(I. rész) Az arachidonsav és metabolitjainak szerepe az idiopátiás nephrosis szindróma biológiai és klinikai megnyilvánulásaiban
Mar 26, 2022
Absztrakt: Tanulmányok az arachidonsav (AA) és metabolitjainak szerepéről avesebetegségritkák, és ez különösen igaz az idiopátiás nefrotikus szindrómára (INS). gyermekkorban az egyik leggyakoribb glomeruláris betegség; T-limfocita diszfunkció, a pro- és antikoaguláns faktorok szintjének megváltozása, valamint a megnövekedett vérlemezkeszám és -aggregáció jellemzi, ami thrombophiliához vezet. Az AA és metabolitjai számos biológiai folyamatban vesznek részt. Itt ismertetjük azokat a főbb területeket, ahol jelentős szerepet játszhatnak, különösen ami avesevalamint az INS.AA és metabolitjai mögött meghúzódó mechanizmusok befolyásolják a sejtmembrán fluiditását és permeabilitását, modulálják a vérlemezke aktivitást és koagulációt, szabályozzák a limfocita aktivitást és gyulladást, megőrzik a glomeruláris gát permeabilitását, befolyásolják a podocita fiziológiáját, és szerepet játszanak avese-fibrózis. Javaslatokkal is szolgálunk az arachidonsav és a linolsav kiindulási vegyülete közötti egyensúlyhiány megelőzésére szolgáló étrendi intézkedésekkel kapcsolatban, a számos vesebetegségre jellemző gyulladásos állapot ellensúlyozására. Ennek alapján az AA-val kapcsolatos tanulmányok invesebetegségfontos feltárandó területnek tűnik, lehetséges releváns eredményekkel biológiai, táplálkozási és farmakológiai szinten, az AA végső perspektívájában, hogy módosítsa az INS klinikai megnyilvánulásait.
Kulcsszavak:vese; arachidonsav; nefrotikus szindróma; vesebetegség; vesefibrózis
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET
1. Bemutatkozás Az idiopátiás nefrotikus szindróma (INS) az egyik leggyakoribb gyermekkori glomeruláris betegség [1]. Proteinuria jellemzi, amelyet podocita károsodás, hipoalbuminémia, hiperlipidémia és ödéma okoz [1]. Bár a podocita károsodás pontos oka még mindig nem teljesen tisztázott [1], jól ismert, hogy a hiperlipidémia a szabad koleszterint szállító transzportfehérjék vizeletben történő elvesztésével és a trigliceridekben részt vevő fehérjék szintézisének ennek következtében fellépő kompenzációs növekedésével áll összefüggésben. anyagcsere [1]. Két elméletet javasoltak az ödéma patogenezisének magyarázatára INS-ben. A klasszikus underfill hipotézis szerint a hypoalbuminémia csökkenti a plazma onkotikus nyomását, ami nátrium- és vízvisszatartáshoz és vízszivárgáshoz vezet az interstitiumba |2]. Eközben a túltöltési hipotézis azt feltételezi, hogy a proteinuria a nátrium-visszatartás elsődleges oka, aminek következtében a térfogat bővül, és a felesleges folyadék az interstitiumba szivárog3. Más biokémiai változásokat is leírtak az INS-ben, mint például a pro- és antikoagulációs faktorok szintjének változásai, valamint a megnövekedett vérlemezkeszám és -aggregáció, ami hiperkoagulálható állapothoz vezetett [4].
A kortikoszteroid-kezelésre adott válaszuk alapján az INS-ben szenvedő gyermekeket a szteroid-érzékeny betegek közé sorolják, ide tartoznak a ritkán relapszusos, gyakran relapszusos vagy szteroidfüggő betegek, akiknek kedvező prognózisa van, vagy a szteroid-rezisztens betegek, akiknek a prognózisa kedvezőtlen. az esetek többségében. A kórszövettani vizsgálat általában minimális betegségváltozást tár fel, amelyet a fénymikroszkópos vizsgálaton a normál glomeruláris megjelenés, valamint az elektronmikroszkópos vizsgálaton a podocita lábfolyamatok elváltozásainak bizonyítéka jellemez; szteroid rezisztens esetekben fokális szegmentális glomerulosclerosis és interstitialis fibrózis is előfordulhat [5,6].
