Első rész Endothelsejt diszfunkció és fokozott szív- és érrendszeri kockázat krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél

Absztrakt

Az endotéliumot tekintik az érfal kapuőrének, amely fenntartja és szabályozza az érrendszeri integritást. Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a protektív endothel sejtfunkciók károsodnak a vesefunkció csökkenése által okozott proinflammatorikus, protrombotikus és urémiás környezet miatt, ami tovább növeli a kardiovaszkuláris szövődmények számát ebben a sérülékeny betegpopulációban. Ebben az áttekintésben az endothelsejtek egészséges körülmények közötti működését és az endothelsejtek diszfunkciójának szív- és érrendszeri betegségekhez való hozzájárulását tárgyaljuk. Továbbá összefoglaljuk az endotélium fenotípusos változásait krónikus vesebetegekben, valamint az endothel sejt diszfunkció és a kardiovaszkuláris kockázat összefüggését krónikus vesebetegségben. Áttekintjük azokat a mechanizmusokat is, amelyek a krónikus vesebetegségben az endoteliális változások hátterében állnak, és megvizsgáljuk azokat a lehetséges farmakológiai beavatkozásokat, amelyek javíthatják az endothel egészségét.

Kulcsszavak

érelmeszesedés, szív- és érrendszeri betegségek, krónikus vesebetegségek, endothelsejtek, érmerevség.

Kattintson ide a Cistanche-kiegészítő megvásárlásához

KRÓNIKUS VESEBETEGSÉGEKBEN FOKOZOTT SZÍV-VASZKULÁRIS KOCKÁZAT

A krónikus vesebetegséget (CKD) a vesekárosodás vagy a csökkent vesefiltrációs funkció (glomeruláris filtrációs sebesség) határozzák meg.<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Megjegyzendő, hogy a közepesen vagy előrehaladott CKD-ben szenvedő betegek fokozott kardiovaszkuláris kockázatnak vannak kitéve az általános populációhoz és az enyhe CKD-ben szenvedő betegekhez képest, alacsonyabb becsült glomeruláris filtrációs rátával és magasabb albuminuriával, amelyet a minden okú és kardiovaszkuláris mortalitás kockázati tényezőjeként azonosítottak, függetlenül a hagyományos kardiovaszkuláris betegségtől. kockázati tényezők.5,6 Összességében a CKD3(a/b) betegek 33,3–37,1 százaléka és a CKD4-es betegek 39,9 százaléka hal meg szív- és érrendszeri betegségekben (CVD), szemben az általános populáció 21,7–26 százalékával (1B. ábra). 3 A 25 és 34 év közötti, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek éves mortalitása 500-1000-szeresére nőtt a hasonló korú, egészséges veseműködésű kontrollokhoz képest, és összehasonlítható az általános populáció 85-éveseiével. a magas kardiovaszkuláris terhelés CKD-ben.6

Az általános populációban a szívinfarktus és a cerebrovaszkuláris események a legfontosabb kardiovaszkuláris halálokok, amelyek az összes CVD-vel összefüggő halálozás ≈75 százalékának hátterében állnak (1C. ábra).4 Ezenkívül a dializált CKD5-betegeknél (CKD5D) ezek a CVD-típusok továbbra is fennállnak. fontosak, mivel a szív- és érrendszeri okok miatti halálozások 45 százalékáért (miokardiális infarktus) és 13 százalékáért (cerebrovaszkuláris események) felelősek, bár az összes CVD-vel összefüggő haláleset ≈58 százalékáért közösen felelősek, relatív jelentőségük az általánoshoz képest kisebb. népesség. Ehelyett a CKD5D-betegeknél a hirtelen szívhalál és a szívelégtelenség relatív növekedése tapasztalható, mivel az összes CVD-vel összefüggő haláleset 28 százalékáért és 9 százalékáért felelősek, szemben az általános populációban megfigyelt 2 százalékos és 7 százalékos értékkel (1C. ábra). nagymértékű növekedést mutat, különösen a hirtelen szívhalál kockázatában előrehaladott CKD esetén.4

1. Érelmeszesedés és szívinfarktus

A szívinfarktus és a stroke fő kiváltó oka az érelmeszesedés, a közepes és nagy méretű artériák lipid-vezérelt gyulladásos betegsége, amely atheroscleroticus elváltozások kialakulását váltja ki.7 Ezek az elváltozások az idő múlásával fokozatosan növekednek, és végső soron korlátozhatják a véráramlást vagy trombózist válthatnak ki. plakk ruptura vagy erózió.7,8 A CKD3-5D-ben szenvedő betegeknél a szubklinikai atheroscleroticus elváltozások megnövekedett prevalenciáját mutatják az általános populációhoz képest, a nem, életkor és cukorbetegség szerinti korrekciót követően nagyobb mértékben nőtt az előrehaladottabb CKD stádiumok száma. 9,10 Ezen túlmenően, a CKD-progresszióban nem szenvedő betegekkel összehasonlítva, a 24 hónapon túli CKD-progresszióban szenvedő betegeknél gyakrabban jelentkeztek az ultrahanggal kimutatott ateroszklerotikus elváltozások.10,11 Az akut miokardiális infarktus után a CKD-ben szenvedő betegek túlélése idővel csökkent. a nem krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva, megnövekedett a halálozás kockázata, valamint a nem halálos kimenetelű kardiális események a CKD stádiumának növekedésével.12

