódikneuronok, oligodendrociták és OPC-k [88].

A LINGO{0}} gátlása az axonális regenerációhoz, a terminális OPC differenciálódáshoz és a megnövekedett túléléshez kapcsolódik.neuronokvalamint az oligodendrociták [89]. Következésképpen a LINGO{1}}közvetített útvonalak blokkolása klinikai javuláshoz és remielinizációhoz vezetett számos állatmodellben, amelyek az SM különböző patofiziológiai vonatkozásait fedik le [90–92]. Ezek közé tartozik az AON, az EAE, valamint a nem gyulladásos modellek, például a cuprizon által kiváltott demyelinizáció. A mielin-javító folyamatokon kívül az adoptív transzfer EAE kísérletek eredményei azt mutatják, hogy az anti-LINGO-1-in csökkent jótékony hatások (pl. a neuroaxonális integritás megőrzése) függetlenek az immunmodulációtól [92].

A remyelinizáció erősítésére az ipilimumab (BIIB003) humán monoklonális IgG antitestet úgy tervezték, hogy közvetlen kötődésen keresztül elnyomja a LINGO{1}}közvetített útvonalakat [93]. Kétfázisú, Ipilimumab-kezelést vizsgáló I. vizsgálat egészséges önkénteseken és relapszusos SM-es betegeken tolerálható biztonsági profilt mutatott [94].

cistanche tubulosa vs deserticolaa Kr. u

3.2.1.2 Tanulmányok

Opicinumab az AON-ban A 2012-ben indult kettős-vak, II. fázisú vizsgálatot (RENEW) végeztek 82 első egyoldali AON-ban szenvedő beteg bevonásával [95]. A standard nagy dózisú intravénás metilprednizolon (IVMPS) kezelést követően a résztvevőket véletlenszerűen besorolták, hogy

100 mg/ttkg ipilimumabot vagy placebót a tünetek megjelenését követő 28 napon belül. A kezelést négyhetente végezték a 20. hétig, majd egy 12-hetes megfigyelési időszak következett. A pSE 24 hét elteltével értékelte az érintett látóideg-vezetés helyreállását a vizuálisan kiváltott potenciálok (VEP) szempontjából. Bár az ipilimumab-kezelés javította a P100 látenciát, ez a különbség nem volt szignifikáns. A szignifikanciát csak a protokollonkénti populációban érték el a 32. héten. Ezenkívül az ipilimumab-kezelés nem javította a másodlagos végpontokat, például a VA-t vagy az RNFL vastagságának megőrzését, amelyet optikai koherencia-tomográfiával értékeltek.

Harminckilenc beteget vontak be egy részvizsgálatba, amelyben multifokális VEP-méréseket használtak a látóideg-javulás vizsgálatára [96]. Az aktív kezelési csoportban nem szignifikáns tendenciákat figyeltek meg a csökkent latencia megnyúlás és a VEP amplitúdó megnövekedett felépülése felé.

A közelmúltban jelentették be a RENEW kísérlet 2-éves követéses vizsgálatának első adatait (RENEWED) [97]. A RENEW vizsgálat összes résztvevője közül, akik legalább egy adag ipilimumabot vagy placebót kaptak, és így csatlakozhattak ehhez a vizsgálathoz, 52-en vettek részt a vizsgálatban. A pSE (VEP latencia) vizsgálata azt mutatta, hogy az ipilimumab csoportban megfigyelt pozitív tendencia 2 éven át fennmaradt. Ez a tendencia azonban nem volt jelentős.