Az INS patogenezise nem teljesen tisztázott. A genetikai okokat leszámítva, az immunmediált esetek fő elmélete a T-limfociták diszfunkciója, ami még mindig rosszul definiált permeabilitási faktorok termelésére váltana át, amelyek megzavarják a podocita kulcsfontosságú fehérjéinek expresszióját és/vagy működését, így ez a fő elmélet. a proteinuria okozói [7]. A glomeruláris permeabilitást befolyásoló keringési faktorok jelöltjei közé tartozik az angiopoietin-like 4 (ANGPTL4), a kortikotropin-szerű citokin-1 (CLC-1) és az oldható urokináz plazminogén aktivátor receptor (suPAR) [1]. Az arachidonsav (AA) egy hosszú szénláncú, többszörösen telítetlen zsírsav, amely az omega{10}}csoportba tartozik, és az összes keringő zsírsav 7–10 százalékát teszi ki; ez a második legnagyobb mennyiségben előforduló omega-6 zsírsav az emberi szervezetben[8] (1. táblázat), a linolsav (LA) pedig az első. Az AA endogén módon szintetizálódik LA-ból három lépésben, két enzim, a deszaturáz és az elongáz által közvetítve, és az étrendből is származhat. Az AA viszont az elongázok szubsztrátja az omega-6 sorozat hosszabb zsírsavainak szintéziséhez.
Az AA-t háromféle oxigenáz metabolizálja: ciklooxigenáz (COX), lipoxigenáz (LOX) és citokróm P450, ami eikozanoidok, nevezetesen prosztaglandinok, tromboxán, leukotriének és hidroxi-ikozatetraénsavak termeléséhez vezet.
A vér AA szintje nem tükrözi annak szintézisét és metabolizációs útjait (1. ábra), mivel állandó marad, még más biológiai tényezők rovására is, amint azt epidermolysis bullosa-ban szenvedő betegeknél megfigyelték 9], ahol a nagyszámú aktív Az AA metabolitok, az AA szintje hasonló az egészséges kontrollokhoz. Ezt a jelenséget számos más krónikus gyulladásos betegségben is megfigyelték, például a cisztás fibrózisban [10], még akkor is, ha a mögöttes pontos mechanizmus nem tisztázott.
Az AA számos biológiai folyamatban vesz részt, akár egészségben, akár betegségekben. Itt biológiai és klinikai szempontból írjuk le a nefrotikus szindrómában betöltött szerepét. Az AA befolyásolja a sejtmembrán fluiditását és permeabilitását, és modulálja a vérlemezke funkciót és az immunrendszer aktiválását; továbbá befolyásolja a glomeruláris és tubuláris működést, a podociták fiziopatológiáját és avese-fibrózis. Részletezzük az AA és az INS-kezelésre felírt általános gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat is. Végül az étrendi AA egyensúly szerepét és táplálkozási forrásait tárgyaljuk. Ebben az áttekintésben a PubMed (www.pubmed.gov, elérve 2021. február 28-án) volt a cikkek egyetlen forrása. A cikkek megjelenési dátumát illetően nem adtak határt, és a következő kulcsszavakat használtuk: arachidonsav, arachidonsav metabolizmus, sejtmembrán, immunrendszer, nefrotikus szindróma, membrán receptor, koaguláció, vérlemezkék, arachidonsav útvonal, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI farmakogenomika, ciklosporin A, takrolimusz,vesebetegség, arachidonsav ésvese, podocita, podocita és arachidonsav, 20-HETE,20-HETE anyagcsere, vesefibrózis, SNI farmakogenomika, CYP, valamint az egyes fejezetekben ismertetett biológiai mechanizmushoz kapcsolódó kulcsszavak.
2. A sejtmembrán folyékonysága és permeabilitása A közelmúltban leírták, hogy az INS-ben szenvedő betegek eritrocita membránjai eltérnek a normál alanyokétól, különösen a membránok csökkent fluiditása miatt [11].
