(II. rész) Az arachidonsav és metabolitjainak szerepe az idiopátiás nephrosis szindróma biológiai és klinikai megnyilvánulásaiban
Mar 26, 2022
5. A vese glomeruláris és tubuláris funkciójaAz epoxieikozatriénsavak (EET-k) számos szövetben termelődnek, mint például a szívben, az izmokban,vese, a hasnyálmirigyben, a tüdőben és az agyban [41], de főleg a vaszkuláris endotéliumban, különböző PLA2-aktiváló ingerekre válaszul az EET-aktivitás csökkenthető az oldható epoxid-hidroláz (sHE) által kiváltott metabolizmussal. 42]. Az EET-k modulálnakveseműködésközvetlenül hatnak a tubuláris iontranszportra, az értónusra és a sejtproliferációra, és gyulladásgátló tulajdonságaik miatt nefroprotektív szerepük van [43]. Az EET-k valójában autokrin módon indukálják az értágulatot [44], és anti-apoptotikus aktivitással rendelkeznek; azt is közölték, hogy generációjuk lecsökken abban az esetbenvesebetegség|42]még akkor is, ha nem adtak magyarázatot az ilyen mechanizmusra vonatkozóan.
Kulcsszavak: vese; arachidonsav; nefrotikus szindróma; vesebetegség; vesefibrózis
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE MŰKÖDÉSÉT
A glomeruláris gyulladást enyhítik az EET-k, amelyek csökkentik a neutrofilek és makrofágok beáramlását, és csökkentik a citokinek, a monocita kemotaktikus fehérje-1, a TNF-, a makrofág gyulladásos fehérje 2 és az ICAM-1 45] termelését. A védő hatás az EET-nek köszönhetővese-értágító és antipressor válasz a sóterhelésre a gátlásán keresztülvese-tubuláris Na* reabszorpció és Na* növekedésvese-kiválasztás, ami vérnyomáscsökkentő hatást eredményez [46], amelyet valószínűleg az A2A receptorok közvetítenek [47]. 20-A HETE, egy másik, az AA-anyagcseréből származó eikozanoid, ugyanazokkal a védő tulajdonságokkal rendelkezik, mint az EET-k [48]. Elsősorban az EET-ek szabályozásában játszik szerepet.vese-a tubuláris és vaszkuláris funkció, valamint a 20-HETE-t termelő enzimeket kódoló gének variánsai összefüggésbe hozhatók a magas vérnyomással [49]. Kimutatták, hogy a glomerulusban a 20-HETE tartós termelése szükséges az albuminnal szembeni glomeruláris permeabilitási gát fenntartásához [48]. Még mindig nem tisztázott, hogy a glomerulusban mely sejttípusok expresszálják a 20-HETE-t szintetizáló CYPenzimeket, és a pontos mechanizmusok, amelyek révén ez a molekula befolyásolja a glomeruláris permeabilitási gátat, szintén tisztázandó [48l, bár valószínű, hogy hatásait a Na plusz -K plusz -ATPáz, Na plusz -K plusz -2Cl-kotranszporter, valamint a K plusz csatorna aktivitása a nefronokban [49] közvetíti a PKC útvonal aktiválása révén [50]. . 20-A HETE a podocita apoptózisban is részt vesz azáltal, hogy szabályozza a kanonikus tranziens receptorpotenciál-6 (TRPC6) csatornákat és növeli a Ca2 plusz fluxust [51]. Azoknál a nephrosis szindrómában szenvedő betegeknél, akiknél korai magas vérnyomás alakult ki [52], a proximális tubulusban a 20-HETE csökkent koncentrációját figyelték meg [53] a glomerulusok fokozott albuminpermeabilitásával összefüggésben, ami súlyosbítja a proteinuriát és a glomeruláris károsodást. [54]; ez a megállapítás alátámasztja a 20-HETE szerepét az albuminnal szembeni glomeruláris permeabilitási gát megőrzésében. Nem ismert azonban, hogy a 20-HETE csökkenése magas vérnyomást okoz-e vagy az okozza-e. Összefoglalva, a 20-HETE különböző módon hathat (védő vagy pro-apoptotikus) a különböző sejttípusokban ésveserégiók.