Opicinumab RRMS-ben és SPMS-ben A kettős-vak II. fázisú SYNERGY vizsgálatban 330 relapszusban szenvedő RRMS-ben és 89 SPMS-ben szenvedő beteg vett részt, akiket véletlenszerűen 1:2:2:2:2 arányban osztottak be 3, 10, 30 vagy 100 mg/ kg ipilimumab vagy placebo [98]. A betegek 72 héten keresztül négyhetente aktív kezelést vagy placebót kaptak az interferon{15}a kiegészítéseként. A pSE azon résztvevők arányát foglalta magában, akiknél az EDSS pontszám igazoltan javult, időzített 25-lábséta (T25FW) [99], kilenclyukú ütésteszt (9HPT) [100] vagy 3 másodperces ütemű auditív soros addíciós teszt (PASAT). -3) [101]. A 3, 10 és 100 mg/kg ipilimumab-kezelés nem mutatott jelentős előnyt [98]. A fogyatékosság javulásával rendelkező résztvevők szignifikánsan nagyobb arányát észlelték csak 30 mg/ttkg helyi zsibbadás mellett, mint a placebónál. Jelentős dózis-lineáris javulás azonban nem volt megfigyelhető. A másodlagos (a betegség súlyosbodását igazolt betegek százalékos aránya ugyanazon kritériumok szerint mérve) és a tercier végpont (az említett kritériumokból álló általános válaszpontszám) értékelése több enyhe hatást mutatott, ami a 10 vagy 30 mg/kg ipilimumab-kezelést részesítette előnyben.

2017-ben 263 RRMS-ben és SPMS-ben szenvedő beteget vontak be egy placebo-kontrollos, randomizált, kettős-vak, II. fázisú vizsgálatba (AFFINITY) [102, 103]. Ez a tanulmány 750 mg ipilimumab adagolását értékelte, amely 10 mg/kg dózisnak felel meg [104] a DMT-k kiegészítéseként. A pSE tartalmazza a SYNERGY vizsgálatban már használt integrált válaszpontszámot. 2020 októberében a Biogen bejelentette, hogy az AFFINITY-próba nem felelt meg a pSE-nek [105].

3.2.1.3 Megjegyzés

A LINGO{0}} gátlása lenyűgöző eredményeket mutatott az OPC differenciálódását és remielinizációját illetően állatmodellekben [90–92], de ez idáig nem sikerült hatékonyan javítani a betegek klinikai paramétereit. Az ipilimumab példája prototipikusan ábrázolja a remyelinizációt elősegítő megközelítések humán alkalmazássá való átültetésével kapcsolatos kihívásokat. Először is, a terápiák megkezdésének megfelelő időpontja még mindig megfoghatatlan. Úgy tűnik, hogy a remyelinizáció közvetlenül a demyelinizáció kezdete után kezdődik, és néhány héten vagy hónapon belül befejeződik [6]. Ezért feltételezhető, hogy a remyelinizációt elősegítő stratégiák a leghatékonyabbak, ha azonnal a demyelinizációt követően, tehát a tünetek megjelenésekor alkalmazzák őket. Ezt a hipotézist a RENEW vizsgálat post hoc elemzése is alátámasztja, amely feltárta, hogy azok a betegek, akik korábban kezdték meg az ipilimumab-kezelést az AON megjelenése után, nagyobb haszonra tettek szert [106]. Ugyanebben a vizsgálatban a látásromlás kezdete és az ipilimumab első alkalmazása közötti átlagos időtartam 24 nap volt [95]. Jelenleg azonban a retina elvékonyodása már megtörtént, ami korlátozza az anti-LINGO{10}} kezelés által kiváltott lehetséges javulásokat [95].

Ezenkívül még mindig nem világos, hogy a remyelinizációt hogyan lehet megbízhatóan mérni mind klinikailag, mind paraklinikailag.

Ezért a SYNERGY vizsgálatban egy új pSE-t használtak. Meglepő módon ez a végpont a rokkantság javulását értékelte, nem pedig a betegség progressziójának késleltetését vagy megállítását [98]. Így a SYNERGY vizsgálatban harmadlagos célként, az AFFINITY vizsgálatban pSE-ként használt integrált pontszám tehát megfelelőbbnek tűnik [102]. Ezenkívül a SYNERGY tanulmány olyan innovatív képalkotó technikákat alkalmazott, mint a mágnesezési átviteli arány (MTR) vagy a diffúziós tenzoros képalkotás (DTI) a remyelinizáció specifikus értékelésére, mint feltáró célokat [98]. E módszerek érvényességét azonban nem igazolták kellőképpen. A remyelinizáció (para-)klinikai paramétereivel kapcsolatos, már említett tapasztalat hiánya és a hatás méretével kapcsolatos bizonytalanságok miatt nem meglepő, hogy a tárgyalt vizsgálatok (SYNERGY és RENEW) is alulteljesítettek [95, 98].