Az AA az egyik legnagyobb mennyiségben előforduló zsírsav a sejtmembránban, amely számára mobilitást és rugalmasságot biztosít [12,13]. A zsírsavösszetétel meghatározza a sejtlipid kettősréteg viszkozitását és a membrán fluiditását, így közvetlenül befolyásolja a specifikus membránfehérjék működését, mint például a sejtes gyulladásos jelátvitelben részt vevő fehérjék, nevezetesen a limfocita funkcióval összefüggő antigén 1 (LFA{{4) működését. }}), az 1-es intercelluláris adhéziós molekula (ICAM-1) és a 2. differenciálódási klaszter (CD2) [12,13].
Ami a membránpermeabilitást illeti, az AA a Ca2 plusz sejtterhelésre [10] kettős hatással hat: alacsony mikromoláris koncentrációnál növeli a Ca2 plusz -ATPáz aktivitást, míg magasabb koncentrációban csökkenti az ATPáz aktivitást. Ennek oka lehet a P-típusú ATPáz hidrolitikus aktivitására gyakorolt nem specifikus és nem fiziológiás gátló hatás. Az ATPázok a lipidpumpák szupercsaládját alkotják, amelyek többek között részt vesznek a szekrécióban és a felszívódásban.veseszint; ezeket a pumpákat protein kináz C gátlók blokkolják [14]. Az AA növeli a membrán permeabilitását a kalcium felé, amely kulcsfontosságú tényező a vérlemezke-aktivációban |15].
A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget
Az AA úgy hathat az ioncsatornákra, hogy a membránmolekulákhoz kötődik, vagy beépül a membránmolekulák közé, így módosítja a sejtmembrán mechanikai tulajdonságait és modulálja a csatornaműködést [16]. Az AA közvetlen hatással van számos membrán káliumcsatornájára, akár azáltal, hogy felgyorsítja azok működését. inaktiválás (különösen az A típusú csatornák és a késleltetett egyenirányító csatornák), vagy nagy vezetőképességű feszültségfüggetlen csatornák aktiválásának indukálásával. A kétpórusos domén káliumcsatornáit az AA is inaktiválja, ellentétben azzal, ami a klasszikus K-csatorna-blokkoló gyógyszereknél általában előfordul16]. Ehelyett a tranziens receptor potenciál csatornákat (TPR) közvetlenül az AA és lipoxigenáz (LOX) eredetű metabolitjai [16] (nevezetesen a 12-és 15-(S)-hidroperoxi-eikozatetraénsavak,{{12) aktiválják. }}és 15-(S)-hidroxieikozatetraénsavak, valamint leukotrién B4). A LOX metabolitok a kapszaicin szerkezetét utánzó szerkezetüknek köszönhetően aktiválhatják a TPR csatornát [17]. Érdekes módon az AA és metabolikus melléktermékei a kalcium- és kálium-egyensúlyra a membrán szintjén a feltételezések szerint az INS molekuláris eredetű eltéréseinek hátterében állnak[6].
Ami a membrán fluiditását illeti, az albumin a fő zsírsavkötő fehérje az extracelluláris folyadékban, hét zsírsavkötő hellyel rendelkezik [18]. Az albumin koncentrációfüggő módon növeli az AA felszabadulását a sejtmembránokból azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a membrán foszfolipideivel az extracelluláris felületen; különösen az albumin LCFA kötőhelyein vagy azok közelében lévő pozitív töltésű argininmaradékok kölcsönhatásba lépnek az AA-val, meghatározva annak felszabadulását a foszfolipid rétegből19]. Így az albumin csökkenti az endothel és a keringő sejtek sejtmembrán-permeabilitását a víz és a kis oldott anyagok felé [19]. Összefoglalva, a sejtmembránokban lévő AA mennyisége számos sejtfunkciót szabályoz, és minden olyan tényező, amely a membránban lévő AA mennyiségét változtatja, jelentős patogenetikai szerepet játszhatvesebetegség.
