Első rész A gyógyszerek újrahasznosítása a nagyon elterjedt betegségekre: pentoxifillin, egy régi gyógyszer és egy új lehetőség a cukorbeteg vesebetegségre

ABSZTRAKT

A diabéteszes vesebetegség a cukorbetegek egyik leggyakoribb szövődménye, és a végstádiumú vesebetegség egyik fő oka. A diabéteszes vesebetegség prevalenciája tovább növekszik a növekvő cukorbetegség és elhízás következtében. Ezért egyre sürgetőbb olyan új stratégiák és gyógyszerek kidolgozása és optimalizálása, amelyek késleltetik e patológia előrehaladását, és korlátozzák ezt a tendenciát. Az új megközelítéseknek túl kell lépniük a jelenlegi terápián, amely a hagyományos kockázati tényezők, például a hiperglikémia és a magas vérnyomás szabályozására összpontosít. Ebben a forgatókönyvben a kábítószerek újrahasznosítása egy gazdaságos és megvalósítható megközelítés, amely a régi drogok hasznos tevékenységeinek felfedezésén alapul. A pentoxifillin egy nem szelektív foszfodiészteráz-gátló, amely jelenleg perifériás artériás betegségek kezelésére javallt. Klinikai vizsgálatok és metaanalízisek kimutatták, hogy ezzel a régi ismert gyógyszerrel kezelt cukorbetegeknél a gyulladáscsökkentő és antifibrotikus hatások miatt másodlagos renoprotektív hatás érhető el, ami miatt a pentoxifillin a diabéteszes vesebetegségben való újrahasznosítás jelöltje.

KULCSSZAVAK

cukorbetegség, diabéteszes vesebetegség, pentoxifillin és újrahasznosítás.

Kattintson ide, hogy kihasználja a Cistanche előnyeit

A DIABÉTESES VESEBETEGSÉG EGYRE NÖVEKEDŐ PROBLÉMA

A Diabetes mellitus (DM) egy világméretű járvány, amely ˃425 millió embert érint a Nemzetközi Diabétesz Szövetség szerint [1]. A szervezet legújabb becslései szerint 2045-re 630 millió ember lesz a DM [1]. A DM egyik legfontosabb szövődménye a diabéteszes vesebetegség (DKD), amely a cukorbetegek ˃40 százalékában fordul elő, és nincs különbség az 1-es vagy 2-es típusú DM-ben szenvedő betegek között [2–4]. A DKD patofiziológiáját metabolikus és hemodinamikai inzultusok befolyásolják, ami a vesefunkciók romlását okozza. Egészen a közelmúltig a DM-ből származó krónikus vesebetegséget (CKD) diabéteszes nephropathiaként diagnosztizálták, amely mikroalbuminuriával kezdődik, majd a vesefunkció fokozatos hanyatlásával és nyilvánvaló makroalbuminuriával. A DM-ben és albuminuria nélkül károsodott vesefunkciójú betegekről szóló beszámolók azonban a DKD koncepciójához vezettek. A DKD-t úgy definiálják, mint CKD-t, amelyben a cukorbetegség részben részt vesz a vesebetegség patogenezisében, és magában foglalja a klasszikus diabéteszes nephropathia fogalmát [5–8]. A terápia, az egészségügyi struktúrák és a népesség általános egészségi állapotának fejlődése ellenére a DKD a végstádiumú vesebetegség (ESKD) egyetlen leggyakoribb oka [9, 10]. A DKD-s betegek 20-40-szer magasabb kardiovaszkuláris morbiditási és mortalitási arányt mutatnak, mint a vesekárosodás nélküli, DM-ben szenvedő betegeknél; valójában a legtöbb DKD-s beteg szív- és érrendszeri betegségben hal meg, mielőtt elkezdené a vesepótló kezelést.

A folyamatosan növekvő cukorbetegség és elhízás járvány következtében az ESKD-ben szenvedők abszolút száma tovább növekszik [11]. Ez a helyzet a DKD megelőzését és kezelését globális kihívássá, valamint az emberi egészségre és a halálozásra vonatkozó fenyegetéssé tette, jelentős társadalmi és gazdasági terhekkel [12, 13]. Jelenleg nem léteznek specifikus terápiás stratégiák a DKD-re, ami az új megközelítések megtalálását óriási kihívássá teszi a tudományos közösség számára, mivel a kockázati tényezők egyszerű ellenőrzése nem elegendő a betegség progressziójával való megbirkózáshoz. Új terápiák keresése során a kutatók számos gyógyszer-újrahasznosítási lehetőséget vizsgáltak [14].