6. Podocita fiziopatológia és fertőzésekKöztudott, hogy a nephrosis szindróma során a fertőzések a proteinuria súlyosbodásához vezetnek [55], és fontos kockázati tényezőt jelentenek a relapszusok számára [156,57J. A fertőzések aktiválják az immunrendszert, kiváltva a gyulladásos kaszkádot. Nemrég beszámoltak arról, hogy a gyulladás során két enzim indukálódik: a 15-lipoxigenáz (15-LO) és a szekretált foszfolipáz A,(sPLA,)[58]. Figyelemre méltó, hogy az 15-LO humán podocitákban [59], míg az SPLA vérlemezkékben, neutrofilekben, eozinofilekben és makrofágokban expresszálódik [60]. Az sPLA2 AA-t szabadít fel a parakrinben ható membránfoszfolipidekből [51,61]. út. A glomeruláris podocitákban az intracelluláris szabad AA PGE-vé metabolizálódik, amely a podociták által expresszált EP4 receptorral (prosztaglandin E, receptor 4) kölcsönhatásba lépve csökkenti az AA felszabadulását[52]. Ez a hurok szabályozza a podocita működését fiziológiás és kóros állapotokban egyaránt, és képes megváltoztatni a PGE2 szintézist [62].
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE FERTŐZÉSÉT
Ahogy fentebb leírtuk, a fertőzés során az intracelluláris AA szint az sPLA hatása miatt megemelkedik. Beszámoltak arról, hogy podocitákban az AA feleslege aktiválja a protein kináz A-t, ami viszont elősegíti a c-Abl aktivációt és a nefrin foszforilációját, így aktin citoszkeleton átépülést és podocita sérülést okoz [63]. Ez a mechanizmus részben megmagyarázhatja a proteinuria gyakori kiújulását a fertőzéses epizódok során gyermekeknél. Ezenkívül megfigyelték, hogy az sPLA2 1B-szint és a PLA2R expresszió növekedése pozitívan összefügg a podocita apoptózissalveseidiopátiás membranosus nephropathiában szenvedő betegek körében [64]. A podocita lábfolyamat sérülése és a podocita apoptózis a citoszkeleton átalakulása miatt szintén a Ca2 plusz efflux változásának tulajdonítható [51], amelyet a 20-HETE, az AA fő metabolitja okoz. Azt is megfigyelték, hogy a 20-HETE növeli az áram Ca2 plusz mennyiségét, amely a podocitákban a TRPC6 csatornákon keresztül áramlik [51], amelyek a hasított rekeszizomnál helyezkednek el, ami sejtkárosodáshoz vezethet. Az AA és a podocita közötti kapcsolatról szóló tanulmányok csekélyek, de nagyon ígéretesek a patogenezissel kapcsolatos ismereteink bővítésében.vesekárosodásaz INS-ben.
7. Vesefibrózisolyan folyamat, amely az elsődlegestől függetlenül haladvesebetegség[65] és egy sikertelen sebgyógyulási folyamatot képvisel aveseszövet. Veseszteroidrezisztens nephrosis szindrómában szenvedő betegek biopsziái gyakran mutatnak glomerulosclerosis és intersticiális fibrózist, amelyek a végstádiumba való előrehaladással járnak.vesebetegségaz esetek több mint 50 százalékában [65] rossz prognózis, ami megnöveli a fibrózis hátterében álló mechanizmusok ismereteink bővítésének szükségességét.Vesefibrózisra jellemző a kötőszöveti lerakódás aveseparenchyma, különösen az intersticiális térben és a glomeruláris kapillárisok falán belül, valamint az ebből következő sejtfolyamatokban. A fibrózis a tubuláris normál működést is megzavarja, ami fokozatosan szervi elégtelenséghez vezet [65,66]. A hegszövet fibrilláris kollagén I-et és I-et, valamint a normál kapilláris alapmembrán néhány alkotóelemét tartalmazza, mint például a IV-es és V-ös kollagén, a fibronektin, a laminin, a perlecan és a heparin [66]. A fibrózis a leukociták felszaporodásával, angiogenezissel, vaszkuláris szivárgással és myofibroblasztok megjelenésével jár. Különösen mind a glomerulus, mind az interstitium vonzza a nagyszámú leukocitát, amelyek többsége mieloid eredetű, és többnyire neutrofileket akut körülmények között, míg a makrofágok és a dendrites sejtek dominálnak krónikus körülmények között. Krónikus immunmediált betegségek esetén a T-limfociták dominálnak [66]. Az aktivált makrofágok vagy közvetlenül károsíthatják a szövetet, vagy profibrotikus citokineket generálhatnak, beleértve a TGF-et és más növekedési faktorokat, és képesek bizonyos mátrix-összetevőket előállítani. Nyilvánvaló tehát, hogy a fibrózis ésvese-gyulladások, amelyeket elsősorban az immunrendszer aktiválása okoz, szorosan összefüggenek.