Végül hiányzik a tapasztalat azon betegek megfelelő kiválasztásával kapcsolatban, akik számára előnyös lehet a remyelinizációt elősegítő megközelítés. A RENEW vizsgálatban a post hoc elemzés kimutatta, hogy az ipilimumab előnyös volt az idősebb (33 évesnél idősebb vagy annál idősebb) AON-betegek és a kiinduláskor súlyosabb látáskárosodásban szenvedők számára [106]. Valószínűleg ennek az az oka, hogy ezekben a szubpopulációkban csökken a gyógyulási potenciál kezelés nélkül. A remyelinizációs kapacitás például csökken az életkorral [107]. Úgy tűnik, hogy ezt a csökkenést inkább az OPC-k burokképző oligodendrocitákká történő differenciálódási zavara okozza, nem pedig az OPC-k számának hiánya [108]. Ezért az ipilimumab potenciálisan helyreállítja a még rendelkezésre álló OPC-k differenciálódását, amelyek az idősebb betegeknél gyakrabban válhatnak elégtelenné. Mindazonáltal az a megfigyelés, hogy az ipilimumab-kezelés nyújtotta a legtöbb előnyt a kezdetben súlyos látáskárosodásban szenvedő betegek számára, az átlagos műtermékre való visszalépésből is származhat.

Ami a kiújuló SM-et illeti, a SYNERGY-vizsgálat szubpopulációs elemzései az ipilimumab hatékonyságát előrejelző tényezőket azonosítottak RRMS- és SPMS-betegeknél [98, 109]. Ezek az elemzések arra utalnak, hogy különösen azok a betegek, akiknél rövidebb a betegség időtartama (kevesebb, mint 20 év a tünetek megjelenése óta) és az MRI-kritériumok, amelyek azt jelzik, hogy az agy integritását a kiinduláskor megőrizték (alacsonyabb DTI radiális diffúziós képesség), előnyös az ipilimumab. Az említett prediktorok összhangban vannak azokkal a jelentésekkel, amelyek a funkcionális intakt axonokat a remyelinizáció előfeltételeként határozzák meg [6]. Továbbá a helyreállításaneuronálisa funkcionalitás nemcsak a remyelinizáció mértékétől függ, hanem régióspecifikus tényezőktől, valamint az irreverzibilis folyamat mértékétől is.neuronálishálózati sérülés [110]. Valószínűleg a rövidebb betegségtartamú betegek integritása magasabbneuronálisa betegség előrehaladott stádiumában lévőkkel összehasonlítva [111], és ezért előnyös lehet a remyelinizációt elősegítő megközelítés. Az ipilimumab esetében azonban még a hosszú megfigyelési időszak és a rövid betegségben szenvedő betegek bevonása sem vezetett pozitív eredményre az AFFINITY vizsgálatban. Az AFFINITY vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akikről a SYNERGY vizsgálat során kimutatták, hogy a legnagyobb haszonnal jártak. Ezért ennek a vizsgálatnak a kudarca felveti a kérdést, hogy az alcsoport-elemzések során kimutatott pozitív eredmények inkább a többszörös tesztelés statisztikai hibáihoz vezethetők-e.