Cistanche kivonat és Cistanche por

A DKD patogenezise metabolikus (hiperglikémia, diszlipidémia) és hemodinamikai (glomeruláris hipertónia) zavarokból áll, amelyek együttesen a mezangiális expanziót, az endothelsejtek működésének károsodását, valamint a podociták elvesztését a glomerulusban és intersticiális fibrózist okoznak a tubuláris kompartmentben [15–17 ]. A betegség teljes patogenezisét azonban még tisztázni kell, és a specifikus terápiás célpontokat nem határozták meg. A jelenlegi gyakorlati irányelvek a DKD progressziójának megállítására vagy késleltetésére összpontosítanak a megfelelő metabolikus kontrollon alapuló, nem specifikus, multidiszciplináris terápiás megközelítéseken keresztül, valamint a vérnyomás szabályozására a renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokádjával, mint sarokkő terápia [18, 19]. Bár ez a megközelítés javítja a szisztémás vérnyomást, valamint az intraglomeruláris nyomást, amely az albuminuria és a CKD progressziójának kulcsfontosságú tényezője, valamint csökkenti a vesegyulladást és a fibrózist [20, 21], általában nem állítja meg az ESKD-vé való progressziót. Ezenkívül a RAS-blokkolók, például az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (ACEI-k) és az angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB-k) kombinációja nem javította a monoterápia eredményeit, és nemkívánatos eseményekkel jár, beleértve a hyperkalaemiát, az akut vesekárosodást és a hipotenziót [22–25]. Fontos, hogy a nátrium-glükóz kotranszporter 2 inhibitorokat (SGLT2i) a közelmúltban hozzáadták ezekhez a multidiszciplináris kezelésekhez, mint a DKD kezelésének választott gyógyszerei [26]. Bár a bizonyítékok azt mutatják, hogy a RAS-blokádon felül az SGLT2i alkalmazása újbóli védelmet nyújt, a DM-ben szenvedő betegek továbbra is vesebetegségben szenvednek, és nagy százalékuk ESKD-vé fejlődik. Ezért új stratégiák értékelésére van szükség a veseműködés javítására, a betegség progressziójának késleltetésére és végső soron a vese túlélésének javítására. Ezek az új terápiás megközelítések még inkább szükségessé válnak, ha figyelembe vesszük, hogy a közelmúltban a DM-betegek hatékony renoprotekciójának megtalálására irányuló kísérletek kudarcot vallottak, vagy biztonsági aggályok miatt idő előtt leállították őket; azaz a ruboxistaurin és a szulodexid nem mutatott egyértelmű renoprotekciót 2-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél, és az avoszentánnal és bardoxolon-metil-kezeléssel végzett klinikai vizsgálatokat komoly biztonsági aggályok miatt idő előtt leállították [25, 27–31]. Az erőfeszítések a DKD kialakulásában és progressziójában szerepet játszó kulcsmechanizmusok megcélzására összpontosulnak, ideértve a hiperglikémiát, az oxidatív stresszt [32], a gyulladást [33] és a fibrózist [34].

A pentoxifillin gyógyszer egy metil-xantin-származék és egy nem szelektív foszfodiészteráz-inhibitor, gyulladásgátló, antiproliferatív és antifibrotikus hatással, amelyet jelenleg perifériás artériás betegségekben javallottak. Klinikai vizsgálatok és metaanalízisek kimutatták, hogy a pentoxifillinnel kezelt cukorbetegeknél a gyulladáscsökkentő és antifibrotikus hatások miatt másodlagos renoprotekció van, amikor RAS-blokkoláshoz adták, így a pentoxifillin potenciális jelölt a DKD-ben való újrahasznosításra [35].

