Vesebetegség A HDL modulációja

A vesebetegség hatása a HDL keringési szintjére és összetételére

Annak felismerése, hogy a HDL-t és komponenseit kiszűrik, majd lebontják, újrahasznosítják vagy kiválasztják, arra utal, hogy a vesebetegség rontja ezeket a folyamatokat, befolyásolva a HDL-részecskék koncentrációját, összetételét és működését. Ezt a koncepciót a 2. ábra vázolja fel. A CKD-s (HDLCKD) betegekből izolált HDL-részecskékben a leggyakoribb változások közé tartozik az apoA-I, apoA-II, apoM, PON-1, szérum amiloid A (SAA) csökkent szintje. , APC - ii, APC - iii, apoA-IV, albumin, lipoprotein-asszociált foszfolipáz A2 (Lp-PLA2), felületaktív protein B (SP-B) és 1-mikroglobulin/bicuculline prekurzor szintje emelkedett. A vesefunkció progresszív romlása párhuzamosan haladt a HDL-proteom progresszív destrukciójával. A GFR minden 15 ml/perc / 1,73 m2 csökkenése esetén szignifikánsan megnőtt a retinol-kötő fehérje 4 és az APC - iii, valamint csökkent az apoL1, CETP és vitronektin. A vesefunkció további, dialízist igénylő romlása szintén megváltoztatja a HDL-proteomot. Így a dialízist megkezdő betegeknél megemelkedett gyulladásos, atherosclerotikus és lipid metabolikus útvonalmarkerek, köztük az SAA1, SAA2, hemoglobin-b, kötőgyöngyhöz kapcsolódó fehérje, CETP, PLTP és apoE. a HDLCKD proteom változásai közül az SAA növekedése a legkövetkezetesebb. Valójában az SAA szintekről kimutatták, hogy negatívan korrelálnak a HDL gyulladáscsökkentő hatásával, és összefüggésbe hozhatók a formilált peptid receptor 2 aktiválásával. Ennek a káros hatásnak az a mechanizmusa, hogy az SAA kiszorítja az apoA-I-t és a PON1-et, csökkentve a az SAA-val dúsított HDL antioxidáns és gyulladásgátló hatása. Ez a káros hatás különösen szembetűnő, ha az SAA az összes HDL-fehérje 50 százalékát teszi ki. A szimmetrikus dimetil-arginin (SDMA) és az aszimmetrikus dimetil-arginin (ADMA) szerkezeti izomerje, amely egy endogén fehérje-metilációs termék, amely a szív- és érrendszeri betegségek kockázatával jár együtt, szintén felhalmozódik a csökkent vesefunkcióval. A CKD-betegekből származó HDL-t tartalmazó SDMA kölcsönhatásba lép az endothelsejt-szerű 2-es receptorral, hogy fokozza a NADP-függő reaktív oxigénfajták (ROS) termelődését, miközben gátolja az endoteliális sejt nitrogén-monoxid (NO) biohasznosulását. Egerekben a HDL-ben lévő SDMA magas vérnyomáshoz és károsodott vaszkuláris endothelizációhoz vezet a nyaki artéria sérülése után. A CKD-s gyermekekből származó HDL-hez kapcsolódó SDMA gátolta a NO szintézist, elősegítette a szuperoxid termelést, fokozta a vaszkuláris sejt adhéziós molekula 1 expresszióját az aorta endothel sejtjeiben, és gátolta a makrofág koleszterin kiáramlását. A HDL lipid összetételét a CKD is megváltoztatta, növelve a triglicerideket és a lizofoszfolipideket, miközben csökkentette a foszfolipideket és a koleszterint.

A HDL-összetétel megváltozása mellett a CKD a HDL poszttranszlációs módosulását okozza. A CKD növeli a mieloperoxidáz (MPO) szintjét és aktivitását. Az MPO egy hem fehérje, amelyet a ROS-t termelő leukociták bocsátanak ki. Az MPO kötődik a HDL-funkcióhoz, és jelentősen megváltoztatja azt, beleértve az abca1-mediált koleszterinkiáramlást, aktiválja az LCAT-t és csökkenti az endothelsejtek túlélését. Az MPO-katalizált lipoprotein-karbamoilezés magában foglalja a cianát (karbamid terméke) és az e-karbamoil-lizin homoglikánok (HCit) képződését. A szérum HCit és a transzkarbamiláz albumin előrejelzi a dializált betegek mortalitását. Az oxidatív stressz a CKD minden fázisában növeli a reaktív lipid aldehideket, például a ketoaldehideket, beleértve a nagyon reaktív IsoLG-t is. Az IsoLG adduktálja a fehérjék lizin-maradékait, keresztkötéseket hoz létre, és megváltoztatja a fehérje működését. Kimutattuk, hogy az apoA-I IsoLG módosításával a HDL részecskék működésképtelenné válnak, ami rontja az apoA-I/HDL azon képességét, hogy elősegítse a koleszterin kiáramlását a makrofágokból, és nemcsak a HDL citokin indukciót gátló képességét csökkenti, hanem fokozza az LPS-t is. indukált IL-1b expresszió. Nem publikált adataink magasabb vizelet IsoLG szintet mutatnak proteinuriás betegekben és állatmodellekben, amelyek a vizelet apoA-I-hez kapcsolódnak, de nem a vizelet albuminhoz. Továbbá, amint fentebb említettük, az isoLG-módosított apoA-I könnyebben felszívódik a proximális tubulusban, mint a módosítatlan apoA-I, ami felerősítheti az IsoLG-apoA-I káros hatásait a vese interstitiumában, beleértve a pro-fibrotikus remodellinget. A glikoziláció poszttranszlációs módosítása egy másik mechanizmus, amely diszfunkcionális HDLCKD-t generál, különösen, ha a CKD cukorbetegséggel társul, ami tovább csökkenti az LCAT koleszterin észterezését és a PON1 szintet. A jelenlegi konszenzus az, hogy bár a CKD megváltoztatja a HDL proteomját és lipidómát, a HDLCKD specifikus összetevőinek ismert lábnyoma vitathatatlanul kemény klinikai végpontokat jósol meg, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a mortalitás vagy a CKD progressziója. Másrészt bőséges bizonyíték van arra, hogy a HDLCKD funkciója megváltozott.