3. Thrombocyta-aggregáció és koaguláció A thrombocytafunkcióval kapcsolatos két legaktívabb vegyület a tromboxán és a prosztaciklin, mindkettő az AA metabolitja [20]. Az AA-t a foszfolipáz A2 (PLA2) szabadítja fel a vérlemezke membránjából, amely hidrolizálja a foszfolipidek második zsírsava és a glicerin molekula közötti kötést. A felszabaduló AA-t ezután a ciklooxigenáz [21] metabolizálja, prosztaglandin G2-t, majd prosztaglandin H-t termelve. Ezt követően két különböző útvonal mehet végbe: az első, a vérlemezkéken belül, a tromboxán A2 (TXA2) szintéziséhez vezet. B,(TXB); a második, az endotélsejteken belül, a prosztaciklin (PGl2) szintéziséhez vezet (2. ábra).
A TXA serkenti a thrombocyta aktivációt és aggregációt a thrombocyta fibrinogénkötő IIb 3 receptorokon keresztül [4]. Ezzel szemben a prosztaciklinek gátolják a thrombocyta aktivációt azáltal, hogy aktiválják a vérlemezkék és az endotélsejtek G-fehérjéhez kapcsolt receptorait. A prosztaciklin receptorhoz való kötődés után a PGI adenil-cikláz cAMP termelést indukál, ami viszont gátolja a vérlemezke aktivációt [22].
A fokozott thrombocyta-aggregáció és tromboembólia nagyobb incidenciájáról számoltak be nephrosis szindrómában, a folyamatosan emelkedett fibrinogénszinttel összefüggésben. Ezen túlmenően mind a hiperlipidémia, mind a hipoalbuminémia, amelyek a nephrosis szindróma jellemző leletei, növelik a tromboxán elérhetőségét a TXA, prekurzorok termelése révén. valamint a TXA, inhibitorok eltávolítása [23]. Ennek a folyamatnak a pontos mechanizmusa még nem ismert, de valószínűleg a PLA-aktivitás növekedésével jár, ami a kórosan magas koleszterinszinttel kapcsolatos [24]. Ezért az arachidonsav, amely a tromboxán prekurzora, kulcsfontosságú szereplőnek tekinthető a vérlemezkékhez kapcsolódó koagulációs folyamatban.
Érdemes megjegyezni, hogy egy klinikai vizsgálatban hat egészséges férfi önkéntest vontak be, akiket 50 napig etettek napi 1,7 g AA-t tartalmazó étrenddel, és hat kontrollt, akiket napi 210 mg AA-t tartalmazó étrenddel etettek [20]. az AA-ban gazdag élelmiszerek mérsékelt bevitele, az első csoporthoz hasonlóan, csak enyhe hatással volt a véralvadásra, a vérlemezke funkcióra és a vérlemezkék zsírsavösszetételére a kontrollokhoz képest. A szerzők az arachidonsav-kiegészítés gyenge hatékonyságát a mérsékelt mennyiségnek tulajdonították. A vérlemezkékben a PGH2 tromboxán A2-vé metabolizálódik, aktiválva a koagulációt és a vérlemezke-aggregációt, míg az endothel sejtekben a véralvadásgátló hatású prosztaglandin 2 (PGI2) termelődik.
4. Immunrendszer A Rituximab terápiás hatékonysága a szteroidfüggő nefrotikus szindróma lefolyásának módosításában arra utal, hogy a B-sejtek kulcsszerepet játszanak az INS patogenezisében. Ezt nemrégiben megerősítették az INS-ben a memória B-sejtek kóros növekedésére vonatkozó bizonyítékok [25]. Ezenkívül más tanulmányok a Treg-sejtek számának csökkenését [26], a T-sejtek szabályozási zavarát [27 literrel alacsonyabb NK- és NKT-sejteket], valamint a gyulladásos markerek szintjének növekedését mutatták ki proteinuria során [28,29]. Ezek a tanulmányok megerősítik [1], hogy az immunrendszer kulcsszerepet játszik a nem genetikai INS-ben, és különösen a glomeruláris gát funkció elvesztésében azáltal, hogy aktiválja a podociták elleni gyulladásos folyamatot.