FELJÁRÓ TERÁPIÁK ÉS POTENCIÁLIS ÚJRAHASZNÁLT GYÓGYSZEREK A DKD-ben

Az elmúlt években ígéretes nefroprotektív terápiás stratégiák születtek új antidiabetikus gyógyszerek alkalmazásával a RAS-blokádon felül. Mint fentebb tárgyaltuk, a DKD jelenlegi fő farmakológiai ágensei a RAS-blokkolók és az SGLT2i. Az SGLT2i olyan antihiperglikémiás szerek, amelyek blokkolják a glükóz reabszorpcióját az SGLT2 csatornákon keresztül a proximális tubulusokban, ezáltal stimulálják a glükózuriát és inzulinfüggetlen módon csökkentik a vércukorszintet [36]. A glikémiás kontrollon túl azonban a 2-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél végzett kardiovaszkuláris biztonsági randomizált kontrollos vizsgálatokban (RCT) végzett másodlagos kimenetelek analízisek a veseelégtelenség javulását mutatták ki CKD-ben szenvedő betegeknél [26, 37, 38]. E bizonyítékok eredményeként a közelmúltban született konszenzusos dokumentumok az SGLT2i-t a választott antidiabetikus gyógyszerként a vesebetegségre utaló 2-es típusú DM-es betegeknél a RAS-blokád fölé helyezték [39, 40]. E siker ellenére a veseműködés csökkenése sok cukorbetegnél folytatódik, és az empagliflozinnal kezelt egyének 12,7 százalékánál előfordul incidens vagy súlyosbodó nephropathia [37], ezért új kezelésekre van szükség.

Cistanche tabletták

Az SGLT2i váratlan nefroprotektív sikerét DKD-ben nem sikerült megismételni, és számos gyógyszer – még a hozzáadott RAS-blokáddal is – kudarcot vallott [41]. Az új gyógyszerjelöltek közé tartoznak a szteroid és nem szteroid mineralokortikoid receptor antagonisták (MRA) csoportjai. Az MRA-k vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki azáltal, hogy elnyomják az aldoszteron, a RAS végtermékének hatását, és arról számoltak be, hogy csökkenti a proteinuriát [42–47]. Az antidiabetikus gyógyszerek két csoportja, amelyek nefroprotektív hatást fejthetnek ki, valószínűleg a glikémiás kontrolltól függetlenül, a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták (GLP-1RA). és a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok [48, 49]. Ezek az inkretinalapú gyógyszerek csökkentik az albuminuriát DKD-s betegekben, de továbbra is vita van azzal kapcsolatban, hogy képesek-e lassítani a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkenésének ütemét [50–59].

Az előrehaladott glikációs végtermék (AGE) felhalmozódásának gátlásának hatékonyságát is megvizsgálták. Az AGE-felhalmozódás a vesemintákban korrelál a DKD progressziójával, és jelenleg az AGE-gátlók adása áll a klinikai és alapkutatások középpontjában DKD-betegeknél, amelyek ellentmondásos eredményeket mutatnak a proteinuria csökkenésében és a GFR-csökkenés progressziójában [60–63]. .

Az SGLT2i és a finomabb enon kivételével nem léteztek új terápiák a 2-es típusú DM nephropathiájának kezelésére az irbezartán és a lozartán Food and Drug Administration (FDA) általi ˃ 15 évvel ezelőtti jóváhagyása óta. Kétségbeesett szükség van a DKD kezelési módjainak azonosítására, és számos nagyszabású, DKD-s betegeken végzett vizsgálatot végeztek, amelyek kudarcot vallottak [24, 25, 29, 30]. Ebben az értelemben az új antidiabetikus gyógyszerekkel együtt a gyógyszerek újrahasznosítása a de novo gyógyszerkutatás alternatívája, hogy ígéretes jelölteket találjanak a DKD kezelésére. A gyógyszerek újrahasznosítása számos előnnyel jár, mint például a gyorsított és olcsó gyógyszerfejlesztési folyamat. Ez a megközelítés csökkenti a fejlesztési kockázatokat, mivel a vegyület biztonságossága, amely a magas kopási arány egyik fő oka, már jól megalapozott [35, 64, 65].