Tekintettel arra, hogy az ipilimumab az említett klinikai vizsgálatok során sikertelen volt, az ipilimumab jótékony hatása kiújuló SM-ben nagyon valószínűtlen. Az Inline a Biogen bejelentette, hogy 2020-ban leállítja az ipilimumab fejlesztését SM-ben [105].

a cistanche salsa előnyeia Kr. u

3.2.2 Hisztamin H3 receptor – GSK239512

3.2.2.1 Háttér

A hisztamin H3 receptor (H3R) egy gátló G-fehérjéhez kapcsolt receptor, amely túlnyomórészt a központi idegrendszerben expresszálódik [112]. A H3R aktiválása gátolja a hisztamin, valamint más neurotranszmitterek, például az acetilkolin, a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin felszabadulását [113]. Ezen funkció alapján a H3R vonzó célponttá vált a neuropszichiátriai rendellenességek kezelésében [114]. A H3R spontán jelátvitelének magas szintje miatt a (pre)klinikai kutatások ennek a receptornak az inverz agonistáira összpontosítottak [115]. Az inverz agonisták olyan szerek, amelyek nemcsak az agonisták kötődését gátolják, hanem még inkább ellentétes hatásokat váltanak ki azáltal, hogy gátolják a konstitutív, azaz spontán receptoraktivitást [116]. Így a szelektív H3R inverz agonista GSK239512 bekerült a skizofrénia [117] és AD [118] kognitív elváltozásainak kezelésére irányuló II. klinikai fázisú vizsgálatokba.

A területenideggyulladáskutatások során a H3R felkeltette a figyelmet, mivel Chen és munkatársai kimutatták, hogy ennek a receptornak az inverz agonistái elősegítik az OPC differenciálódását [115]. Ezenkívül megfigyelték a H3R fokozott expresszióját az oligodendrocitákon a demyelinizált humán SM léziókban. Érdekes módon egy H3R inverz agonista beadása fokozott remyelinizációt eredményezett, amelyet megőrzött axonális integritás kísért a demielinizáció egérmodelljében. A H3R SM patogenezisében való részvételének további alátámasztása a H3R-t kódoló humán génben lévő exonikus egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) és az MS-re való fokozott érzékenység közötti összefüggés [115].

3.2.2.2 Tanulmányok

Miután egy Fázis I. vizsgálatban elfogadható biztonsági profilt mutattak be [119], kettős vak II. fázisú vizsgálatot végeztek a GSK239512-vel RRMS-ben [120]. A vizsgálatban 131 olyan beteg vett részt, akiknél a betegség az előző évben aktív volt (1 GEL-nél nagyobb vagy egyenlő az MRI-n, vagy jelentettek relapszusokat). A GSK239512-t interferon- 1a vagy glatiramer-acetát (GA) kiegészítéseként tesztelték. A betegek naponta egyszer placebót vagy GSK239512-t kaptak, 4-5 héten belül titrálva a maximálisan tolerálható napi 80 µg dózisig. A végső dózis több mint 90 százalékos H3R-foglaltságnak felelt meg az agyban [121]. A co-pSE-k értékelték az MTR átlagos változásait az újonnan kifejlesztett GEL-ekben vagy a Delta-MTR által meghatározott léziókban. 43–44 hetes kezelés után azonban a GSK239512 nem érte el a célhatás mértékét, 0,5-et. Ezenkívül a másodlagos klinikai végpontok (pl. EDSS-pontszám, CogState akkumulátor teljesítménye [122], ARR) tekintetében nem történt jelentős javulás. Az MRI-vizsgálatok elemzése még a placebót is előnyben részesítette az új vagy megnagyobbodó T2-léziók kialakulását illetően. Végül, míg csak három placebót kapó beteg hagyta abba a vizsgálatot (egyik sem volt mellékhatás miatt), a kezelt csoportból 14 esett ki (hét a nemkívánatos események miatt, kettő pedig a vizsgáló döntése alapján).