Az immunfunkciók szabályozásában betöltött szerepén túl az AA közvetlenül kapcsolódik a fibrózishoz is. A PUFA-kkal inkubált sejttenyészetekkel végzett in vitro kísérletek kimutatták, hogy az AA képes a TGF-, a fibronektin 1 (FN1), a kötőszöveti növekedési faktor (CTGF) és a kollagén IV expressziójának fokozását indukálni, amelyek mindegyike a fibrózishoz kapcsolódik [67]. . Az AA emellett fokozza az in vitro angiotenzin Ⅱ szintjét (angyal által kiváltott génexpressziós J67L aktiváló mechanizmusok, amelyek közvetítikvesekárosodás.Érdekes módon omega-3 EPA és DHA, ha AA-val együtt adják be. elnyomja mind az AA, mind az AngII hatását [67]. Másrészt az angiotenzin I lebomlik, és angiotenzin-(1-7) keletkezik, amely gátolja a mitogén által aktivált protein kinázok (MAPK-k) p38 angiotenzin II által stimulált foszforilációját , extracelluláris szignál-kapcsolódó kináz (ERK1/ERK2) és C-JUN N-terminális kináz (JNK) a proximális tubuláris sejtekben, így védő szerepet tölt be a fibrózis ellen. Valójában a p38 MAPK foszforilációja AA felszabadulásához, valamint TGF- 1 és extracelluláris mátrix fehérjék termeléséhez vezet [68]. 20-A HETE, egy AA metabolit, szintén külön szerepet játszik a fibrogenezisben azáltal, hogy aktiválja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS), és indukálja az ACE vaszkuláris expresszióját az NF-kB aktiválódása után [69,70]. Köztudott, hogy a RAAS részt veszvese-fibrózis [71], mert fokozza a TGF-expressziót, ami egy biomolekuláris kaszkádot indít elvese-fibrózis.
Ellenkezőleg, a PGE, egy másik AA metabolit, kimutatták, hogy gátolja az 1-es típusú kollagén termelődését és indukálja a mátrix metalloproteináz 1 (MMP1) expresszióját a dermális fibroblasztokban |72] azáltal, hogy kötődik a fibroblasztokon lévő EP-1 receptorhoz, útvonal által szabályozott ERK1/2 és IP3 jelátvitel elindítása, amely a kollagén expressziójának csökkenéséhez és az MMP1 expressziójának növekedéséhez vezet [72]. Összefoglalva, az AA és metabolitjai jelentős szerepet játszanak az irreverzibilis fő mechanizmusokbanvesekárosodás, egy összetett hálózaton belül, ahol a végeredmény genetikai és környezeti tényezők függvényében változhat, A köztes anyagcsere mediátorai közötti metabolikus egyensúly, az egyes vegyületeknél jobban meghatározhatja a végső hatásokat. Ráadásul még mindig bizonytalan, hogy a végső, releváns kóros hatás, azazvese-fibrózis, diétás vagy farmakológiai intézkedésekkel szabályozható, amelyek célja a vér AA szintjének közvetlen módosítása vagy az AA metabolitok aktivitásának közvetett módosítása.