A kábítószer-újrahasznosítás stratégiáját az utóbbi időben széles körben alkalmazták a 2019-es koronavírus-betegség (COVID{1}}) világjárvány idején, amely tanúja volt számos létező molekula koronavírusokkal szembeni terápiás potenciáljának értékelésének és felhasználásának, beleértve a hidroxiklorokint, remdesivirt, ivermektint, lopinavirt. /ritonavir, baricitinib, dexametazon és mások [66]. A kábítószer-áthelyezés jól ismert példái közé tartozik a talidomid, amelyet a reggeli rosszullét megelőzésére és utólag áthelyeztek myeloma multiplex kezelésére [67]; A minoxidilt és a finaszteridet, amelyeket eredetileg a magas vérnyomás és a jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésére hagytak jóvá, újra felhasználták a férfi kopaszság kezelésére.

Cistanche kiegészítő

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/ml) és a kórházi kezelést a kórelőzményben azonosították a szívelégtelenség egyetlen kockázati tényezőjeként. Azoknál a betegeknél, akiknél ez a két kockázati tényező nem fordult elő, azonos gyakorisággal fordult elő szívelégtelenség a bardoxolon-metil- és a placebo-csoportban (2 százalék) [72]. A 2. fázisú bardoxolon-metil-vizsgálat krónikus vesebetegségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (TSUBAKI, NCT02316821) [73] a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél e klinikai jellemzőkkel nem rendelkező japán betegek CKD kezelésére ismét a mért GFR növekedését jelezte a kezelt betegeknél. metil-bardoxolon, haláleset vagy szívelégtelenség nélkül bármelyik résztvevőnél.

A DKD-re újrahasznosított egyéb gyulladáscsökkentő szerek közé tartozik a CCX-140 és a bariticinib, mindkettőt eredetileg rheumatoid arthritisre fejlesztették ki. A CCX140-B a CC 2-es típusú kemokinreceptor (CCR2) inhibitora, amely csökkenti a makrofágok migrációját és aktiválását, amelyet a DKD kezelésére használtak fel, miután a II. fázisú RCT eredménye vesevédő hatást mutatott 2-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél. a szokásos gyógyszeres kezelés mellett adják [74]. A Janus kináz 1-et és 2-t (JAK1 és JAK2) szelektíven gátoló baricitinib alkalmazását nemrégiben tesztelték egy II. fázisú RCT-ben, amelyben 129 DKD-beteg vett részt, és az albuminuria csökkenését észlelték [75].

Az endotelin A egy vazoaktív peptid, amely érösszehúzó hatást fejt ki a glomeruláris afferens és efferens arteriolákban, amelyek a glomeruláris hemodinamika kulcsfontosságú meghatározói, ami a GFR csökkenéséhez vezet [76], valamint gyulladás, endothel sérülés, podocita károsodás és fibrózis révén vesekárosodást okoz. Az endotelin A receptor antagonistákat először metasztatikus hormon-refrakter prosztatarákban szenvedő férfiaknál értékelték [77], és jelenleg a pulmonális artériás hipertónia kezelésére engedélyezettek [78]. Az endotelin A receptor antagonista atrazentán csökkenti a proteinuriát kísérleti vesebetegségben [79], ami a DKD klinikai vizsgálatához vezetett [80–82]. DKD-ben az atrazentán csökkentette a vérnyomást és az albuminuriát, ha stabil RAS-blokádhoz adták, de folyadéktúlterheléssel és szívelégtelenség súlyosbodásával járt [83].

a Cistanche hatásai

Végül a pentoxifillint a közelmúltban a potenciálisan újrahasznosítható vesevédő gyógyszerek ebbe a csoportjába adták, gyulladáscsökkentő és antiproteinurikus hatásai alapján. A pentoxifillin jelenleg perifériás artériás betegségek kezelésére javallt, de a nyílt elrendezésű vizsgálatok kedvező eredményeket mutattak DKD-ben, valamint nem specifikus CKD-ben és krónikus allograft nephropathiában. Az albuminuria és a gyulladás csökkenése mellett a GFR csökkenési ütemének lassulása és a Klotho öregedésgátló faktor megőrzése a legfontosabb eredmények a pentoxifillinnel kezelt DKD-s betegeknél [84–86].

