Ⅰ rész: Az indoxil-szulfát és a dialízis megkezdése, valamint a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek szíveredményei közötti kapcsolat

Absztrakt

Az indoxil-szulfátról, egy fehérjéhez kötött urémiás toxinról számoltak be érelmeszesedést és fibrózisgyorsítót. Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy meghatározza, hogy a szérum-indoxil-szulfát összefüggésben áll-e szívelégtelenségekkel, kardiovaszkuláris eseményekkel és a vese dialízisre való progressziójával krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél.

A prospektív vizsgálatba 89 CKD 3-5. stádiumú beteget vontak be. Mértük a szérum biokémiai adatokat és az indoxil-szulfátot. Minden beteg echokardiográfiás vizsgálaton esett át. A globális longitudinális deformációt (GLS) kétdimenziós foltkövetéssel számítottuk ki. A klinikai eredményeket, beleértve a kardiovaszkuláris eseményeket és a dialízis megkezdését, egy 2-éves követés során rögzítették.

Patients were divided into 2 groups based on the median value of serum indoxyl sulfate (low and high indoxyl sulfate groups). Kaplan–Meier analysis revealed that patients with higher indoxyl sulfate (≥6.124 mg/L) were significantly associated with renal progression to dialysis (p < 0.001). There was no significant difference in cardiovascular events between the 2 groups (p = 0.082). In addition, serum indoxyl sulfate level was independently associated with GLS (r = 0.62; p = 0.01). The risk of cardiovascular events was significantly higher in patients with impaired GLS (>−16 százalék ) (p=0,015).

A szérum indoxil-szulfát szintje szignifikáns előrejelzője volt a CKD dialízisig történő progressziójának, és korrelált a GLS-sel, amely a korai LV szisztolés diszfunkciót reprezentáló foltkövető echokardiográfiás paraméter. Ezenkívül a GLS kardiovaszkuláris eseményekkel társult CKD-s betegeknél. A szérum indoxil-szulfát mérés a hagyományos rizikófaktorokon túlmenően segíthet a magas dializált és kardiovaszkuláris rizikójú CKD betegek azonosításában.

Kulcsszavak

indoxil-szulfát, krónikus vesebetegség, echokardiográfiás paraméterek, veseeredmények, kardiovaszkuláris események.

Kattintson ide a letöltéshezA Cistanche előnyei

Bevezetés

A krónikus vesebetegség (CKD) az egyik legfontosabb globális egészségügyi probléma, és jelentősen növeli a szív- és érrendszeri betegségeket (CVD). A CKD-s betegeknél a szívelégtelenség és az akut miokardiális infarktus prevalenciája körülbelül négyszerese volt, mint a normál populációban. Ezenkívül a szív- és érrendszeri események és a halálozási kockázatok jelentősen nőnek a vesefunkció hanyatlásával együtt. A cardiomyopathia és vasculopathia kialakulása CKD-s betegeknél nem magyarázható csupán a hagyományos rizikófaktorokkal, mint a magas vérnyomás, dyslipidaemia, cukorbetegség és dohányzás. További kockázati tényezők, köztük az oxidatív stressz, a gyulladás, az endothel diszfunkció és az urémiára specifikus kockázati tényezők, mint például az urémiás toxin felhalmozódása, anémia és az ásványi csontok rendellenessége (CKD-MBD) szintén javasoltak.

Az indoxil-szulfát egy fontos fehérjéhez kötött urémiás toxin, amely az indolból származik, amely a bélmikrobióma triptofán-metabolizmusának mellékterméke. Az indoxil-szulfát nem távolítható el hatékonyan veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, ami felhalmozódik a szervezetben, és több szervre is káros következményekkel jár. In vitro és állatkísérletek korábban összefüggést tártak fel az indoxil-szulfát és a vese tubuláris sejtkárosodása, a tubulointerstitialis fibrózis, a szívfibrózis, az erek meszesedése és az atherosclerosis között. Egyre több klinikai tanulmány utal arra, hogy az indoxil-szulfát szintén hozzájárulhat a szív- és érrendszeri betegségekhez, valamint a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek mortalitásához. Azonban a szérum indoxil-szulfát szintje és a vese progressziója, különösen a dialízis megkezdése, valamint a CKD-s betegek strukturális szívelégtelenségei még mindig több bizonyítékot igényelnek.