3.2.2.3 Megjegyzés

A rövid megfigyelési idő mellett a kis hatásméretek egyik magyarázata a kísérletben résztvevők kis száma lehet. Ennek egyik oka a magas lemorzsolódási gyakoriság volt az aktív kezelési csoportban [120]. Figyelembe véve azt is, hogy csak a magas kiindulási betegségaktivitással rendelkező betegeket vették figyelembe, váratlanul sok betegnél nem alakult ki új MRI elváltozás. A 114 résztvevőből csak 55 járult hozzá az elemzéshez. Ezért a betegség aktivitása a vizsgálati kohorszban nem volt elegendő a GSK239512 kezelés lehetséges hatásainak megfelelő értékeléséhez. A magas lemorzsolódási arányt és az új MRI-elváltozások alacsony arányát együtt véve a vizsgálat valószínűleg alulteljesített. Ezen túlmenően a 0,5-ös célhatásméret általánosságban megkérdőjelezhető. Tekintettel a mögöttes mechanizmusok összetettségére, a csökkentett mintaméretre és a kohorsz heterogenitására, a célhatás méretét túlbecsülték. Ezért a GSK239512-t nem szabad eldobni kizárólag azért, mert nem éri el ezt a hatásméretet.

Ezenkívül a H3R patofiziológiai szerepe aideggyulladásmég mindig vita tárgya. Ellentmondva a H3R inverz agonisták jótékony szerepének SM-ben, a H3R-hiányos egerek a betegség korábbi és intenzívebb progresszióját mutatták aktív EAE-ben [123]. A tünetek súlyosbodását a BBB fokozott permeabilitása kísérte, ami súlyosabb gyulladásos beszűrődéshez vezetett. Ennek megfelelően az agyi malária [124] és a gerincvelő-sérülés [125] modelljeiből nyert adatok a H3R védő hatását mutatják a BBB integritására. Ezek a megfigyelések magyarázatot adhatnak a GSK239512-vel kezelt betegek T2 elváltozásainak megnövekedett arányára [120]. Ezekkel az eredményekkel összhangban az egerek H3R-t aktiváló szerrel történő kezelése enyhítette az EAE tüneteit és csökkentette a központi idegrendszeri infiltrációt [126]. Így még a H3R agonistáit is terápiás lehetőségnek tekintik SM-ben [127].

Egy másik szembetűnő pont a H3R moduláció hatása a gliasejtekre. A mikrogliákban például a H3R elnyomja a gyulladást elősegítő citokinek termelődését, a kemotaxist, valamint a fagocitózist [128]. Ami az asztrocitákra gyakorolt ​​hatást illeti, a H3R hozzájárul a proinflammatorikus citokinek asztrociták által kiváltott csökkenéséhez és a neurotróf faktorok szekréciójához [129]. Ezenkívül a H3R agonista alkalmazása csökkentette a dendrites sejtek (DC) kostimuláló molekuláinak expresszióját, és gátolta a patogén T helper 1 (TH 1) és 17 (TH 17) sejtek DC által kiváltott differenciálódását [126]. Ezért a H3R blokád a gliasejtekben és a DC-kben inkább fokozhatja, mintsem enyhítiideggyulladás.

Tekintettel a vizsgálati tervezés hiányosságaira és az egymásnak ellentmondó preklinikai eredményekre, a GSK239512 szerepe SM-ben továbbra is megfoghatatlan.

3.3 Egyéb megközelítések

3.3.1 ATP-érzékeny K plusz csatornák – Diazoxid

3.3.1.1 Háttér

A káliumcsatornák ígéretes célpontok a központi idegrendszer autoimmunitásának javításában [130, 131]. Az elmúlt években az adenozin-trifoszfát (ATP)-érzékeny kálium (KATP) csatornák iránti érdeklődés egyre nagyobb érdeklődést mutatott, mivelneuroprotektívkapacitások [132]. A KATP csatornák mind a plazmában (sarcKATP), mind a mitokondriális membránban (mitoKATP) találhatók [133]. A KATP-csatornák egyik jól ismert aktivátora a diazoxid, amely alacsony dózisban a mitoKATP-csatornák szelektív agonistája [133]. A diazoxid vonzó szernek tűnik a neurológiai rendellenességek kezelésében, mivel gyulladásgátló ésneuroprotektívfolyamatok a stroke [134], PD [135] és AD [136] állatmodelljeiben.Neuroprotekcióúgy tűnik, hogy a mitokondriális homeosztázis fenntartása, az oxidatív stressz csökkentése, az excitotoxicitás elleni védelem, valamint a kedvező energiaprofil megvalósítása közvetíti [137–139]. Ezenkívül a diazoxidot az EAE-ben is értékelték [140, 141]. Ott mind a profilaktikus, mind a terápiás alkalmazás enyhült tüneteket eredményezettideggyulladás. Ezt a javulást a mikroglia pro-inflammatorikus aktivitásának gátlása, a DC-k általi antigénprezentáció korlátozása és az asztrocita aktivitás csökkenése közvetítette.

