Első rész A posztbiotikumok és a vesebetegségek

Absztrakt

Az előrejelzések szerint a krónikus vesebetegség (CKD) 2040-re az ötödik globális halálok lesz a vesebetegségek diagnosztizálására és kezelésére jelenleg rendelkezésre álló módszerek alapvető hiányosságai miatt. Ebben a tekintetben az új Holobiont-koncepció, amelyet egy egyedi gazdaszervezet és mikrobiális közösségének leírására használnak, előkészítheti az utat a vesebetegség patogenezisének és progressziójának jobb megértése felé. A mikrobiota-moduláló vagy onnan származó beavatkozások közé tartoznak a probiotikumok, prebiotikumok, szinbiotikumok és posztbiotikumok. 2019-től a Probiotikumok és Prebiotikumok Nemzetközi Tudományos Szövetsége (ISAPP) frissítette a posztbiotikum fogalmát, hogy az olyan élettelen mikroorganizmusokból és/vagy azok összetevőiből álló készítményekre vonatkozzon, amelyek a gazdaszervezet számára egészségügyi előnyökkel járnak. A celluláris biomassza nélküli tisztított metabolitok kifejezetten kizárásával az ilyen kifejezést használó szakirodalom potenciálisan elavulttá válik. Most áttekintjük a posztbiotikumok felülvizsgált koncepcióját potenciális klinikai alkalmazásuk és vesebetegségekkel kapcsolatos kutatásaik tekintetében, részletesen megvitatva számos preklinikai fejlesztés alatt álló készítményt, mint például a GABA-só diéta által kiváltott magas vérnyomás és vesekárosodás kezelésére, ultrahanggal kezelt Lactobacillus paracasei magas zsírdiéta által kiváltott vesekárosodás, GABA-só, lakto-GABA-só és posztbiotikus-GABA-só akut vesekárosodásban, valamint O. formigenes lizátumok hyperoxaluria esetén. Ezenkívül ütemtervet adunk a vesebetegségek posztbiotikus kutatásához a klinikai fordítás meggyorsítása érdekében.

Kulcsszavak

krónikus vesebetegség; posztbiotikumok; prebiotikumok; probiotikumok; hiperoxaluria; Oxalobacter formigenes; GABA-só.

Kulcsfontosságú hozzájárulás

Ez a posztbiotikumok és vesebetegségek első áttekintése, amely elfogadta a posztbiotikumok 2019-es ISAAPP definícióját. Ezenkívül ütemtervet adunk a vesebetegségek posztbiotikus kutatásához a klinikai fordítás meggyorsítása érdekében.

Kattintson ide a Cistanche előnyeihez

A vesebetegség globális terhe

A krónikus vesebetegséget (CKD) a mai napig a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR, azaz a vesefunkció mértéke) és az albuminuria (azaz a vesekárosodás mértéke) mérése határozza meg, amelyek a vesekárosodás együttes kockázatával járnak. korai, minden okból kifolyólag és kardiovaszkuláris halálozás, a CKD progressziója és akut vesekárosodás (AKI) [1]. A területen a közelmúltban elért előrelépések ellenére a CKD a becslések szerint 2040-re az ötödik globális halálok, század végére pedig a második halálok lesz a hosszú várható élettartammal rendelkező országokban [2]. Ezek az előrejelzések szemléltetik a vesebetegségek diagnosztizálására és kezelésére használt jelenlegi módszerek fő hiányosságait. Mint ilyen, a CKD mögöttes patogenezisének jobb megértése segíthet új diagnosztikai nyomok és terápiás célpontok azonosításában. Ebben a vonatkozásban a holobiont fogalom, amely egy egyéni gazdaszervezet és annak mikrobiális közösségének leírására szolgál, beleértve a vírusokat és sejtes mikroorganizmusokat [3], megnyithatja az utat a CKD patogenezisének jobb megértéséhez. Valóban egyre több bizonyíték utal arra, hogy az egészség és a betegség a gazdaszervezet és mikrobiotája, különösen a bélmikrobióta közötti kétoldalú kölcsönhatás eredménye lehet. Ezt a kölcsönhatást számos tényező befolyásolhatja: a gazdaszervezet betegségi állapota, étrend, gyógyszerek és antibiotikumok [4]. A gazda-mikrobióta kölcsönhatások módosítására tett kísérletek prebiotikumok, probiotikumok, szinbiotikumok és posztbiotikumok tervezését és felírását eredményezték. A posztbiotikumok meghatározásával kapcsolatos közelmúltbeli konszenzus eredményeként [5] a posztbiotikumokkal és a vesebetegségekkel foglalkozó pre-2019 szakirodalom mára potenciálisan elavulttá vált. Ennek megfelelően itt áttekintettük a koncepciót és frissítettük a posztbiotikumokkal kapcsolatos irodalmat a vesebetegségek területén, ezekre a beavatkozásokra összpontosítva, összhangban a posztbiotikum koncepcióval kapcsolatos felülvizsgált konszenzussal.