Ebben a prospektív, 2-éves követési kohorsz-vizsgálatban azt a célt tűztük ki magunk elé, hogy az indoxil-szulfát-szint összefüggésben áll-e a veseprogresszióval és az echokardiográfiás paraméterek által képviselt szívelégtelenségekkel. Ezenkívül ez a tanulmány azt is megvizsgálta, hogy az indoxil-szulfát és az echokardiográfiával kapcsolatos szívelégtelenségek potenciális előrejelzői-e a kardiovaszkuláris (CV) eseményeknek a dialízis előtti CKD 3–5.

Száraz CistancheésCistanche tabletták

Mód

1. Tanulmányi populáció

Dialízis előtti CKD 3–5. stádiumú betegeket vontunk be, akik 2017 januárja és 2020 decembere között a thaiföldi King Chulalongkorn Memorial Hospital nephrológiai osztályán jártak. glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) < 60 ml/perc/1,73 m²a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés (CKD-EPI) egyenlettel meghatározott legalább 3 hónapig. A kizárási kritériumok a CVD-ben (akut koszorúér-betegség, pangásos szívelégtelenség, cerebrovaszkuláris betegség) szenvedő betegek voltak az elmúlt 3 hónapban.

2. Adatgyűjtés

Demográfiai adatokat gyűjtöttek, beleértve az életkort, a nemet, a CKD okait és a kórtörténetet. Minden betegnél elvégezték a kiindulási laboratóriumi mérést, az echokardiográfiát, a boka-brachiális indexet (ABI) és a cardio-boka vaszkuláris indexet (CAVI). A szérum indoxil-szulfátot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) mérték a Chulalongkorn Egyetem Orvostudományi Karának Farmakológiai Tanszékén.

Az összes echokardiográfiás paramétert egy tapasztalt kardiológus végezte és mérte, aki vak volt a betegek adataira. A kétdimenziós (2D) és a 2D irányított M-módú képeket a szabványos nézetekből (4-kamra, 2-kamra és az apikális hosszú tengely) szürkeárnyalatos harmonikus képalkotással rögzítettük, és nyers formátumban mentettük el. adatformátum (Epiq CVx, Philips Medical System, Bothell, Washington). A képeket 50-70 másodpercenkénti képsebességgel készítettük, és a digitális hurkokat optikai lemezre mentettük offline elemzés céljából (Qlab 10.2-es verzió, Philips Healthcare). Az echokardiográfiás mérések a következők voltak: bal pitvar átmérője (LA), LA térfogatindex (LAVI), korai transzmissziós töltőhullám sebessége (E), késői transzmissziós töltőhullám sebessége (A), korai diasztolés mitralis gyűrűs sebesség (e'), E/A és E/e' arányok, bal kamrai végdiasztolés átmérő (LVDd) és bal kamrai vég-szisztolés átmérő (LVD). A bal pitvari megnagyobbodást LAVI > 34 m-re határozták meg². A bal kamra tömegét a következő képlettel számítottuk ki: bal kamrai tömeg=0,8 × {1,04[([LV belső méret plusz septum falvastagság plusz hátsó falvastagság]3 − bal kamrai belső méret³)] plusz 0,6 g. A bal kamrai tömegindexet (LVMI) úgy számítottuk ki, hogy a bal kamrai tömeget elosztottuk a testfelülettel. A bal kamrai hipertrófiát (LVH) úgy határozták meg, hogy LVMI > 95 g/m²nőknél és > 115 g/m²férfiaknál. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kiszámításához a végdiasztolés és a szisztolés végtérfogatot a Simpson-féle kétsík módszerrel végeztük az apikális 4- és 2-kamra nézetből. A megőrzött LVEF érték 50 százaléknál nagyobb vagy azzal egyenlő.

LV systolic dysfunction was diagnosed by using global longitudinal strain (GLS) which is a parameter that expresses LV longitudinal shortening as a percentage (change in length as a proportion to baseline length). GLS measurements were performed offline utilizing commercially available dedicated automated software. The endocardial borders were traced in the end-systolic frame of the 2D images from the 3 apical views, assessed tracking quality and integration. Frame-by-frame tissue speckle tracking of the LV endocardium was performed and endocardial borders were readjusted manually until satisfactory tracking was achieved. GLS was calculated as the mean strain of segments which the American Heart Association recommended. GLS varies typically with age, sex, and LV loading condition. Therefore, defining abnormal GLS is not straightforward. Previous studies have demonstrated that healthy individuals have GLS ranging from −16 to −20%. In our study, impaired GLS was defined as >-16 százalék (a kevésbé negatív érték jobban károsodott GLS-t tükröz).