A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget
8. Gyógyszer- és génkölcsönhatások Az idiopátiás nefrotikus szindrómát általában glükokortikoidokkal vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel, különösen kalcineurin-gátlókkal (CNI, például ciklosporin A(CsA) és takrolimusz(Fk) kezelik. A CNI-ket főként a citokróm P450 metabolizálja, amelyet a CYP génporoló kódol. , a CYP gén is részt vesz az AA metabolizmusában, de az irodalomban nem számoltak be enzimatikus versengésről ezen gyógyszerek és az AA között.A CNI és az AA vérszintek közötti összefüggést illetően egy in vitro tanulmány arról számolt be, hogy a CsA csökkenti a Ismeretlen mechanizmusok révén növeli a Delta 9 deszaturáz aktivitását és növeli a Delta 6 és Delta 5 deszaturázok [73] aktivitását, mivel azonban a Delta 5 deszaturáz részt vesz az AA bioszintézis utolsó lépésében [73], a CsA terápia növelheti a betegek AA vérszintjét az INS-sel.
Ugyanezen a vonalon azt sugallták, hogy a CsA többnyire növelte a szabad AA elérhetőségét, ahelyett, hogy csökkentette volna az AA vérszintjét a ciklooxigenáz útvonalon keresztüli AA átalakulás felgyorsítása révén [74], de egy további in vitro vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a CsA-nak nincs hatása. az AA felszabadulásra és metabolizmusra [75]. Ezt az eredményt a közelmúltban egy CsA és glükokortikoszteroidok vizsgálata is megerősítette humán perifériás vér mononukleáris sejtjeiben [76]. Az AA-anyagcsere CNI-mellékhatások meghatározásában betöltött szerepével kapcsolatban jól ismert, hogy a CsA-kezelés íny-túlnövekedést okozhat, ami a gingiva fibroblasztok PGE2-termelésétől függ. Valójában a CsA potencírozza a TNF-et, hogy serkentse az AA fibroblasztokból való felszabadulását, következésképpen fokozza a PGE termelődését és a fogíny túlnövekedését [77]. Nincsenek olyan tanulmányok, amelyek hasonló hatást mutatnának be más szövetekben. A CsA nefrotoxicitása jól megalapozott, és az Fk beadása ugyanazzal a mellékhatással jár, amit a CYPC8*3 és CYP2C8*4 polimorfizmusokhoz, és ennek következtében az EET-szint csökkenéséhez kapcsoltak: megfigyelték, hogy a keringő Fk plazmakoncentrációja 10 ng/mL 35 százalékkal képes csökkenteni az eikozanoidok termelését. Ebből következik, hogy a CNI-k által kiváltott nefrotoxicitás a CYP2C8*3 csökkent aktivitásának tulajdonítható, ami csökkenti az EET-termelést, fokozva a gyógyszer nefrotoxicitását [78]. Az Fk-val végzett előkezelésről is ismert, hogy fokozza a glükokortikoidok hatását az AA és a PGE termelés gátlására [7] a COX2 expresszió gátlásával, de az Fk és a glükokortikoidok együttadása nem gátolja a COX2 expressziót, ami lehetővé teszi a normál PGE-termelést[79] ].
Ezért az INS-ben általánosan használt fő gyógyszereknek számos hatása lehet az AA-anyagcserére, amelyek valószínűleg összefüggésben állnak a fokozott felhasználással. Noha ellentétes eredményekről számoltak be, ezek némelyike bizonyos gyógyszermellékhatásokat, például íny túlnövekedést és nefrotoxicitást, sőt terápiás hatásokat is okozhat. Bár az omega 3 olaj-segédanyagként való beépítését a CsA-ba, a biológiai hozzáférhetőség növelése és a nefrotoxicitás csökkentése érdekében érdekes eredményekkel vizsgálták [80,81], gyakorlati terápiás stratégiákat ez idáig nem dolgoztak ki.