2. Hirtelen szívhalál és urémiás kardiomiopátia

Az általános populációban a szívkoszorúér-betegség a hirtelen szívhalálok 80 százalékáért felelős.13 Az előrehaladott CKD-ben szenvedő betegek hirtelen szívhalálának aránytalan növekedése a patofiziológiájában és a vesefunkció romlásával járó okokban mutatkozó különbségekre utal. A bal kamrai hipertrófia szignifikánsan összefügg a hirtelen szívhalál megnövekedett kockázatával az általános populációban14, és a szív előterhelése (intravascularis volumentúlterhelés), a szív utóterhelése (nyomástúlterhelés) vagy az utóterheléstől/előterheléstől független tényezők okozhatják.15 CKD-ben szenvedő betegek gyakrabban fordul elő bal kamrai hipertrófiával, a CKD5D-ben szenvedő betegeknél akár 40 százalékos, sőt 75 százalékos prevalenciával.16 A szívfibrózissal együtt a bal kamrai hipertrófia az urémiás kardiomiopátia egyik jellemző jele, és szívelektromos zavarokat és halálos kimenetelű lehet. szívritmuszavarok.15

Cistanche tubulosa

3. Az endothel (sejt) diszfunkció a szív- és érrendszeri kockázathoz hozzájáruló tényező

A megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat fő tényezője az endothelsejtek diszfunkciója, amely magában foglalja az endothelsejtek funkcionális fenotípusának maladaptív változásainak egész sorát, amelyek megnövekedett kardiovaszkuláris kockázattal járnak. Ezt a kifejezést Gimbrone és munkatársai17 javasolták egy kiváló áttekintésben, hogy különbséget tegyenek a szűkebb értelemben vett "endotheliális diszfunkció" kifejezéstől, amelyet általában olyan endoteliális rendellenességekre használnak, amelyek a nitrogén-monoxid biológiai hozzáférhetőségének csökkenését és az ezzel járó vaszkuláris relaxációt váltják ki. Jelentős endoteliális heterogenitás figyelhető meg a vaszkuláris fán, például, ha összehasonlítjuk az artériákat a vénákkal, valamint a mikrovaszkulatúrát (beleértve a nagy rugalmas és izmos vezeték artériákat) a mikrovaszkulatúrával (beleértve a kapillárisokat, arteriolákat és venulákat) és mindkettőt Az endothel sejt diszfunkció makro- és mikrovaszkuláris szinten hozzájárul a kardiovaszkuláris kockázat növekedéséhez. Ebben az áttekintésben az endoteliális sejt diszfunkciónak a szív- és érrendszeri betegségekhez való hozzájárulását tárgyaljuk, különös tekintettel a CKD-ben szenvedő betegekre. Áttekintjük a CKD endothelsejt-diszfunkciójának hátterében álló molekuláris mechanizmusokra vonatkozó eredményeket, valamint megvitatjuk a farmakológiai beavatkozások hatását.

Az endothelsejt diszfunkciója, mint a szív- és érrendszeri kockázathoz hozzájáruló tényező