ABI and CAVI were used to determine vascular stiffness at baseline by using a portable ultrasonography-based machine (VaSera VS-200; Fukuda-Denshi Company, Tokyo, Japan). ABI is determined by the highest systolic pressure on the foot of that side/ average of the highest pressure from both arms, while the CAVI score was calculated by the machine. The ABI scores < 0.9 and 0.91–0.99 are peripheral arterial disease and borderline, respectively, while ABI at 1–1.4 and >Az 1.4 normál és nem összenyomható artériák. A CAVI-pontszám < 8, illetve 8-9 normális, és az érelmeszesedés kockázata, míg a CAVI > 9 lehetséges érelmeszesedés.

Cistanche kiegészítők

3. Tanulmánykövetés

A résztvevőket 3 havonta követték nyomon 24 hónapon keresztül. Feljegyeztük a teljes klinikai értékelést és a vesefunkció méréseket. A betegek CKD ellátásban részesültek egy multidiszciplináris csapattól, amely nefrológusokból, nefrológiai nővérekből és vese dietetikusokból állt. Az egyidejűleg alkalmazott farmakológiai és nem gyógyszeres terápiákat, mint például a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlóit, a vérszegénység és a CKD-MBD kezelését, valamint a vérnyomás szabályozását a standard irányelvek terápiás céljának megfelelően írták elő. A diétás tanácsadást dietetikusok és nefrológusok szervezték a vizsgálati időszak során.

4. Az eredmények meghatározása

Az elsődleges eredmény a CKD progressziója volt, amelyet a vesepótló kezelés (fenntartó dialízis vagy vesetranszplantáció) megkezdéseként határoztak meg. A dialízis megkezdését a laboratóriumi adatok, a tápláltsági állapot és az urémiás tünetek alapján a nefrológus ambuláns vagy fekvőbeteg konzultáción végezte el. A másodlagos kimenetelű kardiovaszkuláris (CV) események halálos vagy nem fatális szívizominfarktus (MI), angina pectoris, pangásos szívelégtelenség, hirtelen halál, cerebrovaszkuláris rendellenesség vagy perifériás artériás betegség volt.

5. Statisztikai elemzés

Az adatokat átlag ± (szórás; SD) értékben adtuk meg normál eloszlású, vagy mediánban (interkvartilis tartomány; IQR) nem normális eloszlású folytonos változók esetén. A kategorikus adatokat számok és százalékok formájában írtuk le. A csoportok közötti statisztikai szignifikanciát a kiinduláskor egyutas ANOVA vagy Kruskal–Wallis teszttel értékeltük. Analitikai célból a betegeket a szérum indoxil-szulfát medián szintje szerint 2 csoportra osztották (alacsony és magas indoxil-szulfát csoportok). Az alacsony és magas indoxil-szulfát csoportok összehasonlítását khi-négyzet, páratlan t-próbával és Mann–Whitney U-próbával értékeltük ki.

Az indoxil-szulfát-szintek és az érdeklődésre számot tartó változók, valamint az echokardiográfiás paraméterek közötti kapcsolatot folyamatos változók egy- és többváltozós lineáris regressziós analízisével értékelték. A többváltozós modell minden olyan értéket tartalmazott, amely szignifikáns korrelációt mutatott az indoxil-szulfáttal az egyváltozós elemzésben.

A kumulatív kardiovaszkuláris eseménymentes túlélést a Kaplan–Meier módszerrel számítottuk ki. A túlélési görbék összehasonlítására a Log-rank tesztet alkalmaztuk. Cox-arányos hazard regressziós analízist végeztek a kardiovaszkuláris események kockázati arányának (HR) és 95 százalékos konfidencia intervallumának (95 százalékos CI) kiszámításához. Többváltozós Cox-arányos hazard regressziós elemzést végeztünk a különböző tényezők beállítására. Egy kétirányú p-érték < 0.05 szignifikánsnak minősült. A hiányzó adatokkal rendelkező résztvevőket kizártuk az elemzésekből. Az adatokat a Stata Statistical Software 15.0-s verziójával elemeztük (StataCorp LLC, College Station, TX).

Herba Cistanche

Hivatkozások

1. Carney EF. A krónikus vesebetegség hatása a globális egészségre. Nat Rev Nephrol. 2020;16(5):251. doi:10,1038/s41581-020-0268-7

2. Rendszer USRD. 2020-as USRDS éves adatjelentés: A vesebetegségek epidemiológiája az Egyesült Államokban. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Vese Diseases; 2020.

3. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Kardiovaszkuláris betegség krónikus vesebetegségben: patofiziológiai betekintések és terápiás lehetőségek. Keringés. 2021;143(11):1157–1172.