Kattintson ide a vásárláshozCistanche kiegészítők

A vesebetegség hatása a HDL működésére

A HDL-sejtek koleszterin-efflux kapacitása (CEC), amely a fordított koleszterintranszport központi folyamata, károsodott CKD-ben. Az alacsonyabb CEC-szint CKD-ben csökkent apoA-I-vel, apoA-II-vel és foszfolipidekkel, valamint APC-iii-vel és SAA-val (minden ismert, a CEC-t szabályozó tényező) társul. Lényeges, hogy a CEC csökkenése nem feltétlenül esik egybe más HDL-funkciók diszfunkciójával. Valójában, amint a bevezetőben megjegyeztük, a HDL gyulladásos indexe a szív- és érrendszeri események inverz előrejelzőjének tűnik, amely független az exocitózis kapacitásától és a HDL-c-től. Mi és más kutatók kimutattuk, hogy azoknál a CKD-ben vagy ESRD-ben szenvedő gyermekeknél, akiknél dialízisre van szükség, hosszú távú társbetegségek vagy a felnőttkori CKD-re jellemző kockázati tényezők (pl. cukorbetegség, elhízás, már meglévő szív- és érrendszeri betegség) nélkül, csökkent a HDL-lipoprotein funkciója, beleértve a súlyosan károsodott anti- gyulladásos, antioxidáns és endothel védő funkciók, de CEC károsodás nélkül. A HDL nem CEC funkciójának fontosságát alátámasztó további vizsgálatok azt mutatták, hogy míg a vesetranszplantáció és a vesefunkció helyreállítása (eGFR ~50 ml/perc) javította az endothel és vaszkuláris válaszkészséget, a CEC alacsony szinten maradt. Még azután is, hogy a transzplantált recipienseket jó és rossz graftfunkciójú betegekre osztályozták, a CEC súlyosan csökkent a transzplantált csoportban, és nem különbözött a hemodialízisre szoruló ESRD betegekétől. Érdekes módon, bár a koleszterin-efflux kapacitást leggyakrabban az atheroscleroticus szív- és érrendszeri megbetegedések kockázatának felmérésére használják, egy prospektív tanulmány, amely azt vizsgálta, hogy a koleszterin efflux kapacitás előrejelezte-e a káros kardiovaszkuláris és vese eseményeket vesetranszplantált betegeknél, azt találta, hogy a kiindulási CEC nem jelezte előre a szív- és érrendszeri mortalitást vagy az összes okot. halálozás. Erős negatív korreláció volt azonban a graft meghibásodása és az efflux kapacitás között, függetlenül az apoA-I és a HDL-c keringési szintjétől, ami megerősíti azt az elképzelést, hogy a HDL-funkció felülmúlja a HDL-c szintet a nemkívánatos események előrejelzésében, még a kívülről is. érelmeszesedés, például vesegraft elvesztése. Jelenleg nem ismert, hogy más HDL-funkciók, például a HDL gyulladásos indexe előrejelzik-e a graft elvesztését.

Vesebetegség és HDL-sRNS-ek

A több tucat fehérje és kis molekula mellett a HDL a nukleinsavak széles skáláját szállítja. Korábban már beszámoltunk arról, hogy a HDL mikroRNS-eket (miRNS-eket) és sok más kis, nem kódoló RNS-t szállít. A HDL-n lévő sRNS-ek általában egyszálúak, 50 nT hosszúak, és hosszabb szülőtranszkriptumok fragmentumai. A HDL transzfer RNS-ből (tRNS), riboszomális RNS-ből (rRNS), kis nukleáris RNS-ből (snRNS), hosszú, nem kódoló RNS-ből (lncRNS) és más transzkriptumokból származó sRNS-eket szállít. Az extracelluláris RNS más hordozóihoz hasonlóan a keringő HDL-sRNS-eket is vizsgálták, mint potenciális betegségek biomarkereit. A HDL-ben az sRNS-ek legjobban tanulmányozott osztálya a miRNS. intracellulárisan a miRNS-ek számos gént szabályoznak, amelyek részt vesznek a HDL biogenezisében, a koleszterin kiáramlásában és a máj felvételében, beleértve az ABCA1-et, ABCG1-et és SR-B1-et. Az extracelluláris miRNS-eket potenciális betegségek biomarkereiként tárták fel. A HDL-miRNS-profilokról beszámoltak arról, hogy számos atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegségben jelentősen megváltoznak, beleértve a családi hiperkoleszterinémiát, az akut koronária szindrómát és a sebezhető koszorúér-betegséget (CAD) [61]. A HDL-miRNS változásokat az anyagcsere-státusz is mozgatórugója lehet, mivel a HDL-en jelentősen megemelkedik a miR-92a-3p, miR-223-3p és miR- 122-5p akut koronária szindrómában és hiperglikémiában szenvedő betegeknél [60]. HDL-miRNS elváltozásokat is jelentettek vesebetegségben. A diabéteszes nefropátia a progresszív vesekárosodás és az ESRD fő oka, amely dialízist és transzplantációt igényel. A HDL-miR-132 szintje szignifikánsan alacsonyabb volt a diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél (DN, eGFR > 30 ml/perc/1,73 m2), az egészséges kontrollokhoz képest. Érdekes módon emelkedett miR-132 szintet találtak a teljes plazmában DN alanyokban, ami arra utal, hogy a plazma miRNS-szintje nem jelzi a HDL-miRNS-szintet, és hogy a HDL-n lévő miRNS-ek erősebben kapcsolódnak a vesebetegséghez, mint a teljes plazma. A HDL-miR-132 szintjei szignifikánsan negatívan korreláltak az angiopoietin 2 (ANG2) szintjével, míg a plazma miR-ANG2 a mikrovaszkuláris károsodás markere. A vesebetegség klinikai és kísérleti modelljeiben számos jelentés érkezett emelkedett vagy csökkent miRNS-ről, azonban a glomeruláris diszfunkció/CKD közvetlen hatása a keringő HDL-sRNS szintjére bizonytalan, és további szekvenálási elemzésre van szükség.