1. Endothel sejt diszfunkció és atheroscleroticus kockázat

Az érrendszer endothel sejtrétege féligáteresztő gátat képez, amely lehetővé teszi a folyadékok, molekulák és sejtek szabályozott cseréjét, és fontos szerepet játszik az érrendszer egészségének megőrzésében (2. ábra). A makrovaszkuláris endothelsejtek diszfunkciója az atheroscleroticus elváltozások kialakulásának korai eseménye. Egyrészt hemodinamikai tényezők befolyásolják: az érelmeszesedésnek ellenálló artériákon a lamináris véráramlás hozzájárul a protektív endothelsejt fenotípus kialakulásához. Az artériás érrendszer atherosclerosisra hajlamos részei azonban zavart, oszcilláló véráramlásnak és az ezzel járó alacsony időátlagos nyírófeszültségnek vannak kitéve, ami oxidatív stresszt, endoteliális fenotípusos változásokat és sejtcsatlakozás elváltozásokat, valamint endoteliális sejtforgalmat idéz elő részletesebben Gimbrone és munkatársai áttekintésében17). Ezenkívül a gyulladást kiváltó tényezők, mint például a proinflammatorikus citokinek, az oxLDL (oxidált alacsony sűrűségű fehérje), valamint a különböző kardiovaszkuláris kockázati tényezők, mint például az anyagcserezavarok és a dohányzás, hozzájárulnak az endothelsejtek diszfunkciójához. Ezenkívül az erek túlzott megnyúlása kiválthatja az endothel permeabilitását, gyulladásos válaszokat és oxidatív stresszt.18 Mindez együttesen gyulladást okozó jelátvitelt vált ki az endothel sejtekben a proinflammatorikus citokinek (pl. IL [interleukin]-1, IL{) szabályozásával. {8}}), kemokinek (pl. CC-motívum kemokin ligandum 2) és endothel-leukocita adhéziós molekulák (VCAM-1 [vascularis sejt adhéziós molekula 1], ICAM-1 [intercelluláris adhéziós molekula 1] , P-szelektin), csökkenti az atheroprotektív nitrogén-monoxid endoteliális termelését és növeli az endothel permeabilitását. Ennek eredményeként a gyulladásos leukociták felszaporodnak, a gyulladt endotéliumhoz tapadnak és beszivárognak az érfalba, ahol a felhalmozódott lipidekkel együtt hozzájárulnak az atheroscleroticus elváltozások kialakulásához és progressziójához.7 Az endotélium atheroprotektív fenotípusát a fő transzkripciós faktorok szabályozzák. mint KLF (Kruppel-szerű faktor)-2, KLF-4 és NRF (nukleáris faktor eritroid 2-kapcsolódó faktor)-2, míg NF-κB (nukleáris faktor-κB) ) az endoteliális gyulladás kulcsfontosságú transzkripciós faktora.17 Ezen túlmenően, az endothelsejtek dedifferenciálódást és megnövekedett heterogenitást mutatnak az atherosclerosis progressziója során, az endothel-mezenchimális átmenet jeleivel is. Az endothel-mezenchimális átmenetet a mezenchimális sejtfunkciók ECM (extracelluláris mátrix) termeléseként való megszerzése jellemzi, és főként a Snail, Slug és Twist1 transzkripciós faktorok vezérlik. Kiterjedtségét az emberi artériákban előforduló atherosclerosis plakkok súlyosságával hozták összefüggésbe,19,20 és az endoteliális-mezenchimális átmenet kulcsfontosságú szabályozóit vizsgáló állatkísérletek fontos szerepet tártak fel a plakk progressziójában20 és a meszesedésben21, amint azt egy kiváló áttekintés részletesen tárgyalja. Souilhol et al.22

Megjegyzendő, hogy az endothelsejtek diszfunkciója nem csak a plakk kialakulásához, progressziójához és destabilizálódásához járul hozzá a későbbi plakkszakadáshoz, hanem az atheroscleroticus plakk-erózióhoz is, amely várhatóan az akut koszorúér-szindrómák egyharmadáért felelős. Itt például a TLR (toll-like receptor)-2 ligandumok általi krónikus alacsony fokú endothel aktiváció endothelsejt-apoptózissal és az alapmembrán-komponensek katabolizmusával kombinálva endothelsejtek leválását válthatja ki, majd trombusképződéssel a denuded területen.8

2. Endothel sejt diszfunkció és trombotikus kockázat

Az egészséges, funkcionális endothelréteg makro- és mikrovaszkuláris szinten kulcsfontosságú a vérzéscsillapítás szabályozásában, és mind az elsődleges, mind a másodlagos vérzéscsillapítás szintjén zavarja a nem kívánt thrombocyta aktivációt és koagulációt (2. ábra). Az elsődleges vérzéscsillapítás szintjén az endotélium erős thrombocyta-gátlást vált ki a nitrogén-monoxid (NO) és a prosztaciklin folyamatos szekréciójával, ami az intrathrombocyta cGMP (ciklikus guanozin-monofoszfát) és cAMP (ciklikus adenozin-monofoszfát) szintjének növekedését okozza. A thrombocyta-aktiváció extracelluláris ATP-vel és ADP-vel, az endoteliális réteg CD39-et és CD73-at expresszál, exonukleázokat, amelyek az ATP-t és ADP-t adenozinná alakítják, egy vérlemezke-gátló, amely a thrombocyta cAMP szintjének növelésével megemeli a vérlemezke aktiválási küszöbét. negatív töltése, és mint ilyen segít megelőzni a vérlemezkék adhézióját.25,26 A másodlagos vérzéscsillapítás szintjén, a glikokalixon belül a heparán-szulfát proteoglikánok megkötik és elősegítik az ATIII (antitrombin III) aktivitását, amely számos véralvadási faktor erős inhibitora. beleértve a trombint, a FIXa-t, az FXa-t, az FXIa-t és a FXIIa-t.26,27 Továbbá, az endothel sejtek expresszálják a TFPI-t (szöveti faktor útvonal inhibitor), egy szerin proteázt, amely – ahogy a neve is sugallja – megzavarja a TF (szöveti faktor) által kiváltott koagulációt, és ezáltal korlátozza az extrinsic útvonal aktivitását.27 A TFPI mellett az endoteliális sejtek konstitutívan expresszálnak trombomodulint, egy membránhoz kötött fehérjét, amely megragadja a trombint a keringésből, és kötődéskor megnöveli a trombin affinitását az antikoaguláns protein C iránt. Az S proteinnel együtt aktiválódik protein C letiltja az FVa-t és a FVIIIa-t.27