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE FERTŐZÉSÉT
Az immunsejtekben, például a limfocitákban, neutrofilekben és monocitákban az AA az összes zsírsav körülbelül 20 százalékát teszi ki, míg az EPA és a DHA 1 százalékát, illetve 2,5 százalékát [30]. Beszámoltak arról, hogy az omega-3 zsírsavak orális adagolása megváltoztatja az eikozanoidok termelődésének mintázatát azáltal, hogy fokozza a rezolvintermelést, ezáltal befolyásolja a fagocitózist, a T-sejt jelátvitelt és az antigénprezentációs képességet. Úgy tűnik, hogy ezek a hatások a membrán szintjén közvetítettek [30].
Az AA eloszlása a gyulladásos sejtekben az intracelluláris lipidkészletekben fontos szerepet játszik az eikozanoidok termelésének szabályozásában. Valójában AA-készletet azonosítottak a hízósejtek, eozinofilek, monociták és vérlemezkék trigliceridjeiben [31].
Amikor a gyulladásos sejtek aktiválódnak, az AA felszabadul a membrán foszfolipideiből a sejtbe, és részben beépül az intracelluláris trigliceridekbe, és készen áll arra, hogy a sejtaktiváció befejeződése után ismét membránfoszfolipideket szállítson [32].
Így az AA metabolitok többféleképpen hatnak a limfocita aktivitásra, befolyásolva a gyulladás szintjét [32-34] (2. táblázat) és esetleg az INS lefolyását. Ami a B-, NK- és T-sejteket illeti, a fő érintett AA metabolitok a PGE2, LTB4 és TXA2: a PGE-t szinte minden sejt termeli a szervezetben [35]. A szekretált PGE autokrin vagy parakrin módon hat a négy rokon G-fehérjéhez kapcsolt receptorán keresztül, EP1-EP4 【36】. Gátolja a T-sejt- és NK-sejtek proliferációját, valamint az IFN- és IL-12-termelést [37], megköti a sejtfelszíni receptorokat [38]. A PGE2 ezenkívül specifikus módon gátolja a B-sejt-aktivációt az I-4-stimuláció következtében, és fokozza az IgE- és IgG1-termelést [39].
Az LTB pleiotróp hatást fejt ki a limfocitákon, és dinamikusan, sejttípus- és kontextusfüggő módon szabályozza az immunválaszt: LTB, fokozza a T-sejtek toborzását, gátolja a de Moyo iTreg képződését és növeli az interleukin-17(IL{) {4}}) citokintermelés a T-sejtek differenciálódása során. Az LTB a különböző limfoid eredetű sejttípusok migrációját is szabályozza különböző módon, amelyek a betegségtől és a szövettől függően változnak [A0]. A TXA, az AA metabolizmus másik terméke, gátolja a naiv T-sejtek proliferációját, és számos hatással van az érett T-limfocitákra: gátolja a T-sejtek dendritikus sejtekkel való kölcsönhatását, fokozza a T-sejtek proliferációját és aktivációját, és kimutatták, hogy helyileg fokozza a immunsejtek citotoxikus aktivitása [37]. Ezenkívül az eozinofilek, hízósejtek, makrofágok, dendritikus sejtek és Th2 limfociták felületi membránreceptorokkal rendelkeznek az arachidon eredetű metabolitokhoz, különösen a prosztaglandin D2 ciszteinil-leukotriénekhez D4 és E, valamint a lipoxin A4-hez[33], de ezeket az eredményeket nem erősítették meg. eddig INS-ben szenvedő betegeknél. Az AA metabolitok farmakológiai modulációja csökkentheti a podocita gyulladásos károsodását. Az AA patogenetikai szerepét alátámasztja az a tény, hogy a közelmúltban olyan gyógyszereket alkalmaztak, amelyek az AA metabolizmusát célozzák és csökkentik.vesegyulladás[21,34]. Ezek közé tartozik az aszpirin, a nimesulid, az élethosszig tartó, a bicalein és mások. Néhányuk a fejlesztés korai szakaszában vanvesebetegségekmint a diabéteszes nephropathia, glomerulonephritis és idiopátiás membranosus nephropathia [34].