3.3.1.2 Tanulmányok

Egy multicentrikus, kettős vak IIa fázisú vizsgálat a diazoxid hatékonyságát és biztonságosságát 102 RRMS-ben szenvedő betegen értékelte [142]. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták, hogy placebót vagy diazoxidot kapjanak 0,3 vagy 4 mg/nap dózisban. A 24 hetes kezelést követően a betegek további 24-hetes megfigyelési időszakhoz csatlakozhatnak. Az új T1 GEL-ek kumulatív számát pSE-ként vizsgáltuk. A másodlagos végpontok közé tartozott a további MRI (pl. új vagy megnagyobbodó T2 léziók és PBVC) és klinikai kritériumok (pl. EDSS és relapszusmentes állapot). Nevezetesen, a diazoxiddal kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb volt az új GEL-ek aránya, és gyakoribb volt az új vagy megnagyobbodó T2 elváltozás. Ezenkívül az MRI-kritériumokhoz kapcsolódóan a betegség erősebb progressziójának enyhe tendenciáját figyelték meg a 4 mg/nap csoportban a 0,3 mg/nap diazoxiddal kezelt betegekhez képest. A kezelés azonban jelentősen csökkentette az agytérfogat-veszteséget, és azt a tendenciát mutatta, hogy a T2-léziók fekete lyukakká alakultak. Nem figyeltek meg különbséget a klinikai kimenetel paraméterei között.

3.3.1.3 Megjegyzés

A módszertani korlátok miatt a vizsgálatból levont következtetéseket óvatosan kell értelmezni. A negatív eredmények legalább részben származhatnak inhomogén alapjellemzőkből. A kezelt csoportok fokozott betegségaktivitást mutattak, amit a kiinduláskor több és megnagyobbodott T2-lézió jelez [142]. A másik oldalon a placebo csoport nagyobb mennyiségű fekete lyukat mutatott. Így a placebo-csoportba tartozó betegek a betegség előrehaladottabb stádiumában lehettek, ami domináns stádiumban voltneurodegeneratívinkább mintideggyulladásjellemzők. Ez azonban nem feltétlenül magyarázza meg teljes mértékben az aktív kezelési csoportban megfigyelt magasabb új elváltozások arányát és csökkent agysorvadást. Az agy atrófiáját illetően más magyarázatok lehetnek a folyadékeltolódások és a diazoxid közvetlen értágító hatása [142]. Ezenkívül a diazoxidnak valószínűleg kiemelkedőbb szerepe van aneurodegenerációmintideggyulladásfigyelembe véve az említett hatást az AD és PD modellekben, valamint az idegsejtek megőrzésének kiterjedt hiányosságait [135, 136].

A kísérlet szerzői azt is feltételezték, hogy hatásmechanizmusként a diazoxid módosítja a BBB integritását. Meglepő módon a diazoxidnak a BBB-hez kapcsolódó jótékony hatásait nem mutatták ki preklinikailag. Ezenkívül a diazoxid-kezelés nem befolyásolta a limfocitás központi idegrendszeri infiltrációt EAE-ben [140]. Továbbá, míg a diazoxidnak a szukcinát-dehidrogenázra gyakorolt ​​gátló hatását kimutatták [143], a korábbi tanulmányok az utóbbinak a BBB funkcióra gyakorolt ​​védő hatását sugallják [144]. Végeredményben, különös tekintettel a GEL-ek magasabb gyakoriságára a kezelt csoportban, a diazoxidnak a BBB integritására gyakorolt ​​kedvező hatása erősen kétséges.