A lipidanyagcsere zavarai, gyulladás, oxidatív stressz és patofiziológiás nyíróstressz esetén az endothelsejtek diszfunkciója alakul ki, amelyet az antitrombotikus és gyulladásgátló tulajdonságok csökkenése és a glikokalix lebomlása jellemez. Ezzel egyidejűleg a diszfunkcionális endotélium proinflammatorikus és protrombotikus jellemzőket vesz fel (3. és 4. ábra).27 Ennek eredményeként a NO és a prosztaciklin termelése csökken, miközben a protrombotikus és proinflammatorikus molekulák, például a vWF (von Willebrand faktor) és a CC motívum kemokin szekréciója csökken. A 2-es ligandum növekszik.27 Ezen túlmenően a trombomodulin expressziója erősen leszabályozódik az endothelsejt-diszfunkció következtében, ami a protein C aktiváció lelassulását eredményezi, míg a TF expressziója fokozódik, elősegítve a koaguláció aktiválását.27 Már az atherogenesis korai szakaszában a neutrofilek Az extracelluláris csapdák szerepet játszanak az endothelsejtek diszfunkciójában, és táplálják a thromboinflammatorikus választ.28

Összességében elmondható, hogy a diszfunkcionális endotélium protrombotikus és proinflammatorikus válaszai kicsúsznak az irányítás alól, és egy ördögi kört hoznak létre, amelyben az endothelsejtek diszfunkciója előrehalad, és a vaszkuláris integritás elveszik, ami erősen megnövekedett trombózisveszélyt eredményez.

3. Endothel diszfunkció, csökkent érrelaxáció, fokozott érmerevség és szív- és érrendszeri kockázat

Az öregedés, valamint az érfal kardiovaszkuláris rizikófaktorok (pl. magas vérnyomás, cukorbetegség, vesebetegség) által okozott patofiziológiás átalakulása az artériák merevségét idézi elő, ami csökkenti az artériás compliance-t és növeli a pulzáló nyírást és nyomást az érrendszerre. Szerkezeti szinten az artériás merevséget a kollagén lerakódása és az elasztin lebomlása jellemzi az ECM-ben.29 Ezenkívül a vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC) tónusa és az endothel diszfunkció befolyásolja a vaszkuláris reaktivitást, a VSMC-k relaxációs képessége, valamint az endotélium csökkent. -függő érrelaxáció, ami hozzájárul az artériák merevségéhez. Az endoteliális sejtek fontos szerepet játszanak az érrelaxációban az eNOS (endotheliális NO-szintáz; 2. ábra) NO-termelése révén, az NO vagy más értágító anyagok csökkent termelése és/vagy biológiai hozzáférhetősége csökkenti az érrelaxációs kapacitást (5. ábra).

Az artériás merevség számszerűsítésének aranystandardja a véráramlási sebesség elemzése, amelyet pulzushullám-sebességként mérnek (PWV, carotis-femoralis PWV vagy brachialis-boka PWV-ként elemezve). Alternatív megoldásként az artériás nyomáshullám alakja (pulzushullám-analízis) betekintést nyújt az artériás merevségbe az augmentációs index számszerűsítésén keresztül. Az endothel funkció az értágító válaszok szempontjából mérhető invazív vagy nem invazív módon az epicardialis koszorúerekben, a perifériás vezeték artériákban (a brachialis artéria áramlás által közvetített dilatációja [FMD] mint aranystandard), vagy a koszorúér vagy perifériás mikrovaszkulatúrán belül. 6. ábra). Beszámoltak arról, hogy a perifériás és a koszorúér endothel diszfunkciója korrelál egymással, 30, 32 bár mások meglehetősen szerény korrelációról számoltak be a perifériás és a koszorúér endothel diszfunkciója között, és arra utaltak, hogy a különböző kórképek vagy érrendszeri állapotok lehetséges tükröződhetnek.33 Továbbá, míg a PWV és az augmentáció kimutatták, hogy az index jól korrelál, ez nem mindig volt így az augmentációs index és a „reaktív hiperémia index” esetében, mint nem invazív endothel funkcionális leolvasás a periférián, valószínűleg az endothel funkción kívül más tényezők érrendszeri merevségre gyakorolt ​​hatása miatt.34