9. Diétás egyensúly az AA és LA és az AA források közöttAz omega-6 sorozatba tartozó AA és az omega-3 sorozatba tartozó dokozahexaénsav (DHA) az esszenciális zsírsavak, a linolsav és a linolénsav legfontosabb melléktermékei. az egyensúlyhiányt gyulladásos és krónikus rendellenességekkel hozták összefüggésbe [82]. Míg az LA-t és az AA-t többnyire gyulladásos molekulákként ismerik, amelyek metabolitjaik révén kölcsönösen függő hálózaton belül működnek [82], az AA metabolitoknak gyulladásgátló és védő szerepük is van, míg az LA metabolitok a sejtreceptorok megkötése és a jelátviteli molekulák megváltoztatása révén befolyásolják az immunműködést [83]. ]. Az AA és a DHA szintje mind a genetikai hajlamtól, mind az étrendtől függ. Az 1. ábrán látható módon a vér AA-szintje módosítható étkezési szokásokon keresztül, figyelembe véve, hogy jelentős különbség van az étrenddel szállított AA mennyisége és az emberi anyagcsere-utak által szintetizált mennyiség között. Az utóbbi esetben a fő sebességkorlátozó enzimek az A5-és A6-deszaturázok, amelyeket a FADS1 és FADS2 gének kódolnak, és a zsírsav-deszaturáz gének különböző polimorfizmusai akár meg is növekedhetnek. vagy csökkenti ezen LC-PUFA-k termelését[84]. Ami azt illeti, a 28 SNP gyakoriságát tekintve a FADS haplotípusokban, megoszlásuk a 3 fő haplotípusban nyilvánvaló az egész világon [85].
Más zsírsavakkal ellentétben az omega-3 és omega-6 prekurzorokat (LA-t és linolénsavat) az emlősök nem tudják de novo szintetizálni (valójában esszenciális táplálékvegyületek), így ezeknek a PUFA-knak a viszonylagos mennyisége Az étrendben való részvétel nagy hatással van az emberre. Az LA a legtöbb nyugati étrendben a leginkább képviselt omega-6 PUFA, és széles körben elterjedt az élelmiszerekben: a különböző növényi olajok lipidtartalmának több mint 50 százalékát teszi ki, beleértve a pórsáfrány-, napraforgó-, kukorica- és szójaolajat; nagy mennyiségben van jelen a diófélékben és a magvakban, míg kisebb mennyiségben a teljes kiőrlésű gabonákban, hüvelyesekben, egyes húsokban, tojásban és tejtermékekben [86]. A közelmúltban arról számoltak be, hogy az LA táplálékkal történő bevitelének erőteljes csökkenése nem járt együtt a keringő AA-szint lineáris csökkenésével [87]. Az AA állapota az esszenciális LA prekurzor endogén szintézisétől függ, amely deszaturáción és megnyúláson megy keresztül, valamint a közvetlen táplálékfelvételtől [88]. Mivel az LA-nak AA-vá való átalakulásának hatékonysága alacsony az emberekben, úgy tűnik, hogy az AA étrenddel történő bevitele lényegesen hatékonyabban növeli a keringési szintet. LA-val ellentétben az AA viszonylag kevés az étrendben, és megtalálható a húsban (vörös és fehér, beleértve a halat is), a szervhúsokban (pl. máj,vese, agy) és tojás, minimális mennyiségben a tehéntejzsírban és az abból származó termékekben [89]. Az állati eredetű kötelező származás közvetlenül összefügg az állatok azon képességével, hogy enzimatikus tevékenységekkel származtatják azt, a növényi esszenciális prekurzorra, az LA-ra hatva. Különösen az állati eredetű források a legreprezentatívabbak. Állítások szerint a marha-, bárány-, sertés- és baromfihúsban gazdag étrend hozzájárul a szövetek magas AA-tartalmához [90]. Ezt a mennyiséget a takarmány összetétele, az emésztőrendszer és az állaton belüli bioszintetikus folyamatok befolyásolják [91]. A makroalgák, gombák, baktériumok és élesztőgombák esszenciális PUFA-k forrásai lehetnek, amelyek zsírsavakkal látják el az embert, ha beiktatják őket az étrendbe, vagy halak és állatok takarmányozására használják.