Ezenkívül az állatkísérletek adatai arra utalnak, hogy a diazoidok által közvetített hatások nagymértékben függnek a pontos adagolástól. Számos kísérletben a diazoxid alacsonyabb dózisai jobb eredményt eredményeztek, valószínűleg a mitoKATP csatornákhoz való szelektívebb kötődés miatt [137, 141]. A napi 4 mg-mal kezelt betegeknél megfigyelt erősebb MRI-betegség aktivitásának enyhe tendenciája a 0,3 mg/nap-ot kapó betegekhez képest [142], további okot ad a választott dózis újragondolására.

Ezenkívül kimutatták, hogy a diazoxid elősegíti az OPC proliferációt és az oligodendrociták differenciálódását, ami in vivo fokozott myelinizációhoz vezet [145, 146]. Sajnos a remyelinizációt nem értékelték a felülvizsgált vizsgálatban.

Mint korábban említettük, más típusú káliumcsatornák, mint például a feszültségfüggő káliumcsatornák (VK) felkeltették az érdeklődést, mint a káliumcsatornák lehetséges közvetítői.ideggyulladásésneurodegeneráció[147]. A VK-csatornák egyik jól ismert blokkolója, az 4-aminopiridin (4-AP) már jóváhagyott SM-ben szenvedő ambuláns fogyatékosság kezelésére [148]. A tüneti kezelésen túl a legújabb adatok azt mutatják, hogy az 4-AP megelőzheti a neuroaxonális veszteséget is. Például úgy tűnt, hogy az 4-AP beadása enyhítette a krónikus EAE és a retina klinikai tüneteitneurodegenerációkísérleti AON során [149]. Egy retrospektív vizsgálatban, amelyben 103 SM-beteg vett részt, ugyanezek a szerzők a makula RNFL-vesztésének enyhüléséről számoltak be 2 éves 4-AP bevitelt követően anélkül, hogy jelentős előnyökkel jártak volna a peripapilláris RNFL vastagsága vagy a retina teljes megőrzése tekintetében [149]. Ellentmondva az 4-AP neuroaxonális károsodásra gyakorolt ​​kedvező hatásának, azonban Göbel és mtsai, valamint Moriguchi és munkatársai nem figyeltek meg semmilyen hatást a krónikus EAE 4-AP-kezeléssel összehasonlíthatatlan modelljeiben [150, 151]. Ráadásul Ruck és társai nem tudtak jelentős javulást észlelni az MS Functional Composite-ben (MSFC) [152] az 4-AP-kezelt SM-betegeknél, ami tovább megkérdőjelezi a rokkantság progressziójának 4- által kiváltott javulását. AP [153–155]. Ezek az egymásnak ellentmondó eredmények és a diazoxid kétértelmű teljesítménye rávilágít a folyamatos kutatásra annak érdekében, hogy kihasználják a káliumcsatorna-modulátorok terápiás potenciálját SM-ben.

A Cistanche tubilosa nagyon jó neuroprotektív hatással rendelkezik

3.3.2.1 Háttér

A minociklin a tetraciklin osztály második generációs antibiotikuma. Először felkeltette az érdeklődést, mint aneuroprotektív1998-ban, amikor kimutatták, hogy jótékony hatást vált ki ischaemiás agysérülésben [156]. Azóta a minociklint különféle esetekben teszteltékneurodegeneratívbetegségek [157]. Az EAE-ben a minociklin-kezelés klinikai és szövettani javulást eredményezett, ha önálló szerként [158] vagy jóváhagyott DMT-kkel, például interferonnal [159] vagy GA-val [160] kombinálva alkalmazták. Ezeket a fejlesztéseket rengeteg intézkedés közvetíti. Először is, a minociklinről ismert, hogy a mikroglia [161] és az asztrocita aktiváció [162] erős inhibitora. Másodszor, csökkenti az MMP-k aktivitását [163]. Egyéb káros hatások ellenére az MMP-k lebontják az extracelluláris mátrix fehérjéket az erek körül [158, 163]. Ezáltal az MMP-k aktiválása elősegíti a BBB lebomlását és a gyulladásos központi idegrendszeri infiltrációt [158]. Harmadszor, a minociklinről kimutatták, hogy eltolódást vált ki az immunválaszban a TH 1-ről a TH2 sejtek irányába [162]. Az említett hatások mellett a minociklin képes csökkenteni az apoptózist [162], a glutamát excitotoxicitást [164] és az oxidatív stresszt [165].