Szabványosított Cistanche

Amint azt mi és mások is bebizonyítottuk, a HDL-sRNS-eknek biológiai funkciói is vannak a betegségek biomarkerein túl. A HDL képes funkcionális miRNS-t juttatni a befogadó sejtekbe, ahol szabályozzák a célgénexpressziót és a sejtaktivitást. Például arról számoltunk be, hogy a HDL gyulladáscsökkentő képességét részben az a képessége közvetíti, hogy miR-223-3p-t szállít a recipiens humán koszorúér-endothel sejtekhez. Jelenleg keveset tudunk arról, hogy a HDL miRNS-eket vagy más sRNS-eket szállít-e a recipiens podocitákhoz vagy a vese tubuláris epiteliális sejtjéhez, amelyek kritikusak a vese sérülésekre adott válaszában. In vitro vizsgálatok alapján a HDL-ről azt találták, hogy többféle módszerrel is eljuttatja a miR-132-t a humán köldök vascularis endothel sejtekbe (HUVEC). HDL-transzfert figyeltek meg a miR-132 csendesítő p120RasGap esetében, amely egy ismert miR-132 célgén. Úgy találták, hogy a HDL-miR-132 szabályozza az endothel tubus képződését, mivel a HDL-miR{10}}-el kezelt sejteknél megnövekedett angiogén aktivitás, azaz a cső teljes hosszában. Ezért a miR-132-szintek hiánya a HDL-ről cukorbetegségben és/vagy DN-ben a HDL endothelsejtek angiogenezisét serkentő képességének csökkenését eredményezheti. A csökkent endoteliális sejtválasz befolyásolhatja a vesekárosodás utáni felépülést. Így a miRNS-transzporttal és -szállítással összefüggő csökkent HDL-funkció hozzájárulhat a DN-hez és más vesebetegségekhez.

A HDL modulálja a vese parenchymás sejtjeit és működését

A HDL szerepét alaposan tanulmányozták az ateroszklerózisban közvetlenül érintett sejtekben (pl. makrofágokban és vaszkuláris endotélsejtekben). Azonban egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a HDL számos sejtet érint, beleértve a vese parenchymás sejtjeit (pl. glomeruláris podocitákat és tilakoid sejteket, proximális tubuláris epiteliális sejteket és vese nyirok endothel sejtjeit). Mivel a vesebetegségről ismert, hogy megzavarja a HDL összetételét és működését, a HDL-koleszterin kiáramlásának, a gyulladásgátló, antioxidáns és anti-apoptotikus kapacitásnak a makrofágokban dokumentált károsodása a vesesejteket is befolyásolhatja, és befolyásolhatja a vese sérülésekre adott válaszát. A tanulmányok alátámasztják ezt a közvetlen hatást azáltal, hogy kimutatták, hogy a podociták életképességének, migrációjának és ROS-termelésének in vitro károsodása csökkenthető normál apoA-I, HDL vagy apoA-I utánzókkal való kiegészítéssel.4F. In vivo a 4F kezelés jelentősen csökkentette a proteinuriát a proteinurikus nefropátia NEP25 podocita sérülési modelljében, és megőrizte a glomeruláris szinaptofizin podocita expresszióját és sejtsűrűségét. Az IgA nefropátia egérmodelljében az apoM gátolta a glomeruláris tilakoidsejtek proliferációját és a stroma expanzióját, ezt a hatást az apoM-hez kötött S1P közvetíti. Az ApoM/HDL vagy albuminnal konjugált szfingozin-1-foszfát (S1P) aktiválja az S1P receptor 1-et (S1PR1), amely bőségesen fordul elő az endotélsejtekben, ezáltal csökkentve az érgyulladást. A rekombináns ApoM-Fc injekciója csökkenti az életkorral összefüggő vesefibrózist azáltal, hogy stimulálja az S1PR1 jelátviteli útvonalat az endothel sejtekben. A plazma apoM szintje csökken, de a HDL-S1P szintje emelkedik CKD-s betegekben. Az oxidált HDL-nek kitett tenyésztett tilakoid sejtek és tubuláris epiteliális sejtek (TEC) fokozott ROS-t mutattak, és serkentik a gyulladást elősegítő faktorok termelődését a MAPK és NF-κB útvonalak CD36 általi aktiválása révén. Ezek az eredmények kiegészítik azt a megállapításunkat, hogy az IsoLG-módosított apoA-I-t könnyebben veszi fel a TEC, mint a normál apoA-I-et, ami az ABCA1, SR-B1, gyulladásos markerek és a LAMP lizoszómális marker-1 fokozott expressziójához kapcsolódik.