Cistanche tabletták

A bélmikrobióta: a vesebetegségek és az egészség kulcsfontosságú módosítója

Az elmúlt években a bél mikrobiota kulcsszerepe, mint homeosztázis modulátor, az egészséget és a betegségeket egyaránt befolyásoló szerepe jelent meg a CKD összefüggésében [6,7]. Valójában szoros kapcsolat van a bélrendszeri dysbiosis, a hypervolaemia, a szisztémás gyulladás, a szívizom elkábítása és az alultápláltság-gyulladásos szindróma között a CKD-populációkban [8]. A vesebetegség számos mechanizmuson keresztül befolyásolhatja a bél mikrobiótát, kezdve az urémiás környezettől az előírt diéták hatásáig (pl. az alacsony káliumtartalmú diéták gyakran kevés élelmi rostot tartalmaznak), valamint az antibiotikumok gyakori használatán és a poligyógyszerezésen keresztül. hátrányosan módosíthatja a bél mikrobiotáját [9–11]. Ezzel szemben a megváltozott bélmikrobióta hozzájárulhat a CKD kialakulásához és progressziójához azáltal, hogy fokozott gyulladást közvetít és/vagy urémiás toxinokat és prekurzoraikat termeli [12]. A gát integritásának lebomlásából adódó bélpermeabilitás-növekedés, a megváltozott mikrobióta következtében, lehetővé teszi az endotoxinok és bakteriális termékek vérbe kerülését. Ez potenciálisan az oxidatív stressz és a gyulladás növekedéséhez vezethet, hozzájárulva a CKD szövődményeihez, például szív- és érrendszeri betegségekhez és ásványianyag-anyagcsere-zavarokhoz. A bél mikrobiota indolokat, aminokat és fenolokat is termelhet étrendi összetevőkből, főleg fehérjékből. Ezek a bélből származó metabolitok tovább metabolizálódhatnak urémiás toxinokká p-krezil-szulfát (PCS), indoxil-szulfát (IS) és trimetilamin-N-oxid (TMAO) [9,11,13]. Az urémiás toxinok jelenléte a keringésben proinflammatorikus eseményekhez vezethet, elősegítve a transzformáló faktor (TGF- 1) expresszióját és a reaktív oxigénfajták (ROS) termelődését a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben [14]. Az IS és a PCS szintén gátolja a Klotho expresszióját a génhipermetiláció révén [15]. A Klotho öregedésgátló és nefroprotektív hatással rendelkezik. Mindezek a tényezők a CKD progressziójának felgyorsulásához és a kapcsolódó kardiovaszkuláris rendellenességekhez vezethetnek. A vesék és a mikrobiota közötti kölcsönhatás felismerése fokozott erőfeszítésekhez vezetett a mikrobiota megcélzására összpontosító új terápiás megközelítések kidolgozására.

Szabványosított Cistanche és Cistanche tubulosa

Prebiotikumok, probiotikumok, szinbiotikumok és posztbiotikumok

Az étrend nagy hatással van a mikrobiota összetételére, mivel mind az ember, mind a bélmikrobióta táplálékként használja fel az étrend összetevőit. Ennek eredményeként mikrobiota-moduláló vagy onnan származó beavatkozások jelentek meg, beleértve a probiotikumokat, prebiotikumokat, szinbiotikumokat és posztbiotikumokat, amelyek gyógyszerként, étrend-kiegészítőként vagy étrend-kiegészítőként is elérhetőek [16,17] (1. ábra). A probiotikumok, prebiotikumok és szinbiotikumok fogalmát mind jól leírták a tudományos irodalomban.