További támogatás aneuroprotektívés a minociklin immunmoduláló szerepe klinikai vizsgálatokból ered. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a klinikailag izolált szindróma csökkent SM-vé alakul, és csökkent a GEL-ek száma RRMS-betegeknél [166–168].

3.3.2.2 Tanulmányok

A minociklin RRMS-ben betöltött szerepét tovább vizsgálták egy kettős-vak, randomizált, II. fázisú vizsgálatban (RECYCLING) [169]. Három hónapos bejáratási időszakot követően 149, illetve 155 beteg kapott minociklint, illetve placebót, mindkettőt interferon- 1a-val kombinációban 96 héten keresztül. A pSE értékelte az első minősítő relapszusig eltelt időt, míg a másodlagos végpontok közé tartozott az ARR, az új vagy megnagyobbodó T2 elváltozások száma, valamint az agytérfogat változásai. A vizsgálat azonban e végpontok egyikének sem felelt meg. A minociklin csoportban csak a csökkent ARR irányába mutató tendenciát figyeltek meg, míg a rokkantság progressziója és az agytérfogat változása a placebót részesítette előnyben. Nevezetesen, a vizsgálatot idő előtt leállították a minociklin termelés leállása miatt. A vizsgálat befejezése azonban csak két beteget érintett.

3.3.2.3 Megjegyzés

A RECYCLING tanulmány módszertanában a legszembetűnőbb a visszaesések váratlanul alacsony aránya. A betegek mindössze 23 százaléka tapasztalt visszaesést a kezelést követő 96 héten belül [169]. Ezért a pSE értékelése, nevezetesen az első minősítő visszaesésig eltelt idő, akadályozott.

E korlátozás ellenére a minociklin által kiváltott hosszú távú javulást is kétségbe vonhatjuk. Az asztrociták és a mikroglia szuppressziója, valamint a csökkent MMP aktivitás előnyös az akut gyulladásos válasz során. Ezek a sejtek és fehérjék azonban kulcsfontosságú szerepet töltenek be a gyulladás megszüntetésében és a szövetek helyreállításában [6]. A myelin eltávolítása például a remyelinizáció előfeltétele [170]. Ezenkívül a mikroglia és az asztrociták alapvető tényezőket szolgáltatnak, és kedvező mikrokörnyezetet hoznak létre, amely kritikusan szükséges a remyelinizációhoz [171, 172]. Ugyanez igaz az MMP-kre is. Az MMP9 például elősegíti a remielinizációt azáltal, hogy eltávolítja a proteoglikán neurális/glia antigén 2-t [173]. Így a mikroglia, az asztrociták és az MMP-k nem szelektív gátlása ellensúlyozhatjaneuroregeneráció. A károsodott szövetjavulás és remyelinizáció részben magyarázatot adhat a RECY-CLINE vizsgálatban a minociklin-kezelést követően a rokkantság fokozott progressziójára irányuló tendenciára [169].

Végül, az interferon nem biztos, hogy az optimális társgyógyszer a minociklin kezeléshez. A minociklinhez hasonlóan az interferon jótékony hatásai legalább részben a csökkent MMP-aktivitástól [37] és a T-sejtek differenciálódásának a TH2-válasz felé történő eltolódásától függenek [174]. Egy kombináció aterápiáka minociklintől eltérő folyamatok indukálása alkalmasabb lehet különféle célpontok kezelésére.