A glomerulusok és tubuláris sejtek szabályozása mellett az apoA-I/HDL szabályozza a nyirok endothel sejtek fenotípusát és a limfovaszkuláris hálózatok növekedését is. az S1P/S1PR1 jelátviteli útvonal részt vesz a lymphangiogenezis és a gyulladással összefüggő génexpresszió szabályozásában lymphatic endothel sejtekben (LEC). Azt találtuk, hogy az IsoLG-módosított apoA-I a gyulladásos markerek (IL-6, IL-23, CCL21) és az S1P-vel rokon gének (SPHK2, SPNS2) magasabb expresszióját stimulálja tenyésztett LEC-ekben, mint a módosítatlan apoA- ÉN. Ezenkívül a vesegyűjtő ereken végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az IsoLG-módosított apoA-I nagyobb nyirokszűkületet okozott, mint a natív apoA-I. Ez azért lényeges, mert bár a vese nyirokkeringései általában nem nyilvánvalóak, számos vesebetegségben kiemelkedővé válnak, és segíthetnek meghatározni a vese sérülésre adott válaszát és a sérülés hosszú távú fibrotikus következményeit. Így a szűrt apoA-I/HDL reabszorpciója irányíthatja a vese sérülésre adott válaszát. Összefoglalva, ezek az adatok azt sugallják, hogy a vesében az apoA-I/HDL-részecskéket és a módosított HDL-frakciókat a glomerulus kiszűri, és a vese parenchymába szívódik fel, ahol egyedileg lokalizálódnak, mély fiziológiai és patofiziológiai következményekkel járva a vesesejtek fenotípusára és működésére. .

Cistanche kivonat

A HDL rendellenes szintjének és funkcionalitásának megcélzása a vesebetegségek javára

Számos, bár nem mindegyik klinikai tanulmány negatív összefüggésről számolt be a vesebetegség és a HDL-C előfordulása és progressziója között. Számos nagy, megfigyeléses kohorsz-vizsgálatban az alacsony HDL-koleszterinszint a vesebetegség fokozott kockázatával vagy a veseműködés károsodásával járt együtt. Ezenkívül a mendeli randomizációs vizsgálatok alátámasztják az ok-okozati összefüggést az emelkedett HDL-koleszterinszint és a javult vesefunkció között. Az alacsony HDL-C negatív összefüggést mutatott a kórházi mortalitással és a több szervet érintő diszfunkció kialakulásával, beleértve az akut vesekárosodást (AKI). Ezenkívül az alacsony HDL-C erősebb kockázati tényezőt jelentett a szepszishez kapcsolódó AKI kialakulásában, mint a sokkot igénylő vazopresszor gyógyszereknél. Ezenkívül az alacsonyabb plazma HDL-koncentráció egy ritka koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP) rs1800777 változata miatt, amely növeli a koleszterin eltávolítását a HDL-részecskékből, és ezáltal jelentősen növeli a HDL-katabolizmust, a szepszis által kiváltott AKI fokozott kockázatával jár. Emberben a magasabb preoperatív HDL-C szint kevesebb posztoperatív AKI-val jár, ami független az egyéb AKI kockázati tényezőktől. A közelmúltban azt találtuk, hogy a HDL-részecskék magas koncentrációja, különösen a kis HDL-részecskék magasabb PON{10}}-aktivitással, alacsonyabb posztoperatív izofurán-koncentrációval és szívműtét utáni posztoperatív AKI-vel kapcsolatosak. Ezek a megfigyelések alátámasztják annak lehetőségét, hogy az exogén kis antioxidáns HDL-részecskékkel történő beavatkozás a jótékony HDL-részecskék szintjének drámai növelésére csökkentheti az AKI előfordulását és súlyosságát. Ez a védelem tükrözheti az exogén HDL szűrését, majd reabszorpcióját, lehetővé téve a terápiás részecskék és a vese parenchymasejtek közötti kölcsönhatást. Ez a stratégia jelenleg fejlesztés alatt áll és klinikai vizsgálatok alatt áll. a HDL-C és a progresszív krónikus vesebetegség kapcsolata ellentmondásosabb. Például az atorvasztatinnal kezelt betegeknél a magasabb HDL-koleszterinszint alacsonyabb eGFR-csökkenés kockázatával jár. Azonban az általános populációhoz hasonlóan u-alakú kapcsolat van a HDL-C és a minden okból bekövetkező mortalitás, valamint a dialízist igénylő, előrehaladott CKD-ben szenvedő betegek kardiovaszkuláris mortalitása között. A progresszív CKD alacsony HDL-c- és magas HDL-c-szinttel jár, ami arra utal, hogy az általános populációban a CKD által kiváltott minőségi változások a HDL-összetételben, a HDL-részecskeszámban (HDL-p) vagy a HDL-funkcióban jobb előrejelzők lehetnek a káros következmények kockázata, mint a HDL-C szint.

Összefoglalás és következtetések

Bár a májat, a vázizomzatot, a zsírszövetet és a makrofágokat tekintik a lipoprotein-anyagcsere fő helyszíneinek, egyre több bizonyíték van arra, hogy a vese kulcsszerepet játszik a HDL-homeosztázisban, amely befolyásolja a HDL-részecskék koncentrációját, összetételét és működését. A koleszterin kiáramlás mellett a HDL döntő szerepet játszik számos fiziológiai és patofiziológiai reakcióban, mint például a sejtciklusban, a differenciálódásban, a proliferációban, az apoptózisban, a gyulladásban és az egyes szervek szerkezetével/működésével kapcsolatos oxidatív stresszreakciókban. Ezért a HDL elsődleges célpontja túlmutat a szív- és érrendszeren, és most a vesét is magában foglalja. Más szövetekhez hasonlóan a normál apoA-I/HDL és a vesesejtek közötti kölcsönhatás jótékony hatást fejt ki, míg a módosított apoA-I/HDL jelenléte a glomeruláris szűrletben fokozza ezeknek a káros lipoproteineknek a tubuláris felvételét, és aktiválja a tubuláris és intersticiális sejteket, amelyek fordulat elindítja és állandósítja a vese válaszát a sérülésre. Valójában a módosított lipoproteineket új urémiás toxinként javasolták. Jelenleg nem ismeretes eleget arról, hogy a HDL-részecskék mely szerkezeti, összetételi vagy funkcionális változásai a legrelevánsabbak, de az ezen a területen elért előrelépések nemcsak a szív- és érrendszeri betegségek, hanem az akut és progresszív vesebetegségek kimenetelét is javíthatják.