Az érmerevség a szívkoszorúér-betegség korai prognosztikai markere.35 Az érmerevség növeli a szív terhelését; nagyobb energiaigényt sürget a szív ejekciójához, és szívhipertrófiát vált ki.29 Mivel a megnövekedett artériás merevség a Windkessel-funkció csökkenésével (azaz a vérnyomás-ingadozások csillapításához szükséges rugalmas pufferkapacitás csökkenésével) jár együtt, az artériás merevség szintén megnövekedett. pulzitás a mikrokeringésben és fokozott ciklikus nyúlás az endotélsejteken. A közelmúltban kimutatták, hogy ez utóbbi kiváltja a GAS6 (növekedésmegállás-specifikus 6) fehérje szekrécióját az endothel sejtek által, majd ezt követően proinflammatorikus GAS6/Axl jelátvitelt a monocitákban, és transzformációjukat makrofágokká és dendritikus sejtekké. Amint azt az angiotenzin II által kiváltott krónikus aorta-remodelling egérmodellje mutatja, ez hozzájárult az ér- és vesegyulladáshoz,36,37 összekapcsolva az artériás merevséget a további végszerv-károsodással.

Mivel az endothel diszfunkció a szív- és érrendszeri betegségek korai eseménye, amely megelőzi a makrovaszkuláris szövődményeket, az endothel funkcionális elemzéseket is intenzíven tanulmányozták a vaszkuláris tónus szabályozása szempontjából a szív- és érrendszeri kockázat előrejelző képessége szempontjából a hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezőkön túl. Több vizsgálatban a makro- és mikrovaszkuláris endothel diszfunkció egymástól függetlenül előre jelezhette a szív- és érrendszeri eseményeket a koszorúér-betegség kockázatának kitett betegeknél.31 Például a vezeték artériák endoteliális reaktivitásával kapcsolatban (mikrovaszkulatúra) a brachialis artéria FMD által regisztrált közepes vagy alacsony endoteliális funkció. perifériás artériás betegségben szenvedő, érsebészeti beavatkozáson átesett betegeknél a kardiális események megnövekedett kockázatával járt együtt.38 A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél is a brachialis és radialis FMD-vel elemzett endoteliális diszfunkció a jövőbeni szíveseményekkel vagy mortalitással járt.39–41 Mások azt mutatták, hogy látszólag egészséges egyének brachiális száj- és körömfájása által rögzített egészséges endoteliális funkciója, ami szignifikánsan magasabb túlélést eredményez egy 5-éves követés során, még a hagyományos kockázati tényezőkhöz való igazítás után is.42,43 Így az endothelsejtek diszfunkciója fontos információkkal szolgálhat a hagyományos kockázati tényezőkön túlmutató kardiovaszkuláris kockázatról.30 Megjegyzendő, hogy az endothel diszfunkció analízisnek a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzésére szolgáló értékét úgy tűnik, befolyásolja az elemzett betegcsoport, mivel mások nem tudták megerősíteni a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzési értékét az endothel diszfunkció FMD-alapú elemzéséhez. egy idős kohorszban, ami potenciálisan az idős alanyok csökkent artériás compliance (azaz a vaszkuláris képesség, hogy nyomásnövekedésre képes kitágulni) miatt.44 Mindazonáltal ez a tanulmány a perifériás mikrovaszkuláris endoteliális diszfunkció és a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat közötti összefüggésről számolt be, amint azt a következőben tárgyaljuk. bekezdést részletesebben.

Cistanche por

4. Mikrovaszkuláris diszfunkció és kardiovaszkuláris kockázat

Míg a nagyobb artériákat túlnyomórészt érelmeszesedési elváltozások érintik, addig a mikrovaszkulatúra – az arteriolák, kapillárisok és venulák hálózata, amely lehetővé teszi a szöveti perfúziót – diszfunkciója eltérő. Mikrovaszkuláris diszfunkció (MVD) kialakulhat a szívkoszorúér mikrocirkuláció szintjén, valamint a perifériákon a nagyobb erek obstruktív artériás betegsége hiányában vagy jelenléte esetén. Az MVD kialakulása többtényezős, és az alapbetegségtől függően funkcionális vagy szerkezeti változások vagy ezek kombinációja eredménye lehet. Ami a funkcionális változásokat illeti, az MVD hátterében a csökkent értágító válaszok – legalábbis részben endotélfüggők – állnak. Ezen túlmenően, az érszűkítő anyagok szintjének emelkedése, valamint ezekre az ingerekre való fokozott válaszreakció is szerepet játszik az MVD-ben, ami hozzájárul a vaszkuláris görcsök előfordulásához. Az MVD-vel kapcsolatos strukturális változások magukban foglalják a mikrovaszkulatúra luminális beszűkülését a káros vaszkuláris remodelling és a perivascularis fibrózis miatt; mikrovaszkuláris kompresszió; mikrovaszkuláris ritkaság, amely a koherens mikrovaszkuláris fák (kapillárisok, kis arteriolák és venulák) elvesztését eredményezi; valamint az atheroscleroticus és thromboticus anyag mikroembolizációja.45–48