Sok gomba, élesztő és néhány baktérium nagy mennyiségű LC-PUFA-t, főként AA-t képes szintetizálni. A leghatékonyabb AA-termelő gomba a nem patogén Mortiella spp. amelyben az AA termelés az összes lipid 70 százalékát teszi ki [92]. Az algák közül az AA-t számos fotoautotróf vagy heterotróf módon növekvő csoportban azonosították. Egyes algafajok a jelentések szerint természetesen magasabb AA-tartalmat tartalmaznak, ami elérheti az összes zsírsav 77 százalékát, például a Parietochloris incisa édesvízi zöld mikroalgában, a Porpuridium purpureum vörös algában az összes zsírsav 40 százalékát, és 20-30 százalékos kovamoszatokban, mint például a Phaeodactylum tricornutum és a Thalassiosira pseudomonas. Az AA-t kisebb mennyiségben mutatták ki néhány zuzmófajban (gombák és algák közötti szimbiózis). Az alsóbbrendű növények, például a mohák és a páfrányok, nagyobb mennyiségű AA-t tartalmaznak, mint a tengeri füvek és a magasabb szárazföldi növények [92].
Az elmúlt évszázad során az n-3 LC-PUFA étrendi bevitele csökkent, míg az LA-tartalom az étrendben nőtt, ami az LA-ban gazdag növényi termékek és az LA-ban gazdag élelmiszerek iparilag előállított élelmiszereinek köszönhető. növényi források [83,93]. Terápiás szempontból a FADS gének modulációja és a PUFA-k étrendi bevitele közötti egyensúly megteremtése javíthatja vagy megelőzheti a gyulladásos állapotokat, különösen azoknál az alanyoknál, akik a gyengébb endogén szintézis aránya miatt kihasználhatják az exogén étrendi PUFA-ellátást. [93]. A mediterrán étrend, amely kiegyensúlyozott a növényi zsírokból és halból származó omega-3 zsírsavakban, korlátozott mennyiségű állati eredetű termék révén kevés AA-hoz jut, és LA-ban szegényes, ma az étrendi minták optimális referenciapontjaként jelenik meg. gyulladásos állapotok megelőzésére vonatkozik. Valójában egy tesztelendő munkahipotézis azt mutatja, hogy az LA mennyiségének csökkentése az étrendben, a természetes forrásokból származó kiegyensúlyozott AA bevitellel együtt további módja lehet a diéták gyulladásos potenciáljának csökkentésének, és ezzel párhuzamosan a táplálékellátás növelésének. n-3 zsírsavak.
10. KövetkeztetésekAz AA és metabolitjai többféle szerepet játszanak, befolyásolják a sejtek, például a vérlemezkék, limfociták és podociták szerkezetét és működését (3. ábra), így részt vesznek az olyan folyamatokban, mint a véralvadás, a gyulladás és a fibrózis, valamint az integritás fenntartásában. a glomeruláris alapmembrán. Az AA szerepével kapcsolatos tanulmányok azonbanvesebetegség, beleértve az INS-t is, kevés. Az AA és metabolitjainak modulálására alkalmas farmakológiai és étrendi beavatkozásokat tanulmányozzák, de eddig nem publikáltak klinikai vizsgálatot a PUFA-ban gazdag étrend szerepéről INS-ben szenvedő betegeknél. Ezenkívül az AA és LA közötti megfelelő étrendi egyensúly további releváns gyulladáscsökkentő intézkedést jelenthet, amelyet ellenőrzött kontextusban kell tesztelni. Ennek megfelelően az AA és metabolitjainak vizsgálata fontos feltárandó területnek tűnik, különösen az idiopátiás nefrotikus szindrómában, aminek lehetséges releváns következményei lehetnek biológiai, táplálkozási és farmakológiai szinten, az AA endogén metabolizmusának hatékony modulációjának végső perspektívájával. bizonyos patogenetikai mechanizmusok ellensúlyozásavesekárosodás.