Cistanche tubulosa

A Cistanche és a húgyúti egészség javítására való képessége

A Cistanche-t hagyományosan húgyúti fertőzések és egyéb húgyúti betegségek kezelésére használják. Kimutatták, hogy antibakteriális tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek segíthetnek megakadályozni a káros baktériumok elszaporodását a húgyutakban. Ezenkívül a Cistanche segíthet csökkenteni a húgyúti gyulladást és elősegíti a húgyutak gyógyulását.

Hivatkozások

1. Chindhy, S.; Joshi, P.; Khera, A.; Ayers, CR; Hedayati, SS; Rohatgi, A. Károsodott vesefunkció a koleszterin kiáramlási kapacitáson, a HDL részecskeszámon és a kardiovaszkuláris eseményeken. J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 72, 698–700.

2. Holzer, M.; Schilcher, G.; Curcic, S.; Trieb, M.; Ljubojevic, S.; Stojakovic, T.; Scharnagl, H.; Kopecky, CM; Rosenkranz, AR; Heinemann, A.; et al. A dialízis módozatai és a HDL összetétele és funkciója. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2267–2276.

3. Weichhart, T.; Kopecky, C.; Kubicek, M.; Haidinger, M.; Doller, D.; Katholnig, K.; Suarna, C.; Eller, P.; Tolle, M.; Gerner, C.; et al. A szérum amiloid A az urémiás HDL-ben elősegíti a gyulladást. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2012, 23, 934–947.

4. Tolle, M.; Huang, T.; Schuchardt, M.; Jankowski, V.; Prufer, N.; Jankowski, J.; Tietge, UJ; Zidek, W.; van der Giet, M. A nagy sűrűségű lipoprotein elveszti gyulladáscsökkentő képességét a pro-inflammatorikus szérum amiloid A felhalmozódása miatt. Cardiovasc. Res. 2012, 94, 154–162.

5. Rubinow, KB; Henderson, CM; Robinson-Cohen, C.; Himmelfarb, J.; de Boer, IH; Vaisar, T.; Kestenbaum, B.; Hoofnagle, AN A vesefunkció a nagy sűrűségű lipoprotein megváltozott fehérje-összetételéhez kapcsolódik. Kidney Int. 2017, 92, 1526–1535.

6. Shao, B.; de Boer, I.; Tang, C.; Mayer, PS; Zelnick, L.; Afkarian, M.; Heinecke, JW; Himmelfarb, J. A vesebetegségben szerepet játszó fehérjék csoportja megnövekedett a hemodialízis alanyokból izolált nagy sűrűségű lipoproteinben. J. Proteome Res. 2015, 14, 2792–2806.

7. Holzer, M.; Gauster, M.; Pfeifer, T.; Wadsack, C.; Fauler, G.; Stiegler, P.; Koefeler, H.; Beubler, E.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; et al. A fehérje karbamilációja a nagy sűrűségű lipoproteinek működésképtelenné teszi. Antioxidáns. Redox jel. 2011, 14, 2337–2346.

8. Speer, T.; Rohrer, L.; Blyszczuk, P.; Shroff, R.; Kuschnerus, K.; Krankel, N.; Kania, G.; Zewinger, S.; Akhmedov, A.; Shi, Y.; et al. Az abnormális, nagy sűrűségű lipoprotein a Toll-szerű receptor aktiválása révén endothel diszfunkciót okoz-2. Immunity 2013, 38, 754–768.

9. Shroff, R.; Speer, T.; Colin, S.; Charakida, M.; Zewinger, S.; Staels, B.; Chinetti-Gbaguidi, G.; Hettrich, I.; Rohrer, L.; O'Neill, F.; et al. A CKD-s gyermekekben a HDL elősegíti az endothel diszfunkciót és a kóros vaszkuláris fenotípust. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2014, 25, 2658–2668.

10. Shao, B.; Heinecke, JW A mieloperoxidáz rendszer általi HDL-oxidáció hatása az ABCA1 útvonal szterinkiáramlására. J. Proteom. 2011, 74, 2289–2299.

11. Koeth, RA; Kalantar-Zadeh, K.; Wang, Z.; Fu, X.; Tang, WH; Hazen, SL A fehérjekarbamiláció előrejelzi az ESRD mortalitását. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 853–861.

12. Ikizler, TA; Morrow, JD; Roberts, LJ; Evanson, JA; Becker, B.; Hakim, RM; Shyr, Y.; Himmelfarb, J. A plazma F2-izoprosztán szintje emelkedett krónikus hemodializált betegekben. Clin. Nephrol. 2002, 58, 190–197.

13. Bacchetti, T.; Masciangelo, S.; Armeni, T.; Bicchiega, V.; Ferretti, G. A humán nagy sűrűségű lipoprotein glikációja metilglioxállal: hatása a HDL-paraoxonáz aktivitásra. Metab. Clin. Exp. 2014, 63, 307–311.