Ami a makrovaszkuláris endothel diszfunkciót illeti, a mikrovaszkuláris endothel diszfunkciót is összefüggésbe hozták a kardiovaszkuláris kockázattal.49 Ez volt például a helyzet egy populáció-alapú prospektív vizsgálatban, amelyben a perifériás mikrovaszkuláris endothel diszfunkciót – de nem a vezeték artériák FMD-mediált endoteliális funkcióját vizsgálták. — korrelált kardiovaszkuláris eseményekkel (miokardiális infarktus, stroke vagy halál) idős betegeknél az 5 éves követés során, még a Framingham-kockázati pontszámban szereplő főbb kardiovaszkuláris kockázati tényezőkön túl is.44 Ugyanezen vonalon a perifériás mikrovaszkuláris endothel diszfunkció előrejelezte ischaemiás szívet betegség, sőt jobb teljesítményt nyújtottak a jövőbeni kardiovaszkuláris kockázat előrejelzésében nonobstruktív koszorúér-betegségben, mint más kockázati pontszámok.50 Ezenkívül a retina arterioláris endoteliális diszfunkciója függetlenül előrejelezte a MACE-t azoknál a betegeknél, akiknél koszorúér-betegség vagy annak magas kockázata volt.51

Szintén a szívelégtelenségről, mind a csökkent bal kamrai ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedő betegek, mind a megőrzött ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedő betegek mikrovaszkuláris diszfunkcióval rendelkeznek. Csökkent bal kamrai ejekciós frakcióval járó sikertelenség esetén a perifériás mikrovaszkuláris endothel funkcióelemzés a szívelégtelenséghez kapcsolódó események megnövekedett arányával járt.52 A megőrzött ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedő betegek mind a nagyér, mind a mikrovaszkuláris diszfunkciót mutatják. csökkenti a szív mikrovaszkuláris sűrűségét54, valamint az endoteliális sejt diszfunkció markereinek növekedését a szívizombiopsziákban, beleértve az endothel adhéziós molekulák (E-szelektin, ICAM-1), a pro-oxidatív szabályozók (NOX{{) növekedését. 7}}) és az eNOS szétkapcsolása.55 Feltételezték, hogy a koronária mikrovaszkuláris diszfunkció hozzájárul a szívfal merevségéhez és a diasztolés diszfunkcióhoz szívelégtelenségben, tartós ejekciós frakciójú betegeknél. Mindazonáltal, hogy ez valódi ok-okozati összefüggést, vagy inkább nem okozati összefüggést jelent-e a koszorúér mikrovaszkuláris diszfunkció és a szívelégtelenség között a megőrzött ejekciós frakcióval, továbbra is vita tárgyát képezi.56,57 Megjegyzendő, hogy a koszorúér mikrovaszkuláris diszfunkció más típusokban is lehet patofiziológiai és prognosztikai szerepet. a CVD, amelyhez Del Buono és társai kiváló közelmúltbeli áttekintésére hivatkozunk46

Herba Cistanche és Cistanche kivonat

5. Endothel sejt diszfunkció és érrendszeri öregedés

Az endothel sejtek diszfunkciója csökkent endothel értágító kapacitással, fokozott gyulladással és permeabilitással, valamint fokozott protrombotikus tulajdonságokkal, mindezt fent leírtuk, az érrendszeri öregedés fontos ismertetőjele. Az endothelsejtek diszfunkciója nemcsak a makrokeringésben figyelhető meg, hanem az öregedés során a mikrovaszkuláris diszfunkcióhoz is hozzájárul. Az érrendszeri öregedést emellett az érfal funkcionális és szerkezeti változásai és az adventitia is jellemzi, pl. gyulladásos folyamatok, vaszkuláris meszesedés és ECM-remodelling következtében, amelyek tovább járulnak a vaszkuláris merevség és a kardiovaszkuláris kockázat növekedéséhez.

