Ⅰ rész: A hosszú távú dipeptidil-peptidáz 4-gátlás súlyosbítja a magas vérnyomást, valamint a vese- és szívelégtelenségeket elhízott, spontán hipertóniás szívelégtelenségben szenvedő patkányoknál

Kapcsolat: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Edwin K. Jackson; Zaichuan Mi; Delbert G.Gillespie; Dongmei Cheng; Stevan P. Tofovic

HÁTTÉR: The long-term effects of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors on blood pressure and cardiovascular and renal health remain controversial, Herein, we investigated the extended (>182 nap) a DPP4 gátlás hatása a spontán magas vérnyomás, szívelégtelenség, diabetes melitus, elhízás és hiperlipidémia modelljében.

MÓDSZEREK ÉS EREDMÉNYEK:Felnőtt elhízott, spontán hipertóniás szívelégtelenségben szenvedő patkányokba (SHHF) ültettek be rádióadókat az artériás vérnyomás mérésére. Két héttel később az SHHF-t véletlenszerűen DPP4-inhibitorra (szitagliptin, napi 80 mg/kg ivóvízben) vagy placebóra osztották. A radiotelemetriás mérések végén felmértük a vese- és szívműködést és a szövettani, valamint egyéb releváns biokémiai paramétereket. Az első 25 napban az átlagos artériás vérnyomás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt és a kontroll SHHF csoportban; ezt követően az átlagos artériás vérnyomás jobban emelkedett a szitagliptinnel kezelt SHHF-ben (P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

KÖVETKEZTETÉSEK:Ezek az eredmények azt mutatják, hogy bizonyos genetikai hátterek esetén a hosszú távú DPP4-inhibitor-kezelés káros, és állatmodellt azonosítanak a DPP4-inhibitor által kiváltott kóros állapotok mechanizmusainak tanulmányozására és megelőzési módok tesztelésére.

Kulcsszavak:dipeptidil-peptidáz 4 gátlók, szívkárosodás, magas vérnyomás, vesekárosodás, spontán hipertóniás szívelégtelenség patkányok

A Cistanche vesevédő hatása

A dipeptidil-peptidáz 4 (DPP4) gátlók (DPP4ls; például a szitagliptin, a szaxagliptin és az alogliptin) az antidiabetikus gyógyszerek széles körben használt osztálya, amelyek növelik az inkretinszintet azáltal, hogy gátolják metabolizmusukat a DPP4 által. Mivel az inkretin receptorok aktiválása fokozza az inzulin felszabadulását és elnyomja a glukagon szekréciót, a DPP4I terápia javítja a glükóz homeosztázist.1.2

Jelentős bizonyíték van azonban arra, hogy a DPP4-ek szuboptimális kardiovaszkuláris és vese kimenetelűek a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Például a SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus [SAVOR]-Thrombolysis in Myocardialis Infarction [TIM]53) vizsgálat arról számolt be, hogy a szaxagliptin jelentősen megnövelte a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést, és veseelégtelenségeket idézett elő. hogy növelje a minden ok miatti halálozást. Bár az EXAMINE (A szív- és érrendszeri eredmények vizsgálata alogliptinnel vs a standard ellátás 2-es típusú cukorbetegségben és akut koszorúér-szindrómás betegeknél) elemzése arra a következtetésre jutott, hogy az alogliptin nem növeli az általános szívelégtelenség miatti kórházi kezelést4, ez az elemzés szignifikánsan megnövekedett szívelégtelenség miatti kórházi kezelések aránya az alogliptinnel kezelt, szívelégtelenségben nem szereplő betegek egy alcsoportjában.4 Valójában az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának tanácsadó bizottsága arra a következtetésre jutott, hogy az alogliptin növeli a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést. Ezzel a következtetéssel összhangban számos megfigyeléses tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a DPP4I növeli a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést.5.6 Egy 54, 74 737 beteget bevonó vizsgálatot magában foglaló átfogó metaanalízis megállapította, hogy a betegek szívelégtelensége miatti kórházi kezelés kockázata közel szignifikáns, 10,6 százalékkal nőtt. DPP4ls szedése.7 Ezenkívül Chen és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy a szitagliptinnek nincs szív- és érrendszeri előnye, de növelte a visszatérő miokardiális infarktus és a koszorúér-revaszkularizáció kockázatát, valamint a PROLOGUE (Program of Vascular Evaluation under Glucose Control by DPP-4 Inhibitor) a tanulmány nem talált bizonyítékot arra, hogy a szitagliptin csökkenti a carotis intima-mediális vastagságának előrehaladását.9 A szív- és érrendszeri kimenetelű vizsgálatok a legjobb esetben is azt sugallják, hogy a DPP4l-ek nem javítják a kardiovaszkuláris mortalitást, a nem halálos szívinfarktust vagy a nem halálos stroke-ot.2 Ez éles ellentétben áll a glukagonnal. -szerű peptid-1 receptor agonisták (GLP-1RA), amelyek egyértelműen szív- és érrendszeri és veserendszeri előnyökkel járnak 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedők az inkretinreceptorok közvetlen aktiválásával.2