14. Holzer, M.; Birner-Gruenberger, R.; Stojakovic, T.; El-Gamal, D.; Binder, V.; Wadsack, C.; Heinemann, A.; Marsche, G. Az uremia megváltoztatja a HDL összetételét és funkcióját. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2011, 22, 1631–1641.

15. Yamamoto, S.; Yancey, PG; Ikizler, TA; Jerome, WG; Kaseda, R.; Cox, B.; Bian, A.; Shintani, A.; Fogo, AB; Linton, MF; et al. Disfunkcionális, nagy sűrűségű lipoprotein krónikus hemodialízisben szenvedő betegeknél. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 2372–2379.

16. Luo, M.; Liu, A.; Wang, S.; Wang, T.; Hu, D.; Wu, S.; Peng, D. Az ApoCIII HDL-ben való dúsítása rontja a HDL-közvetített koleszterin kiáramlási kapacitást. Sci. Rep. 2017, 7, 2312.

17. Kaseda, R.; Jabs, K.; Hunley, TE; Jones, D.; Bian, A.; Allen, RM; Vickers, KC; Yancey, PG; Linton, MF; Fazio, S.; et al. Disfunkcionális nagy sűrűségű lipoproteinek krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekeknél. Metab. Clin. Exp. 2015, 64, 263–273.

18. Kopecky, C.; Haidinger, M.; Birner-Grunberger, R.; Darnhofer, B.; Kaltenecker, CC; Marsche, G.; Holzer, M.; Weichhart, T.; Antlanger, M.; Kovarik, JJ; et al. A vesefunkció helyreállítása nem javítja az urémiás HDL-tulajdonságok károsodását. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 565–575.

19. Annema, W.; Dikkers, A.; de Boer, JF; Dullaart, RP; Sanders, JS; Bakker, SJ; Tietge, UJ HDL-koleszterin efflux előre jelzi a graft elégtelenségét vesetranszplantált betegeknél. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2016, 27, 595–603.

20. Vickers, KC; Palmisano, BT; Shoucri, BM; Shamburek, RD; Remaley, AT A mikroRNS-eket a plazmában szállítják, és nagy sűrűségű lipoproteinek segítségével juttatják el a recipiens sejtekhez. Nat. Sejt. Biol. 2011, 13, 423–433.

21. Allen, RM; Zhao, S.; Ramirez Solano, MA; Zhu, W.; Michell, DL; Wang, Y.; Shyr, Y.; Sethupathy, P.; Linton, MF; Graf, GA; et al. Endogén és exogén kis RNS-ek bioinformatikai elemzése lipoproteineken. J. Extracell Vesicles 2018, 7, 1506198.

22. Canfran-Duque, A.; Ramirez, CM; Goedeke, L.; Lin, CS; Fernandez-Hernando, C. mikroRNS-ek és a HDL életciklusa. Cardiovasc. Res. 2014, 103, 414–422.

23. Scicali, R.; di Pino, A.; Pavanello, C.; Ossoli, A.; Strazzella, A.; Alberti, A.; di Mauro, S.; Scamporrino, A.; Urbano, F.; Filippello, A.; et al. HDL-mikroRNS panel elemzése heterozigóta családi hiperkoleszterinémiás alanyokban, akiknek LDL receptor nulla vagy hibás mutációja van. Sci. Rep. 2019, 9, 20354.

24. Simionescu, N.; Niculescu, LS; Carnuta, MG; Sanda, GM; Stancu, CS; Popescu, AC; Popescu, MR; Vlad, A.; Dimulescu, DR; Simionescu, M.; et al. A hiperglikémia meghatározza a megnövekedett specifikus mikroRNS-szinteket akut koszorúér-szindrómás betegek szérumában és HDL-ében, és serkenti a mikroRNS-termelést az emberi makrofágokban. PLoS ONE 2016, 11, e0161201.

25. Niculescu, LS; Simionescu, N.; Sanda, GM; Carnuta, MG; Stancu, CS; Popescu, AC; Popescu, MR; Vlad, A.; Dimulescu, DR; Simionescu, M.; et al. A keringő HDL-ben azonosított MiR-486 és miR-92a különbséget tesz a stabil és a sebezhető koszorúér-betegségben szenvedő betegek között. PLoS ONE 2015, 10, e0140958.

26. Fan, Y.; Chen, H.; Huang, Z.; Zheng, H.; Zhou, J. MiRNS-ek feltörekvő szerepe vesefifibrosisban. RNA Biol. 2020, 17, 1–12.

27. Axmann, M.; Meier, SM; Karner, A.; Strobl, W.; Stangl, H.; Plochberger, B. Szérum és lipoprotein részecske miRNS profil urémiás betegekben. Genes 2018, 9, 533.

28. Umanath, K.; Lewis, JB Frissítés a diabetikus nephropathiáról: Alaptanterv 2018. Am. J. Kidney Dis. 2018, 71, 884–895.

29. Florijn, BW; Duijs, J.; Szintek, JH; Dallinga-Thie, GM; Wang, Y.; Boing, AN; Yuana, Y.; Stam, W.; Limpens, R.; Au, YW; et al. A diabéteszes nephropathia megváltoztatja a keringő angiogén mikroRNS-ek eloszlását az extracelluláris vezikulák, a HDL és az Ago-2 között. Diabetes 2019, 68, 2287–2300.

30. Tabet, F.; Vickers, KC; Cuesta Torres, LF; Wiese, CB; Shoucri, BM; Lambert, G.; Catherinet, C.; Prado-Lourenco, L.; Levin, MG; Thacker, S.; et al. A HDL-transzferált mikroRNS-223 szabályozza az ICAM-1 expresszióját az endotélsejtekben. Nat. Commun. 2014, 5, 3292.