IRODALOM

1. Nemzetközi Diabetes Szövetség. IDF Diabetes Atlas. 8. kiadás Nemzetközi Diabetes Szövetség. 2017

2. Atkins RC, Zimmet P. Diabéteszes vesebetegség: cselekedjen most, vagy fizessen később. Vese Int 2010; 77: 375–377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L és mtsai. A diabéteszes nephropathia progressziója. Kidney Int 2001; 59: 702–709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. A 2-es típusú diabetes mellitus és a kapcsolódó krónikus vesebetegség változó epidemiológiája. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T et al. Diabéteszes vesebetegség kezelése: jelen és jövő. Diabetes Metab J 2021; 45: 11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M et al. Az albuminuria és a veseelégtelenség prevalenciája és a kapcsolódó klinikai tényezők a 2-es típusú cukorbetegségben: a Japan Diabetes Clinical Data Management Study (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1212–1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN et al. A vesebetegség klinikai megnyilvánulásai cukorbetegek körében, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenti P. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4. kiadás Oxford University Press. Oxford: 2016; 1199–1247

9. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F et al. Végstádiumú veseelégtelenség a 2-es típusú cukorbetegségben: világméretű egészségügyi katasztrófa. Am J Kidney Dis 1999; 34, 795–808

10. Atkins RC. A krónikus vesebetegség epidemiológiája.Kidney Int 2005; 67: S14–S18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J és mtsai. A cukorbetegséggel összefüggő szövődmények változásai az Egyesült Államokban, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523

12. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K et al. Krónikus vesebetegség: globális dimenzió és perspektívák. Lancet 2013; 382: 260–272

13. Cooper ME. Cukorbetegség: A diabéteszes nephropathia kezelése még mindig megoldatlan kérdés. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Cooper ME. A metabolikus és hemodinamikai faktorok kölcsönhatása a kísérleti diabéteszes nefropátia közvetítésében. Diabetologia 2001; 44: 1957–1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Mechanikai erők diabéteszes vesebetegségben: a károsodott glükóz metabolizmus kiváltója. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. A diabéteszes szövődmények patobiológiája: egyesítő mechanizmus. Cukorbetegség 2005; 54: 1615–1625

17. Országos Vese Alapítvány. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis 2012; 60, 850–886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ et al. Előrelépés az angiotenzin által szabályozott fehérjék vesebetegségekben betöltött szerepének megértésében. Expert Rev Proteomics 2019; 16: 77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ et al. Az emelkedett kiindulási glomeruláris filtrációs ráta (GFR) függetlenül összefügg az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek vesefunkciójának gyorsabb csökkenésével. J cukorbetegség szövődményei 2016; 30: 256–261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotenzin II és vesefibrózis. Hipertónia 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA et al. A renin-angiotenzin rendszer kettős blokádjának hatékonysága és biztonságossága: randomizált vizsgálatok metaanalízise. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Telmizartán, ramipril vagy mindkettő veseeredményei magas érrendszeri kockázatú embereknél (Az ONTARGET vizsgálat): többközpontú, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálat. Lancet 2008; 372: 547–553

23. Esteras R, Perez-Gomez MV, Rodriguez-Osorio L et al. A renin-angiotenzin rendszert gátló szerek két csoportjába tartozó gyógyszerek kombinált alkalmazása: hyperkalaemia, hipotenzió és károsodott vesefunkció kockázata. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ és munkatársai. Kardiorenális végpontok az aliszkiren 2-es típusú cukorbetegségben végzett vizsgálatában. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Kombinált angiotenzin gátlás a diabetikus nephropathia kezelésére. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. A kanagliflozin és a vese kimenetele 2-es típusú cukorbetegségben és nefropátiában. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT et al. A szulodexid nem mutat renoprotekciót nyílt 2-es típusú diabéteszes nephropathiában. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S et al. Piridorin 2-es típusú diabéteszes nephropathiában. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY és munkatársai. Az alfa-darbepoetin vizsgálata 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben. N Engl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P et al. Bardoxolon-metil 2-es típusú cukorbetegségben és 4-es stádiumú krónikus vesebetegségben. N Engl J Med 2013; 369: 2492–2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K et al. Avosentan nyilvánvaló diabéteszes nephropathia kezelésére. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Oxidatív stressz korai diabéteszes nephropathiában: a tüzet táplálja. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Gyulladásos molekulák és utak a diabéteszes nephropathia patogenezisében. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X és mtsai. A diabéteszes vesefibrózisban szerepet játszó jelátviteli útvonalak. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Drug repurposing in vese disease. Vese Int 2018; 94: 40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. Az SGLT2-gátlók hatása az anyagcserére, a veseműködésre és a vérnyomásra. Diabetologia 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin és a vesebetegség progressziója a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW et al. Canagliflozin és a vese kimenetele a 2-es típusú cukorbetegségben: a CANVAS Program randomizált klinikai vizsgálatainak eredményei. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 691–704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E et al. SGLT-2-gátlók és GLP-1-receptor agonisták vese- és szívprotekcióra diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Az EURECAm és az ERA-EDTA DIABESITY munkacsoportjainak konszenzusos nyilatkozata. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 208–230

40. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al. Hiperglikémia kezelése 2-es típusú cukorbetegségben, 2018. Az American Diabetes Association (ADA) és az Európai Cukorbetegség Tanulmányozó Egyesület (EASD) konszenzusos jelentése. Diabetes Care 2018; 41: 2669–2701

41. Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB et al. Diabéteszes vesebetegség gyulladásának megcélzása: korai klinikai vizsgálatok. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L és mtsai. Spironolakton kiegészítő a diabéteszes nephropathia megelőzésére vagy lassítására: metaanalízis. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE et al. Az eplerenon hatékonysága az enalaprilhoz képest monoterápiaként szisztémás magas vérnyomásban. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. A finomabb enon hatása az albuminuriára diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél: randomizált klinikai vizsgálat. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenone, egy új, nem szteroid mineralokortikoid receptor blokkoló (MRB) magas vérnyomásban és krónikus vesebetegségben. J Hum Hypertens 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R et al. Szív- és érrendszeri események finomabb enonnal vesebetegségben és 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med 2021; 385: 2252–2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. A finomabb enon hatása a krónikus vesebetegség kimenetelére a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med 2020; 383: 2219–2229

48. Hattori S. A szitagliptin csökkenti az albuminuriát 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Endocr J 2011; 58: 69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y et al. Az alogliptin, egy dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor hatékonysága a glükózparaméterekre, az előrehaladott glikációs végtermék (AGE)-receptor for AGE (RAGE) tengelyre és az albuminuria aktivitására japán 2-es típusú cukorbetegségben. Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. A liraglutid és a kardiovaszkuláris kimenetelek 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K et al. A liraglutid és a vese kimenetele a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med 2017; 377: 839–848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. A szemaglutid és a kardiovaszkuláris kimenetelek 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA et al. Nátrium-glükóz kotranszporter fehérje-2 (SGLT-2) inhibitorok és glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták 2-es típusú cukorbetegségben: szisztematikus áttekintés és hálózati meta - randomizált, kontrollált vizsgálatok elemzése. BMJ 2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL et al. Szív- és érrendszeri, mortalitási és veseeredmények GLP{1}} receptor agonisták esetén 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: randomizált vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixiszenatid 2-es típusú cukorbetegségben és akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B és társai. Dulaglutid versus glargin inzulin 2-es típusú cukorbetegségben és közepesen súlyos vagy súlyos krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél (AWARD-7): többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al. A linagliptin és a placebo hatása a főbb kardiovaszkuláris eseményekre 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtteknél, valamint magas kardiovaszkuláris és vesekockázatban: a CARMELINA randomizált klinikai vizsgálat. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. A linagliptin és hatása a hiperglikémiára és az albuminuriára 2-es típusú cukorbetegségben és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél: a randomizált MARLINA-T2D vizsgálat. Diabetes Obesity Metab 2017; 19: 1610–1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL et al. A szaxagliptin hatása a vese kimenetelére a SAVOR-TIMI 53 vizsgálatban. Diabetes Care 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG és társai. A piridoxamin hatása 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben és nyilvánvaló nephropathiában szenvedő betegek kombinált 2. fázisú vizsgálataiban. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. Nagy dózisú tiaminterápia 2-es típusú cukorbetegségben és mikroalbuminuriában szenvedő betegek számára: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálat. Diabetologia 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME, et al. A diabéteszes nephropathiában előrehaladott glikációs végtermékek képződését gátló gátló randomizált vizsgálata. Am J. Nephrol 2004; 24:32-40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W et al. Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat a benfotiamin kezeléséről diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél. Diabetes Care 2010; 33: 1598–1601