A "probiotikum" kifejezés görög eredetű, és azt jelenti, hogy "életre szóló". Valószínűleg 1954-ben használták először, bár jelentése idővel változott. A jelenlegi definíciót 2002-ben fogalmazta meg az Egyesült Nemzetek Élelmezésügyi és Mezőgazdasági Szervezete (FAO) és az Egészségügyi Világszervezet (WHO): "szigorúan kiválasztott mikroorganizmusok élő törzsei, amelyek megfelelő mennyiségben adják be a gazdaszervezet egészségét. ". A meghatározást a Probiotikumok és Prebiotikumok Nemzetközi Tudományos Szövetsége (ISAPP) 2013-ban fogadta el [18,19]. A prebiotikumokat 2007-ben a FAO/WHO úgy határozta meg, mint "életképtelen élelmiszer-összetevőt, amely a mikrobiota modulálásával összefüggésben egészségügyi előnyökkel jár a gazdaszervezet számára". A prebiotikumok olyan molekulák, amelyeket a gasztrointesztinális traktusban lévő baktériumok metabolizálhatnak, és olyan élelmi rostokat foglalnak magukban, amelyeket bakteriális enzimek metabolizálnak, hogy jótékony anyagcseretermékeket, például rövid láncú zsírsavakat (SCFA-k) állítsanak elő, beleértve a butirátot, acetátot és propionátot [20]. A prebiotikumok a probiotikumok alternatívájaként vagy azokkal kombinálva használhatók [19]. 1995-ben vezették be a "szinbiotikus" kifejezést a pro- és prebiotikumok szinergikus hatásának meghatározására. A szinbiotikumok fő célja a probiotikumok túlélési arányának javítása a bélrendszerben, és a megfelelő kombinációnak nagyobb hatékonyságot kell biztosítania, mint mindegyikük külön-külön.

Végül egy másik stratégia, amely a bélmikrobióta előnyeinek reprodukálásával képes az egészséget előmozdítani, a posztbiotikumok alkalmazása, egy új, mikroorganizmus-eredetű eszköz, amelyet az alábbiakban részletesebben tárgyalunk.

Cistanche kivonat

A posztbiotikum 2019-es koncepciója: Mi posztbiotikum és mi nem

Bár a probiotikumok élő mikroorganizmusok, eltarthatóságuk végére megsérülhetnek és meghalhatnak. Kevés figyelmet fordítottak ezeknek az elhalt mikroorganizmusoknak és a fermentációs termékeknek a probiotikumok bármilyen biológiai hatásához való hozzájárulására [5]. 2019-ben a Probiotikumok és Prebiotikumok Nemzetközi Tudományos Szövetsége (ISAPP) a posztbiotikum fogalmát tudományos, kereskedelmi és szabályozási szempontból úgy határozta meg, mint „élettelen mikroorganizmusok és/vagy összetevőik készítményét, amely a gazdaszervezet egészségére előnyös. "[5]. A "készítmény" azt jelzi, hogy bizonyos inaktiválási módszerekkel meghatározott összetételűnek kell lennie, hogy bármilyen előnyös hatást kifejtsen. Az „élettelen” azokra a mikroorganizmusokra utal, amelyek életben voltak, és miután elpusztították őket, megtartják jótékony hatásukat. Az "összetevők" szó arra a jótékony hatásra összpontosít, amelyet a mikrobiális komponensek, például a sejtfal-komponensek és a pilusok gyakorolhatnak. Míg a mikrobiális metabolitok jelen lehetnek a posztbiotikus készítményekben, és alapvető szerepet játszhatnak, a meghatározás nem tartalmazza a tisztított, sejtbiomasszát nem tartalmazó metabolitokat. A szakirodalom azonban 2019-ig gyakran helytelenül használta ezt a kifejezést, amikor posztbiotikumként utalt vakcinákra és tisztított metabolitokra, például SCFA-kra, fehérjékre és peptidekre [21–23]. Ez potenciálisan elavulttá tehet minden régebbi irodalmat, amely a posztbiotikus kifejezést használja, és sürgős alaphelyzetbe állítást tesz szükségessé.

A posztbiotikum elkészítésekor meghatározott kritériumokat kell követni: először is jellemezni kell a mikroorganizmus összetételét az inaktiválás előtt, például genom szekvenálás segítségével. Másodszor, le kell írni és ellenőrizni kell az inaktiválás folyamatát. Harmadszor, jelenteni kell a posztbiotikus készítményt [5].