IRODALOM

1. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, Kurella Tamura M, Feldman HI. A KDOQI US kommentárja a CKD értékelésére és kezelésére vonatkozó 2012-es KDIGO klinikai gyakorlati útmutatóhoz. Am J Kidney Dis. 2014;63:713–735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O-Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FDR. A krónikus vesebetegség globális prevalenciája – szisztematikus áttekintés és metaanalízis. PLoS One. 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Alberta Kidney Disease Network. Csökkent vesefunkciójú betegek halálának oka. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Roberts MA, Polkinghorne KR, McDonald SP, Ierino FL. A dialízisben részesülő betegek kardiovaszkuláris mortalitási arányának világi trendjei az általános populációhoz viszonyítva. Am J Kidney Dis. 2011;58:64–72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, Matsushita K, Coresh J és társai; Krónikus vesebetegség prognózisa konzorcium. Az alacsonyabb becsült glomeruláris filtrációs ráta és a magasabb albuminuria összefüggésbe hozható minden okú és kardiovaszkuláris mortalitással. A magas kockázatú népességcsoportok kollaboratív metaanalízise. Kidney Int. 2011;79:1341–1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Kardiovaszkuláris betegség krónikus vesebetegségben: patofiziológiai betekintések és terápiás lehetőségek. Keringés. 2021;143:1157–1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Érelmeszesedés: jelenlegi patogenezis és terápiás lehetőségek. Nat Med. 2011;17:1410–1422. doi: 10,1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Mechanisms of erosion of atherosclerotic plaques. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434–441. doi: 10.1097/MOL.00000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernández E; A NEFRONA-tanulmány nyomozói. A szubklinikai atheromatosis prevalenciája és a kapcsolódó kockázati tényezők krónikus vesebetegségben: a NEFRONA vizsgálat. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1415–1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Ateroszklerózis krónikus vesebetegségben: több, kevesebb vagy csak más?. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Gracia M, Betrui A, Martinez-Alonso M, Arroyo D, Abajo M, Fernández E, Valdivielso JM; NEFRONA nyomozók. A szubklinikai atheromatosis progressziójának előrejelzői 2 éven át a CKD különböző stádiumaiban szenvedő betegeknél. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:287–296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K és mások. A veseelégtelenség és a szívizominfarktus utáni kardiovaszkuláris kimenetelek kapcsolata. N Engl J Med. 2004;351:1285–1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Myerburg RJ, Junttila MJ. Koszorúér-betegség okozta hirtelen szívhalál. Keringés. 2012;125:1043–1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. A megnövekedett bal kamrai tömeg és a hipertrófia a hirtelen halál fokozott kockázatával jár. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1454–1459. doi: 10,1016/s0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. A bal kamra tömege krónikus vesebetegségben és ESRD-ben. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:S79–S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Middleton R, Parfrey PS, Foley RN. Bal kamrai hipertrófia vesebetegben. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1079–1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Endothel sejt diszfunkció és az atherosclerosis patobiológiája. Circ Res. 2016;118:620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Az endotélsejtek biomechanikai válaszai a folyadék nyírófeszültségétől és húzófeszültségétől is függenek. Cell Mol Bioeng. 2019;12:311–325. doi 10.1007/s12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K és társai. Az endothel-mezenchimális átmenet gyakori az atheroscleroticus léziókban, és a plakk instabilitásával jár. Nat Commun. 2016;7:11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Endothelial-to-mesenchymal transfer drives atherosclerosis progression. J Clin Invest. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Endothelialmesenchymal transfer in atherosclerotic lesion calcification. Érelmeszesedés. 2016;253:124–127. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Endothel-mezenchimális átmenet atherosclerosisban. Cardiovasc Res. 2018;114:565–577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Mitchell JA, Ali F, Bailey L, Moreno L, Harrington LS. A nitrogén-monoxid és a prosztaciklin szerepe, mint az endotélium által kibocsátott vazoaktív hormonok. Exp Physiol. 2008;93:141–147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenozin és vérlemezkék. Purinerg jel. 2011;7:357–365. doi: 10,1007/s11302-011-9220-4

25. Született: GV, Palinski W. Szokatlanul magas sziálsavkoncentráció a vaszkuláris endotélium felszínén. Br J Exp Pathol. 1985;66:543–549.

26. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA. Az endoteliális glikokalix: összetétel, funkciók és megjelenítés. Pfugers Arch. 2007;454:345–359. doi 10.1007/s00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. A thrombosis endothel sejtes kontrollja. BMC szív- és érrendszeri rendellenesség. 2015;15:130. doi: 10,1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Neutrophil extracelluláris csapdák atherosclerosisban és atherothrombosisban. Circ Res. 2017;120:736–743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Az artériás merevség mechanizmusai, patofiziológiája és terápiája. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:932–943. doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S et al. Az endothel funkció felmérése: a kutatástól a klinikai gyakorlatig. Keringés. 2012;126:753–767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F és mások. Endothel funkció a kardiovaszkuláris gyógyászatban: az Európai Kardiológiai Társaság atherosclerosis és vascularis biology, aorta és perifériás érbetegségek, koszorúér-kórélettan és mikrokeringés, valamint trombózis témakörrel foglalkozó munkacsoportjainak konszenzusos dokumentuma. Cardiovasc Res. 2021;117:29–42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Lerman A, Zeiher AM. Endothel funkció: kardiális események. Keringés. 2005;111:363–368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ és mások. Noninvazív érfunkció mérés a közösségben: keresztmetszeti összefüggések és módszerek összehasonlítása. Circ Cardiovasc képalkotás. 2011;4:371–380. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Az artériás merevség, de nem az endothel funkció paramétereinek felcserélhetőségének megállapítása egészséges egyénekben. BMC szív- és érrendszeri rendellenesség. 2019;19:190. doi: 10,1186/s12872-019-1167-3