31. Anand, S.; Majeti, BK; Acevedo, LM; Murphy, EA; Mukthavaram, R.; Scheppke, L.; Huang, M.; Shields, DJ; Lindquist, JN; Lapinski, PE; et al. A p120RasGAP mikroRNS-132- által közvetített elvesztése aktiválja az endotéliumot, hogy elősegítse a patológiás angiogenezist. Nat. Med. 2010, 16, 909–914.

32. Tsuchida, Y.; Zhong, J.; Otsuka, T.; Dikalova, A.; Pastan, I.; Anantharamaiah, GM; Linton, MF; Yancey, PG; Ikizler, TA; Fogo, AB; et al. A proteinurikus vesekárosodás lipoprotein modulációja. Labor. Investig. 2019, 99, 1107–1116.

33. Mérleg, SJ; Gupta, N.; De Maziere, AM; Posthuma, G.; Chiu, CP; Pierce, AA; Hotzel, K.; Tao, J.; Foreman, O.; Koukos, G.; et al. Az apolipoprotein L1-specifikus antitestek kimutatják az endogén APOL1-et az endoplazmatikus retikulumban és a podociták plazmamembránján. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2020, 31, 2044–2064.

34. Galvani, S.; Sanson, M.; Blaho, VA; Swendeman, SL; Obinata, H.; Conger, H.; Dahlback, B.; Kono, M.; Proia, RL; Smith, JD; et al. A HDL-hez kötött szfingozin 1-foszfát torz agonistaként működik az S1P1 endothelsejt-receptor számára, hogy korlátozza az érgyulladást. Sci. Jel. 2015, 8, ra79.

35. Ding, BS; Yang, D.; Swendeman, SL; Christoffersen, C.; Nielsen, LB; Friedman, SL; Powell, CA; Hla, T.; Cao, Z. Az öregedés elnyomja a szfingozin-1-foszfát chaperon ApoM-et a keringésben, ami maladaptív szervjavítást eredményez. Dev. Cell 2020, 53, 677–690.

36. Sorensen, IM; Bertelsen, M.; Freese, E.; Lindhard, K.; Ullum, H.; Feldt-Rasmussen, B.; Nielsen, LB; Christoffersen, C.; Bro, S. Apolipoprotein M krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Érelmeszesedés 2018, 275, 304–311.

37. Kurano, M.; Tsuneyama, K.; Morimoto, Y.; Nishikawa, M.; Yatomi, Y. Az Apolipoprotein M elnyomja az IgA nephropathia fenotípusait hiper-IgA egerekben. FASEB J. 2019, 33, 5181–5195.

38. Zhang, M.; Gao, X.; Wu, J.; Liu, D.; Cai, H.; Fu, L.; Mei, C. Az oxidált nagy sűrűségű lipoprotein fokozza a gyulladásos aktivitást patkány mezangiális sejtekben. Diabetes Metab. Res. Rev. 2010, 26, 455–463.

39. Gao, X.; Wu, J.; Qian, Y.; Fu, L.; Wu, G.; Xu, C.; Mei, C. Az oxidált, nagy sűrűségű lipoprotein a CD36-on keresztül károsítja a humán vese proximális tubulus epiteliális sejtjeinek működését. Int. J. Mol. Med. 2014, 34, 564–572.

40. Milasan, A.; Dallaire, F.; Mayer, G.; Martel, C. Effects of LDL receptor modulation on lymphatic function. Sci. Rep. 2016, 6, 27862.

41. Bisoendial, R.; Tabet, F.; Tak, PP; Petrides, F.; Cuesta Torres, LF; Hou, L.; Cook, A.; Barter, PJ; Weninger, W.; Rye, KA Az Apolipoprotein AI korlátozza a tumor nekrózis faktor limfangiogenezisre gyakorolt ​​negatív hatását. Arterioszkler. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 2443–2450.

42. Engelbrecht, E.; Levesque, MV; Ő én.; Vanlandewijck, M.; Nitzsche, A.; Niazi, H.; Kuo, A.; Singh, SA; Aikawa, M.; Holton, K.; et al. Szfingozin 1-foszfát által szabályozott transzkriptomok az aorta heterogén artériás és limfatikus endotéliumában. eLife 2020, 9, e52690.

43. Yazdani, S.; Navis, G.; Hillebrands, JL; van Goor, H.; van den Born, J. Lymphangiogenesis vesebetegségekben: Passzív bystander vagy aktív résztvevő? Szakértő Rev. Mol. Med. 2014, 16, e15.

44. Bowe, B.; Xie, Y.; Xian, H.; Balasubramanian, S.; Al-Aly, Z. A nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin alacsony szintje növeli a vesebetegség és annak progressziójának kockázatát. Kidney Int. 2016, 89, 886–896.

45. Fox, CS; Larson, MG; Leip, EP; Culleton, B.; Wilson, PW; Levy, D. Az újonnan kialakuló vesebetegség előrejelzői közösségi alapú populációban. JAMA 2004, 291, 844–850.

46. ​​Muntner, P.; Coresh, J.; Smith, JC; Eckfeldt, J.; Klag, MJ Plazma lipidek és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata: Az atherosclerosis kockázata a közösségekben. Kidney Int. 2000, 58, 293–301.

47. Lanktree, MB; Theriault, S.; Walsh, M.; Pare, G. HDL-koleszterin, LDL-koleszterin és trigliceridek, mint a CKD kockázati tényezői: Mendeli randomizációs vizsgálat. Am. J. Kidney Dis. 2018, 71, 166–172.

48. Liu, HM; Hu, Q.; Zhang, Q.; Su, GY; Xiao, HM; Li, BY; Shen, WD; Qiu, X.; Lv, WQ; Deng, HW Genetikailag előre jelzett kardiovaszkuláris kockázati tényezők ok-okozati hatásai a krónikus vesebetegségre: Kétmintás mendeli randomizációs vizsgálat. Elülső. Közönséges petymeg. 2019, 10, 415.