Cisztanche akteozid a vese egészségéért

Ha jobban megértjük, miért teljesítenek gyengébbek a DPP4l-ek a GLP{1}}RA-khoz képest a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek szív- és érrendszeri és vese kimenetelének javítása tekintetében, fontos nyomokat tárhat fel a szív- és érrendszeri és vesebetegségek okaira és kezelésére vonatkozóan. és javaslatokat tehet a DPP4I terápia eredményeinek javítására. E célok eléréséhez megbízható állatmodellre van szükség, amelyben a DPP4l-ek fokozzák a glikémiás kontrollt, ugyanakkor rontják a szív- és vesefunkciókat. Egy ilyen állatmodell használatával lehetséges lehet a következők tisztázása: (1) mely biokémiai rendszerek, amelyeket a DPP4l-ek aktiválnak, semlegesítik a DPP4l-ek kedvező szív- és érrendszeri és vesehatásait a betegekben; (2) mely betegek profitálnának leginkább a DPP4I terápiából; és (3) milyen társterápiákat lehetne kombinálni a DPP4l-ekkel a betegek kimenetelének javítása érdekében.

Sajnálatos módon a cukorbetegekkel ellentétben a diabetes mellitus állatmodelljei elsöprőek, és következetesen jelentősen javult a vese- és kardiovaszkuláris kimenetelű DPP4I-terápia.{1}} Legutóbbi munkánk azonban bemutatja a hosszú távú kezelés kontextusfüggő hatásait. szitagliptin a vérnyomásra állatmodellekben. Ezzel kapcsolatban megfigyeltük, hogy a szitagliptin növeli az artériás vérnyomást spontán hipertóniás patkányokban (SHR), csekély hatással van a vérnyomásra normotensszív Wistar-Kyoto patkányokban (WKY), és vérnyomáscsökkentő a metabolikus szindróma poligenetikusan vezérelt változatában szenvedő patkányokban. (Zucker diabéteszes Sprague-Dawley patkányok).23 Mivel ezek a vizsgálatok ugyanazt a gyógyszert, ugyanazt a dózist és ugyanazt a kísérleti tervet alkalmazták, de minőségileg eltérő hatást mutattak a vérnyomásra, arra a következtetésre jutottunk, hogy a DPP4l-ek hatásai kontextusfüggőek.24

A herb cistanche vese hatásai

Az a tény, hogy a szitagliptin rontja a magas vérnyomást SHR-ben, de nem befolyásolja hátrányosan a vérnyomást WKY vagy Zucker diabéteszes Sprague-Dawley patkányokban, motiválta a jelen vizsgálatot a szitagliptin „hosszabb távú” hosszú távú hatásainak vizsgálatára elhízott, spontán hipertóniás szívelégtelenségben szenvedő patkányokon. SHHF). Mivel az elhízott SHHF-nek SHR genetikai háttere van, érzékenynek kell lenniük a DPP4ls káros hatásaira. Ezen túlmenően, mivel az SHHF fenotípusa magában foglalja a metabolikus szindrómát (elhízás, diabetes mellitus, dyslipidaemia és magas vérnyomás), valamint a szív- és vesepatológiás jellemzőket és diszfunkciókat25, érzékenyebbnek kell lenniük a DPP4l-ek negatív kardiovaszkuláris és vese hatásaira, és jobbnak kell lenniük. modellezi a gyakran DPP4l-t felírt betegek demográfiai adatait. Ezért azt feltételeztük, hogy ez az állatmodell ideális lehet a DPP4ls negatív hatásainak feltárására. A jelenlegi tanulmány egyértelműen azt mutatja, hogy a megfelelő genetikai háttérben (kontextusban) a DPP4ls hosszan tartó adagolása növeli a vérnyomást és rontja a szív és a vese szerkezetét és működését. Ezek az eredmények hatással vannak a DPP4I-k jelenlegi használatára, és arra utalnak, hogy az elhízott SHHF hasznos preklinikai modell lehet a DPP4l-ek farmakológiai jellemzőinek jobb megértéséhez. Ez a jobb megértés viszont javíthatja a DPP4l-ek kezelési paradigmáit, és új célpontokat határozhat meg a szív- és érrendszeri és vesebetegségek megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek számára.

Cistanche kiegészítőka vese egészségéért

Megjegyzés: A hagyományos kínai gyógynövény cistanche (más néven "sárkányfű" és "sivatagi ginzeng") csak a száraz és meleg sivatagokban nő. A kilenc halhatatlan gyógynövény egyikeként a Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) gazdag hatékony összetevőket tartalmaz, mint például echinakozid, akteozid, teljes fenil-etanoid glikozidok, flavonoidok, poliszacharidok, ezek az előállított értékes poliszacharidok stb. tápláló gyógynövények és táplálékanyagok az emberek immunitásának, a belső szerveknek, az agysejteknek és neuronoknak stb. számára. A modern farmakológiai vizsgálatok megerősítették a cistanche alábbi hatásait (a cistanche előnyei): javítja az immunitást; javítja a szexuális funkciót és a veseműködést; fáradtság gátló; öregedésgátló; javítja a memóriát; Parkinson-kór elleni küzdelem; anti-Alzheimer-kór; antioxidáns; könnyű székrekedés; gyulladáscsökkentő; elősegíti a csontok növekedését, fehéríti a bőrt; védi a májat; stb.