4. Valdivielso JM, Rodriguez-Puyol D, Pascual J és munkatársai. Érelmeszesedés krónikus vesebetegségben: több, kevesebb vagy csak más? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(10):1938–1966. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312705

5. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Krónikus vesebetegség és a halálozás, a szív- és érrendszeri események és a kórházi kezelés kockázata. N Engl J Med. 2004;351(13):1296–1305.

6. Leong SC, Sirich TL. Indoxil-szulfát – a toxicitás és a terápiás stratégiák áttekintése. Méreganyagok. 2016;8(12):358.

7. Fujii H, Nakai K, Fukagawa M. Az oxidatív stressz és az indoxil-szulfát szerepe a szív- és érrendszeri betegségek progressziójában krónikus vesebetegségben. Ott Apher Dial. 2011;15(2):125–128. doi:10.1111/j.{8}}.2010.00883.x

8. Liu S, Wang BH, Kompa AR, Lekawanvijit S, Krum H. Az 1. és 3. szerves aniontranszporterek antagonistái javítják az urémiás toxin indoxil-szulfát által kiváltott káros szívi remodellinget. Int J Cardiol. 2012;158(3):457–458.

9. Enomoto A, Takeda M, Tojo A és mtsai. Szerves anion transzporterek szerepe az indoxil-szulfát tubuláris transzportjában és nefrotoxicitásának kiváltásában. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1711–1720.

10. Yamamoto S, Fuller DS, Komaba H, et al. A szérum összindoxil-szulfát és a klinikai eredmények hemodializált betegeknél: a Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study eredményei. Clin Kidney J. 2021;14(4):1236–1243.

11. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S és társai. A szérum indoxil-szulfát krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél érrendszeri betegségekhez és mortalitáshoz kapcsolódik. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(10):1551.

12. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH és munkatársai. Egy új egyenlet a glomeruláris filtrációs sebesség becslésére. Ann Intern Med. 2009;150(9):604–612.

13. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Javaslatok a szívkamra echokardiográfiás mérésére felnőtteknél: az American Society of Echocardiography és az European Association of Cardiovascular Imaging frissítése. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1–39.e14.

14. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Javaslatok a bal kamrai diasztolés funkció echokardiográfiával történő értékeléséhez: az American Society of Echocardiography és az European Association of Cardiovascular Imaging frissítése. J Am Soc Echocardiogr. 2016; 29 (4): 277–314.

15. Leitman M, Lysyansky P, Sidenko S et al. Kétdimenziós törzs – egy új szoftver a szívizom működésének valós idejű kvantitatív echokardiográfiás értékeléséhez. J Am Soc Echocardiogr. 2004;17(10):1021–1029.

16. Bansal M, Cho GY, Chan J, Leano R, Haluska BA, Marwick TH. A kétdimenziós folt alapú deformáció és érvényesítés különböző technikáinak megvalósíthatósága és pontossága harmonikus fázisú mágneses rezonancia képalkotással. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21(12):1318–1325.

17. Marwick TH, Leano RL, Brown J és mtsai. Szívizom feszültségmérés 2-dimenziós foltkövető echokardiográfiával: a normál tartomány meghatározása. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(1):80–84.

18. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P, et al. A boka-kar index mérése és értelmezése: az American Heart Association tudományos nyilatkozata. Keringés. 2012;126(24):2890–2909.

19. Takahashi K, Yamamoto T, Tsuda S, Maruyama M, Shirai K. A CAVI kiszámításának háttere: a barlang és a cavi közötti eltérés tanulsága0. Vasc Egészségügyi Kockázatkezelő. 2020;16:193–201.

Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiamweenangs 1, 5

1 Nefrológiai osztály, Orvostudományi Kar, Chulalongkorn Király Memorial Hospital, Chulalongkorn Egyetem, Bangkok, Thaiföld;

2 Klinikai Farmakokinetikai és Farmakogenomikai Kutatóegység, Orvostudományi Kar, Chulalongkorn Egyetem, Bangkok, Thaiföld;

3 Farmakológiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Chulalongkorn Egyetem, Bangkok, Thaiföld;

4 Kardiológiai Osztály, Orvostudományi Kar, Chulalongkorn Király Memorial Hospital, Chulalongkorn Egyetem, Bangkok, Thaiföld;

5 CKD-betegek metabolikus csontbetegségeivel foglalkozó kutatóegység, Chulalongkorn Egyetem Orvostudományi Kar, Bangkok, Thaiföld