64. Sleigh S, Barton CL. A terápiás stratégiák újrahasznosítása. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. A kábítószer-újrahasznosítás jogi és szabályozási akadályainak leküzdése. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. A gyógyszerek újrahasznosítása a COVID ellen-19 – hatékonyság, korlátok és kihívások. Life Sci 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A et al. Talidomid myeloma multiplexben. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431–440

68. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK et al. A 2. fázisú válasz rendkívül erős triterpenoid induktorai: az oxidáns és gyulladásos stressz elleni védelem összefüggései. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584–4589

69. Pergola PE, Krauth M, Huff JW et al. A bardoxolon-metil hatása a vesefunkcióra T2D-ben és 3b-4 stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pergola PE, Raskin P, Toto RD et al. Bardoxolon-metil és vesefunkció 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő CKD-ben. N Engl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL et al. A káros kardiovaszkuláris eseményekhez hozzájáruló mechanizmusok 2-es típusú diabetes mellitusban és 4-es stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő, bardoxolon-metil-kezelésben részesülő betegeknél. Am J Nephrol 2014; 39: 499–508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL et al. A szívelégtelenség kockázati tényezői 2-es típusú diabetes mellitusban és 4-es stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, akiket bardoxolon-metil-kezeléssel kezeltek. J Card Fail 2014; 20, 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H et al. Randomizált klinikai vizsgálat a bardoxolon-metil GFR-re gyakorolt ​​hatásáról diabéteszes vesebetegeknél (TSUBAKI vizsgálat). Kidney Int Rep 2020; 5, 879–890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E et al. A CCR2 inhibitor CCX140-B hatása a maradék albuminuriára 2-es típusú cukorbetegségben és nephropathiában szenvedő betegeknél: randomizált vizsgálat. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 687–696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG et al. JAK1/JAK2 gátlás a baricitinib által diabéteszes vesebetegségben: egy 2. fázisú randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat eredménye. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1950–1959

76. Kohan DE, Barton M. Endothelin és endothelin antagonisták krónikus vesebetegségben. Vese Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J et al. Az endotelin-A receptor blokád hatása atraszentánnal a daganat progressziójára hormon-refrakter prosztatarákban szenvedő férfiaknál: randomizált, II. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálat. J Clin Oncol 2003; 21: 679–689

78. Weber MA, Black H, Bakris G és munkatársai. Szelektív endotelin receptor antagonista a vérnyomás csökkentésére kezelésre rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Lancet 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J et al. Az endotelin-A receptor antagonizmusa mérsékli a magas vérnyomást és a vesekárosodást dahl-sóra érzékeny patkányokban. Hypertonia 1998; 31: 397–402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D et al. Az endotelin antagonista atraszentán csökkenti a maradék albuminuriát 2-es típusú diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M és mtsai. Az atraszentán hozzáadása a renin-angiotenzin rendszer blokkolásához csökkenti az albuminuriát diabéteszes nephropathiában. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atraszentán és vese események 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben (SONAR) szenvedő betegeknél: kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Lancet 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y et al. A szelektív endotelin-receptor antagonista, az atraszentán klinikai hatékonysága cukorbetegségben és krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél. Life Sci 2012; 91, 739–742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. A pentoxifillin hatása a vesefunkcióra és a vizelet albumin kiválasztására diabéteszes vesebetegségben szenvedő betegeknél: a PREDIAN vizsgálat. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J et al. A pentoxifillin hatása az oldható klotho koncentrációkra és a vese tubuláris sejtek expressziójára diabéteszes vesebetegségben. Diabetes Care 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C et al. Pentoxifillin a vese védelmére diabéteszes vesebetegségben. Régi drogok modellje új távlatokhoz. J Clin Med 2019; 8:287

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez 4,6, Vínandez Tagua1, Carmen Mora-Fernández 1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 és Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spanyolország,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Spanyolország,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanyolország,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spanyolország,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spanyolország,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanyolország,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spanyolország

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Spanyolország