A posztbiotikumok fő előnye a probiotikumokhoz képest a stabilitásukban rejlik. Elkészítésük és összetételük miatt rendkívül stabilak szobahőmérsékleten több évig, így különösen alkalmasak azokra a területekre, ahol a szállítási és tárolási hűtőlánc fenntartása még korlátozott. Ezenkívül a probiotikumokhoz képest jobb biztonsági profillal rendelkezhetnek, mivel nem tudnak szaporodni, és bakteriémiát vagy gombásodást okoznak. Ennek ellenére mindenféle posztbiotikum esetében értékelni kell a biztonságosságot [5].

A posztbiotikumok lehetséges hatásmechanizmusai közé tartozik a rezidens mikrobiota modulálása, az epiteliális gát funkciójának fokozása, a szisztémás vagy lokális immunválaszok modulálása, a szisztémás metabolikus válaszok modulálása, valamint az idegrendszeren keresztüli rendszerjelátvitel [5] (2.

Hivatkozások

1. Perez-Gomez, MV; Bartsch, L.-A.; Castillo-Rodriguez, E.; Fernandez-Prado, R.; Fernandez-Fernandez, B.; Martin-Cleary, C.; Gracia-Iguacel, C.; Ortiz, A. A krónikus vesebetegség fogalmának tisztázása nem nephrológusok számára. Clin. Kidney J. 2019, 12, 258–261. [CrossRef] [PubMed]

2. Ortiz, A.; Roger, M.; Jiménez, VM; Perez, JCR; Furlano, M.; Atxer, LS; Zurro, DG; Casabona, CMR; Gómez, CG; Bermúdez, PP; et al. RICORS2040: Együttműködési kutatás szükségessége a krónikus vesebetegségben. Clin. Kidney J. 2021, 15, 372–387. [CrossRef] [PubMed]

3. Douglas, AE; Werren, JH Lyukak a hologenomban: Miért nem holobionták a gazda-mikroba szimbiózisok? mBio 2016, 7, e02099. [CrossRef] [PubMed]

4. Maier, L.; Pruteanu, M.; Kuhn, M.; Zeller, G.; Telzerow, A.; Anderson, EE; Brochado, AR; Fernandez, KC; Dózis, H.; Mori, H.; et al. A nem antibiotikum gyógyszerek kiterjedt hatása az emberi bélbaktériumokra. Természet 2018, 555, 623–628. [CrossRef] [PubMed]

5. Salminen, S.; Collado, MC; Endo, A.; Hill, C.; Lebeer, S.; Quigley, EMM; Sanders, ÉN; Shamir, R.; Swann, JR; Szajewska, H.; et al. A Probiotikumok és Prebiotikumok Nemzetközi Tudományos Szövetsége (ISAPP) konszenzusnyilatkozata a posztbiotikumok meghatározásáról és alkalmazási köréről. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 649–667. [CrossRef]

6. Zhang, P.; Zou, J.-Z.; Chen, J.; Tan, X.; Xiang, F.-F.; Shen, B.; Hu, J.-C.; Wang, J.-L.; Wang, Y.-Q.; Yu, J.-B.; et al. A trimetilamin-N-oxid összefüggése a szív- és érrendszeri és a hemodialízises betegek minden okból kiváltott halálozásával. Ren. Sikertelen. 2020, 42, 1004–1014. [CrossRef]

7. Zhao, J.; Ning, X.; Liu, B.; Dong, R.; Bai, M.; Sun, S. Specific Alterations in Gut Microbiota in Patiens in Patiens in Chronic Kidney Disease: An Updated Systematic Review. Ren. Sikertelen. 2021, 43, 102–112. [CrossRef]

8. Zsom, L.; Zsom, M.; Salim, SA; Fülöp, T. Estimated glomerularis Filtration Rate in Chronic Kidney Disease: A Critical Review of Estimate-Based Predictions of Individual Outcomes in Kidney Disease. Toxins 2022, 14, 127. [CrossRef]

9. Cigarran Guldris, S.; González Parra, E.; Esetek Amenós, A. Gut Microbiota in Chronic Kidney Disease. Nefrologia 2017, 37, 9–19. [CrossRef]

10. Favero, C.; Carriazo, S.; Cuarental, L.; Fernandez-Prado, R.; Gomá-Garcés, E.; Perez-Gomez, MV; Ortiz, A.; Fernandez-Fernandez, B.; Sanchez-Niño, MD Phosphate, Microbiota és CKD. Tápanyagok 2021, 13, 1273. [CrossRef]

11. Chi, M.; Ma, K.; Wang, J.; Ding, Z.; Li, Y.; Zhu, S.; Liang, X.; Zhang, Q.; Song, L.; Liu, C. The Immunomodulatory Effect of the Gut Microbiota in Kidney Disease. J. Immunol. Res. 2021, 2021, 5516035. [CrossRef]

12. Castillo-Rodriguez, E.; Fernandez-Prado, R.; Esteras, R.; Perez-Gomez, MV; Gracia-Iguacel, C.; Fernandez-Fernandez, B.; Kanbay, M.; Tejedor, A.; Lazaro, A.; Ruiz-Ortega, M.; et al. A megváltozott bélmikrobióta hatása a krónikus vesebetegség progressziójára. Toxins 2018, 10, 300. [CrossRef] [PubMed]

13. Fernandez-Prado, R.; Esteras, R.; Perez-Gomez, MV; Gracia-Iguacel, C.; Gonzalez-Parra, E.; Sanz, AB; Ortiz, A.; Sanchez-Niño, MD Toxinokká vált tápanyagok: A tápanyagok tulajdonságainak mikrobiota modulációja krónikus vesebetegségben. Nutrients 2017, 9, 489. [CrossRef] [PubMed]

14. Poveda, J.; Sanchez-Niño, MD; Glorieux, G.; Sanz, AB; Egido, J.; Vanholder, R.; Ortiz, A. A P-krezil-szulfátnak gyulladásgátló és citotoxikus hatásai vannak az emberi proximális tubuláris hámsejtekre. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 2014, 29, 56–64. [CrossRef] [PubMed]

15. Sun, C.-Y.; Chang, S.-C.; Wu, M.-S. A Klotho-expresszió fehérjéhez kötött urémiás toxinok általi elnyomása megnövekedett DNS-metiltranszferáz-expresszióval és DNS-hipermetilációval jár. Kidney Int. 2012, 81, 640–650. [CrossRef]

16. A bélmikrobióta krónikus vesebetegségben – PubMed. Elérhető online: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27553986/ (Hozzáférés: 2022. július 11.).

17. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precision Nutrition and the Microbiome, I. rész: A tudomány jelenlegi állása. Tápanyagok 2019, 11, 923. [CrossRef]

18. Kim, S.-K.; Guevarra, RB; Kim, Y.-T.; Kwon, J.; Kim, H.; Cho, JH; Kim, HB; Lee, J.-H. A probiotikumok szerepe a humán bélmikrobiómával összefüggő betegségekben. J. Microbiol. Biotechnol. 2019, 29, 1335–1340. [CrossRef]

19. Markowiak, P.; ´Sli˙zewska, K. Probiotikumok, prebiotikumok és szinbiotikumok hatása az emberi egészségre. Nutrients 2017, 9, 1021. [CrossRef]

20. Holscher, HD Dietary Fiber and Prebiotics and the Gastrointestinal Microbiota. Gut Microbes 2017, 8, 172–184. [CrossRef] [PubMed]

21. Muralitharan, RR; Jama, HA; Xie, L.; Peh, A.; Snelson, M.; Marques, FZ Microbial Peer Pressure: A bélmikrobióta szerepe a magas vérnyomásban és annak szövődményeiben. Hypertonia 2020, 76, 1674–1687. [CrossRef]

22. Vrzáˇcková, N.; Ruml, T.; Zelenka, J. Posztbiotikumok, metabolikus jelátvitel és rák. Molecules 2021, 26, 1528. [CrossRef]

23. Rhys-Jones, D.; Climie, RE; Gill, PA; Jama, HA; Fej, GA; Gibson, PR; Kaye, DM; Muir, JG; Marques, FZ Mikrobiális beavatkozások a vérnyomás szabályozására és csökkentésére Ausztráliában (MICRoBIA): A kettős vak, véletlenszerű keresztezett, placebo-kontrollos vizsgálat indoklása és terve. Trials 2021, 22, 496. [CrossRef]

Chiara Favero 1, Laura Giordano 2, Silvia Maria Mihaila 2, Rosalinde Masereeuw 2, Alberto Ortiz 1,3,4 és Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Nephrology and Hypertonia, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Spanyolország

2 Farmakológiai osztály, Utrechti Gyógyszertudományi Intézet, Utrechti Egyetem, 3584 CG Utrecht, Hollandia

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, Spanyolország

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spanyolország

5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spanyolország