49. Cirstea, M.; Walley, KR; Russell, JA; Brunham, LR; Genga, KR; Boyd, JH. A csökkent nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszint a szervi diszfunkció és a halálozás korai prognosztikai markere szepszis gyanúja esetén. J. Crit. Gondozás 2017, 38, 289–294.

50. Chien, YF; Chen, CY; Hsu, CL; Chen, KY; Yu, CJ A lipoprotein koleszterinszint csökkenése a szérumban rossz prognosztikai tényező a súlyos, közösségben szerzett tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél, akik intenzív osztályon történő felvételt igényeltek. J. Crit. Gondozás 2015, 30, 506–510.

51. Roveran Genga, K.; Lo, C.; Cirstea, M.; Zhou, G.; Walley, KR; Russell, JA; Levin, A.; Boyd, JH Alacsony HDL-értékkel járó szeptikus sokkban szenvedő betegek kétéves követése: Hatás az akut vesekárosodásra, halálozásra és a becsült glomeruláris filtrációs rátára. J. Gyakornok. Med. 2017, 281, 518–529.

52. Genga, KR; Trinder, M.; Kong, HJ; Li, X.; Leung, AKK; Shimada, T.; Walley, KR; Russell, JA; Ferenc, GA; Brunham, LR; et al. Az rs1800777 CETP genetikai variáns (A allél) abnormálisan alacsony HDL-C szinttel és a szepszis alatti AKI fokozott kockázatával jár. Sci. Rep. 2018, 8, 16764.

53. Smith, LE; Smith, DK; Blume, JD; Linton, MF; Billings, FTT Nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin koncentráció és akut vesekárosodás szívműtét után. J. Am. Szív Assoc. 2017, 6, 006975.

54. Smith, LE; Smith, DK; Yancey, PG; Kon, V.; Remaley, AT; Billings, FTT; Linton, MF Perioperatív nagy sűrűségű lipoproteinek, oxidatív stressz és vesekárosodás szívműtét után. J. Lipid Res. 2021, 62, 100024.

55. Kronenberg, F. HDL a CKD-ben – Az ördög a részletekben rejlik. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2018, 29, 1356–1371.

56. Lamprea-Montealegre, JA; Sharrett, AR; Matsushita, K.; Selvin, E.; Szklo, M.; Astor, BC Krónikus vesebetegség, lipidek és apolipoproteinek, valamint koszorúér-betegség: Az ARIC tanulmány. Érelmeszesedés 2014, 234, 42–46.

57. Cases, A.; Coll, E. Dislipidémia és a vesebetegség progressziója krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Kidney Int. Suppl. 2005, 68, S87–S93.

58. Schaeffner, ES; Kurth, T.; Curhan, GC; Glynn, RJ; Rexrode, KM; Baigent, C.; Buring, JE; Gaziano, JM Koleszterin és a veseműködési zavar kockázata látszólag egészséges férfiaknál. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2003, 14, 2084–2091.

59. Rahman, M.; Yang, W.; Akkina, S.; Alper, A.; Anderson, AH; Appel, LJ; Ő, J.; Raj, DS; Schelling, J.; Strauss, L.; et al. A szérum lipidek és lipoproteinek kapcsolata a CKD progressziójával: A CRIC vizsgálat. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2014, 9, 1190–1198.

60. Kang, HT; Kim, JK; Kim, JY; Linton, JA; Yoon, JH; Koh, SB A TG/HDL-C és a vizelet albumin kiválasztásának független kapcsolata normotensziós alanyokban vidéki koreai populációban. Clin. Chim. Acta 2012, 413, 319–324.

61. Tsuruya, K.; Yoshida, H.; Nagata, M.; Kitazono, T.; Iseki, K.; Iseki, C.; Fujimoto, S.; Konta, T.; Moriyama, T.; Yamagata, K.; et al. A trigliceridek és a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin arányának hatása a CKD előfordulására és progressziójára: Longitudinális vizsgálat nagy japán populációban. Am. J. Kidney Dis. 2015, 66, 972–983.

62. Haynes, R.; Staplin, N.; Emberson, J.; Herrington, WG; Tomson, C.; Agodoa, L.; Tesar, V.; Levin, A.; Lewis, D.; Reith, C.; et al. A vesebetegség okának a CKD prognózishoz való hozzájárulásának értékelése: A szív- és vesevédelmi tanulmány (SHARP) eredményei. Am. J. Kidney Dis. 2014, 64, 40–48.

63. Ong, KL; Waters, DD; Fayyad, R.; Vogt, L.; Melamed, S.; DeMicco, DA; Rye, KA; Barter, PJ A nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin és a vesefunkció kapcsolata atorvasztatinnal kezelt betegeknél. J. Am. Szív Assoc. 2018, 7, e007387.

64. Moradi, H.; Streja, E.; Kashyap, ML; Vaziri, ND; Fonarow, GC; Kalantar-Zadeh, K. Emelkedett nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszint és kardiovaszkuláris mortalitás fenntartó hemodializált betegeknél. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 2014, 29, 1554–1562.

1 Gyermekgyógyászati ​​Klinika, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; valentina.kon@vumc.org (VK); haichun.yang@vumc.org (H.-CY)

2 Patológiai, mikrobiológiai és immunológiai osztály, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA

3 Aneszteziológiai Osztály, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; loren.e.smith@vumc.org

4 Atherosclerosis Research Unit, Department of Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; kasey.vickers@vumc.org

5 Farmakológiai Tanszék, Vanderbilt Egyetem, Nashville, TN 37232, USA