35. Bonarjee VVS. Artériás merevség: prognosztikai marker a szívkoszorúér-betegségben. Rendelkezésre álló módszerek és klinikai alkalmazás. Front Cardiovasc Med. 2018;5:64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, Smart CD, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA stb. Növekedésmegállás-specifikus-6 és Axl koordinálja a gyulladást és a magas vérnyomást. Circ Res. 2021;129:975–991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW és mások. Az Axl szerepe a célszervi gyulladásban és a hipertóniás aorta remodelling okozta károsodásban. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022;323:H917–H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD és mások. A reaktív hiperémia prediktív értéke kardiovaszkuláris eseményekre perifériás artériás betegségben szenvedő, érsebészeti beavatkozáson átesett betegeknél. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2113–2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek endoteliális diszfunkciója függetlenül társul a kórházi kezelés, a szívátültetés vagy a halálozás megnövekedett előfordulásával. Eur Heart J. 2005;26:65–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Flow-mediált vasodilatáció prognosztizálja kimenetelét krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: összehasonlítás B-típusú natriuretikus peptiddel. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1011–1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Vascularis endothelialis diszfunkció és halálozási kockázat krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegnél. Keringés. 2005; 111:310–314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Yeboah J, Crouse JR, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. A brachiális áramlás által közvetített tágulás előrejelzi a szív- és érrendszeri eseményeket idősebb felnőtteknél: a Cardiovascular Health Study. Keringés. 2007;115:2390–2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. A brachiális áramlás által közvetített tágulás prediktív értéke az incidens kardiovaszkuláris eseményekre egy populációs alapú vizsgálatban: az érelmeszesedés többnemzetiségű vizsgálata. Keringés. 2009;120:502–509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.{11}}

44. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundström J. Endothel funkció a rezisztencia és a vezeték artériákban és a szív- és érrendszeri betegségek 5-évi kockázata. Keringés. 2011;123:1545–1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, Henein M. Coronary microvascular dysfunction. J Clin Med. 2020;9:2880. doi: 10,3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Koronáriás mikrovaszkuláris diszfunkció a kardiovaszkuláris betegségek spektrumában: JACC State-of-the-Art review. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1352–1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. A vascularis dysfunction kvantitatív mikro-számítógépes tomográfiai képalkotása progresszív vesebetegségekben. J Am Soc Nephrol. 2016;27:520–532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR és mások. A krónikus vesebetegség szisztémás mikroangiopátiát, szöveti hipoxiát és diszfunkcionális angiogenezist indukál. Sci Rep. 2018;8:5317. doi: 10,1038/s41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Mikrovaszkuláris betegség krónikus vesebetegségben: a jéghegy alapja a kardiovaszkuláris komorbiditásban. Clin Sci (London). 2020;134:1333–1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S és mások. Az endothel funkció és az ischaemiás szívbetegség digitális értékelése nőknél. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688–1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. Ott JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. A károsodott retina mikrovaszkuláris funkciója előrejelzi a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek hosszú távú nemkívánatos eseményeit. Cardiovasc Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H stb. A perifériás mikrovaszkuláris endothel diszfunkció prognosztikai jelentősége csökkent bal kamrai ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben. Circ J. 2015;79:2623–2631. doi: 10,1253/circa.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N és mások. Vaszkuláris és mikrovaszkuláris endothel funkció szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval. J Card Fail. 2016;22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Koronáriás mikrovaszkuláris ritkaság és szívizom fibrózis szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval. Keringés. 2015;131:550–559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA és mások. A szívizom mikrovaszkuláris gyulladásos endothel aktivációja szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval. JACC szívelégtelenség. 2016;4:312–324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N és mások. Mikrovaszkuláris diszfunkció szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval. Front Physiol. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Phys.2019.01347

57. Cornuault L, Rouault P, Duplàa C, Couffinhal T, Renault MA. Endothel diszfunkció szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval: mik a kísérleti bizonyítékok? Front Physiol. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Phys.2022.906272

58. Harvey A, Montezano AC, Alves Lopes R, Rios F, Touyz RM. Vaszkuláris fibrózis az öregedésben és a magas vérnyomásban: molekuláris mechanizmusok és klinikai következmények. Can J Cardiol. 2016;32:659–668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels