Második rész A vesebetegség genetikája: A ritka betegségek váratlan szerepe

AZ ÚJ EGYESÜLETEK AZONOSÍTÁSÁNAK MEGKÖZELÍTÉSEI

Fontos az új gén-betegség asszociációk megtalálása, mivel ezek javíthatják a diagnosztikai értékeléseket és a betegellátást. Az új gének azonosítása lehetővé teszi a vese szerkezetének és fiziológiájának pontosabb megértését, amelynek végső célja új terápiák kifejlesztése. Azonban a genetikai vesebetegségek eloszlásának hosszú farka (2. ábra) azt jelzi, hogy az új monogén vesebetegségek felfedezéséhez hozzá kell férni a ritka betegségekben szenvedő betegek csoportjaihoz, vagy új megközelítésekre lesz szükség a nagyléptékű fenotipizáláshoz a ritka alcsoportok azonosítása érdekében.

1. Családi alapú tanulmányok

A vesebetegség genetikai okainak létezéséről és öröklődési mintáiról szóló korai ismeretek ellenére a specifikus állapotokhoz kapcsolódó gének azonosítása csak az 1990-es években történt meg, amikor is elérhetővé váltak a genom első térképei. A kapcsolódási elemzés és a homozigóta térképezés lehetővé tette a klasszikus mendeli rendellenességek hátterében álló gének helyzeti klónozását (45, 46). Az egyik első meghatározott molekuláris okú genetikai vesebetegség az Alport-szindróma volt. A COL43, COL4A4 és COL4A5, a glomeruláris alapmembránokban expresszálódó IV-es típusú kollagén gének klónozása az Alport-szindróma X-hez kötött és autoszomális formáinak változatainak azonosításához vezetett (47, 48). Az elmúlt években e gének változatairól kimutatták, hogy hozzájárulnak a vesebetegség számos különböző formájához, kiemelve a glomeruláris alapmembrán IV-es típusú kollagén komponensének fontosságát a veseműködés fenntartásában (15, 28–30, 47, 48).

Kattintson ide, hogy megtudjamik a Cistanche előnyei

Hasonlóképpen, a géntérképezési erőfeszítések az ADPKD első génjének azonosításához vezettek, amelyet a PKD1 variánsai okoztak (49). Ez a felfedezés egy családra támaszkodott, amely a 22-es kromoszóma szokatlan és ritka transzlokációját vitte át a 16-os kromoszómára, ami a PKD1 megzavarásához vezetett, amely a családon belül szegregált. A kutatók ezután más, nagyon hasonló klinikai megjelenésű egyéneket is átvizsgáltak, és három további probandát azonosítottak, amelyek változatai a PKD1-ben, köztük kettő ritka szerkezeti változattal és egy privát kanonikus splice helyváltozat, amely kereten belüli deléciót okozott, amely egy nagy család három generációján keresztül szegregált. A PKD2, mint az ADPKD második fő génjének pozicionális klónozását követően évekig nem történt további génfelfedezés (50). A közelmúltban a PKD1/PKD{10}negatív esetek ES-e más géneket azonosított, amelyek mindegyike a fennmaradó esetek kis töredékéért felelős (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>Az A, p.P112Q, közvetlen szekvenálással azonosították, miután a haplotípus-analízis azonosította a minimális jelölt régiót egy nagy családban, és 21 egyeden keresztül tökéletes szegregációt mutatott a betegséggel. A kutatók ezután funkcionális különbségeket mutattak ki a TRPC6 csatorna funkciójában, amelyet a missense változás indukált, ami egy funkciónövekedési mechanizmusra utal. Azóta a TRPC6 gyakran érintett az FSGS szórványos és családi eseteiben. Az FSGS azonban rendkívül heterogénnek bizonyult, és a mai napig több mint 30 gént fedeztek fel (53).

Sok más tanulmány homozigótaság-térképezést használt rokoncsaládokban a ritka betegségek, például a nephronophthisis vagy a nefrotikus szindróma változatainak azonosítására. Ez a megközelítés a nagyon nagy genetikai heterogenitás ellenére több nephronophthisis gén azonosításához vezetett, ami a patogenezisben az elsődleges csillók és a centroszóma hibáit okozza (54, 55).

Cistanche kiegészítők

A családi alapú vizsgálatok egyik kihívása az a követelmény, hogy a nagycsaládosok több érintett taggal éljenek, és rendelkezésre álljanak mind a fenotipizálásra, mind a genetikai vizsgálatokra. A kutatók a monogén rendellenességeket szegregáló nagycsaládosok többségénél azonosították a betegség molekuláris alapját, és a legtöbb megoldatlan eset kis családokat érint, ahol kevés érintett egyed, vagy egyedülálló szülőket nem érint, ami megnehezíti a génazonosítást. Mivel a gén és a betegség közötti ok-okozati összefüggés kimutatásához független variánsok azonosítása szükséges, más megközelítéseket is kidolgoztak. A több érintett egyedből álló családokon alapuló géntérképezés alternatívájaként de novo variánsokat is lehet keresni olyan nem érintett szülők hármasában, ahol érintett gyermek van (56). Ez a megközelítés lehetővé teszi olyan nagy hatású változatok azonosítását, amelyek befolyásolják a reproduktív alkalmasságot, és jellemzően jól alkalmasak a fejlődési rendellenességek tanulmányozására. A humán genom kódoló régiójában tapasztalható viszonylag alacsony mutációs ráta alapján ugyanannak a génnek és útvonalnak a kódoló régiójában ismétlődő de novo variánsok valószínűleg betegséget okoznak. Ez a vizsgálati terv számos neuropszichiátriai rendellenesség, értelmi fogyatékosság és veleszületett szívbetegség génjének azonosításához vezetett, de nem vállalták szisztematikusan a vesefejlődési rendellenességek tanulmányozását (57–61).

A jelentős genetikai heterogenitás miatt a génfelfedezési erőfeszítések gyakran olyan szuggesztív jeleket adnak a jelölt génekben, amelyek független mutációk azonosításával megerősítést igényelnek. Az olyan eszközök, mint a párkereső-csere, sikeresek voltak a különböző központok összekapcsolásában a különböző, hasonló fenotípusú egyénekre vonatkozó adatokkal, hogy megerősítsék az új gén-betegség asszociációkat, és valószínűleg tovább fog növekedni a befolyásuk a jövőben (62). Ezek a partnerkereső szolgáltatások a kutatókra támaszkodnak, hogy átfogó klinikai információkat gyűjtsenek, mivel a szekvenáláshoz vezető indikációkat általában a kutató érdeklődése torzítja. Gyakran a vesén kívüli megnyilvánulások kulcsfontosságúak az olyan szindrómás esetek összekapcsolásában, amelyek a kutatók megállapítási elfogultsága miatt fel nem ismerhetők (63, 64).

2. Esettanulmányok

Az új gén-betegség asszociációk azonosítására alkalmazott másik megközelítés az esetek genetikai adatainak összehasonlítására támaszkodik, amelyeket gyakran egy adott klinikai fenotípus határoz meg, és egy kontrollcsoportot. Ezek a vizsgálatok felhasználhatják a microarray-adatokat imputációval vagy masszívan párhuzamos szekvenálással a betegségben szerepet játszó változatok rögzítésére. Mivel a mendeli vesebetegségben szerepet játszó variánsok többsége nagyon ritka vagy magánjellegű, az egyváltozatos asszociációs vizsgálatok alulteljesítettek. Ezért a variánsokat gyakran aggregálják vagy összeomlik a gén, vagy egy olyan génkészlet, amely egy közös útvonalon vagy hálózaton belüli géneket tartalmaz (65). A változatokat általában szűrik és rétegezik az aggregálás előtt a MAF határértékei és az in silico eszközök alapján, hogy kiválasszák a leginkább károsító változatokat. A gyakorlatban sok különböző modellt tesztelnek a több hipotézis teszteléséhez szükséges utólagos korrekciókkal.

Cistanche kivonat

A nefrológia területén kevés génalapú összeomlási elemzést végeztek ritka betegségekre. Egy tanulmány 195 vese-csípődiszplázia által érintett eset ES adatait hasonlította össze 6905 nem érintett kontrollal (66). A GREB1L-ben szuggesztív szignált azonosítottak, amelyet a privát fehérje csonkolása és a káros missense variánsok jósoltak (p=4.1 × 10).^–6). A statisztikai erő javítása érdekében a családi szegregációs adatok integrálása után exome-szerte szignifikánsnak bizonyultak (p=2,3 × 10).^–7). A GREB1L vese-csípő-diszplázia iránti fogékonysági génjeként való státuszát és a vese morfogenezisében betöltött szerepét ezután egy zebrafish modell segítségével validálták.

A génszintű összeomlási analízist használó eset-kontroll-vizsgálatok többsége azonban nem vezetett új vesebetegség gének azonosításához. Ennek a megközelítésnek a fő korlátja a vesebetegségek nagy genetikai heterogenitása. Ha sokféle klinikai megjelenésű betegcsoportot kombinálunk, csak a gyakoribb monogén betegségekhez hozzájáruló ismert gének számítanak statisztikailag szignifikánsnak (67). Ha csak meghatározott megjelenésű egyéneket veszünk figyelembe, az esetek száma nem elegendő (68). Ezenkívül ezek az elemzések szigorú variánsszűrést igényelnek, mivel a kontrollpopuláció 1-5 százaléka hordozhat előre jelzett káros változatokat a vesebetegséggel összefüggő génben (19, 68).

3. Nagy adathalmazok integrálása

A fent vázolt megközelítések a kutatási célokra gyűjtött kohorszokra összpontosítottak, amelyek mérete az egyedülálló családoktól a néhány ezer egyedig terjed. Számos erőfeszítés folyik olyan orvosbiológiai adatbázisok létrehozására, amelyek a genetikai szekvenálási adatokat összekapcsolják a résztvevők adataival több százezer vagy több millió személy esetében, mint például az Egyesült Királyság Biobankja (UKB), az All of Us, a Million Veteran Program és a Geisinger Health System DiscovEHR. Ezek a nagy adatkészletek lehetővé teszik számos különböző genetikai és fenotípusos jellemző egyidejű, nagy léptékű értékelését, hogy olyan jeleket fedezzenek fel, amelyek kisebb mintamérettel nem lennének lehetségesek. Ezekből a nagy biobankokból származó eredményeket kezdik közzétenni, és az egyik legérdekesebb adatsor 281 104 ES-eredményt foglal magában, integrálva a Betegségek Nemzetközi Osztályozásán (ICD-10) alapuló fenotipizálással és az UKB laboratóriumi adataival (69). Ez a tanulmány magas szintű áttekintést nyújtott a kohorszról és a kiegészítő anyagokban rendelkezésre álló nagy mennyiségű adattal végzett elemzésekről, amelyeket a vesebetegség szempontjából fontos megállapítások azonosítására elemeztünk. Egy ehhez kapcsolódó megközelítés olyan speciális populációk tanulmányozása, amelyek szerkezete előnyösebbé teszi őket a génfelfedezés szempontjából. Például a pakisztáni genomi erőforrás célja, hogy jellemezze a pakisztáni lakosság gyakori betegségeit, ahol magasabb a rokonság aránya (70). Mivel a rokonszövetségek nagyobb valószínűséggel eredményeznek homozigóta funkcióvesztési mutációkat hordozó utódokat, ennek a populációnak az elemzése lehetővé teszi a null allélok fenotípusos következményeinek jobb felmérését az emberben, és megkönnyíti az új gén felfedezését. Végül több nagy adatkészlet integrálása lehetővé teheti a védőjelek azonosítását. Például a nagy csoportok elemzése lehetővé tette a funkcióvesztéses mutációk azonosítását, amelyek védelmet nyújtanak a krónikus májbetegség és az atheroscleroticus szív- és érrendszeri megbetegedések ellen, ami gyógyszeres terápia lehetőségét sugallja (71–73).

Cistanche tabletták

4. Exome Sequencing az Egyesült Királyság Biobankjában

Az UKB exome-wide asszociációs vizsgálatát (ExWAS) az ES adatok 2 108 983 gyakori és ritka változatának felhasználásával végezték el, hogy értékeljék 17 361 bináris és 1 419 kvantitatív tulajdonságot, beleértve az akut vesekárosodás (AKI), CKD és vesetranszplantáció vesebetegséggel kapcsolatos kimenetelét. , valamint a vese szempontjából releváns biomarkerek kreatinin és cisztatin C szintjei (69). Az AKI, a CKD, a vesetranszplantáció és a vesekő bináris tulajdonságain belül 78 szignifikáns variáns-fenotípus párt azonosítottak, amelyeket három gén 11 változata vezetett. E változatok közül öt ritka, és a jelentős jelek 42-ét (53 százalékát) adják. A közös variánsok eredményei összhangban vannak a korábbi GWAS-szal, ahol főként szinonim változatokat azonosítottak, amelyek kis védő és káros hatással rendelkeznek. A ritka változatok meglehetősen eltérőek, mivel mindegyik nem szinonim, jelentős káros hatásokkal. A ritka változatok hatásmérete a JAK2-ben 9–5073770-GT-hez társuló AKI 9-es esélyarányától a 16–20349020-CA-C-hez társuló CKD G5-stádiumú UMOD-ban 2358-ig terjed. Annak ellenére, hogy feltételezték, hogy a mendeli vesebetegséggel kapcsolatos gének közös változatai összefüggésbe hozhatók a CKD gyakori formáival, nem voltak jelentős ExWAS-jelek. Az ICD-kód alapú fenotipizálás használata korlátozza a fenotípusos granularitást, és korlátozhatja a közös genetikai etiológiájú, egységes esetcsoport azonosításának képességét. Ezt támasztja alá egy közelmúltbeli GWAS, amely egy specifikusabb esetszelekciós megközelítést alkalmazott a glomeruláris hematuria genetikai asszociációinak értékelésére az UKB-ból származó imputált microarray adatok felhasználásával, és két jelentős ritka variáns jelet azonosított az ismert COL4A3 és COL4A4 génekben (74–76).

Ugyanezt az adatkészletet használták a génalapú összeomlási analízis elvégzésére, hogy felmérjék a variánsok feldúsulását 18 762 gén és 18 780 fenotípus esetében 12 különböző variánsszelekciós modellben. Ez négy gént azonosított, amelyek a vesebetegség fenotípusaihoz kapcsolódnak, köztük két ismert gén, a PKD1 és a PKD2. Ezen túlmenően potenciális új összefüggéseket azonosítottak a vesebetegség és két másik ismert gén között, de eltérő öröklési módban: az IFT140 és az UMOD között. Annak ellenére, hogy 521 cisztás vesebetegségben, 326 policisztás vesebetegségben szenvedő egyént és 1695 glomerulonephritisben szenvedő egyént vettek figyelembe, nem fedeztek fel új mendeli vesebetegséggel kapcsolatos géneket.

A legjelentősebb asszociációkkal és a legerősebb dúsítással rendelkező gén a PKD1, amely ritka és ultraritka fehérje csonkolódást, valamint nem szinonim variánsokat mutatott fel a policisztás vesebetegséget, CKD-t, veseelégtelenséget és vesetranszplantációt megörökítő fenotípusok között. Ha a veseelégtelenséget fenotípusként tekintjük, a fehérjecsonkoló variánsok a legnagyobb hatásmérettel [esélyhányados (OR)=328, p=1,01 × 10−31], míg a ritka, nem szinonim változatok társulnak. a legkisebb hatásméretekhez kapcsolódnak (VAGY=3.2–5.8). A nem szinonim változatokon belül az ultraritka változatok nagyobb hatásmérettel (OR=32–54) rendelkeznek, mint a ritka változatoké, összhangban a gyakoribb, kisebb hatásmérettel rendelkező változatok paradigmájával (3. ábra).

Ezenkívül a TET2 génen belüli ritka fehérjecsonkoló szomatikus variánsokról és az ASXL1 általános fehérjecsonkoló szomatikus változatairól azt találták, hogy dúsabbak voltak a CKD-s esetekben, annak ellenére, hogy az életkort kovariánsként szerepeltetjük. A TET2-ben és az ASXL1-ben előforduló szomatikus variánsok gyakori hajtóerő-variánsok a CHIP-ben szenvedő egyénekben, és a kapcsolódó hatásméret ebben az UKB-kohorszban hasonló volt a többi CKD-s kohorszban tapasztalthoz, ami arra utal, hogy ezt a megállapítást valószínűleg fel nem ismert, CHIP-ben szenvedő egyének okozták.=3–5) (17).

5. A jelenség egészére kiterjedő asszociációs tanulmány és elektronikus fenotipizálás

A nagy biobanki adatkészletek genotípusról fenotípusra történő megközelítésben is használhatók, hogy egy fenotípusra kiterjedő asszociációs vizsgálatot (PheWAS) végezzenek egyidejűleg sok fenotípuson, értékelve az egyes változatokat vagy a génalapú összesített variánsszámot a kapcsolódó fenotípusok azonosítása érdekében. A PheWAS-megközelítések azonosíthatják azokat a betegeket, akiknél előfordulhat, hogy nem hordozzák a betegség klinikai diagnózisát, de a klinikai nyilvántartásukon belül megnyilvánulásaik vannak, és hasznos lehet a pleiotrópiát mutató gének esetében. A PheWAS-t a Penn Medicine Biobankban alkalmazták az LMNA variánsaihoz kapcsolódó fenotípusok értékelésére, amely gén a fenotípusos heterogenitás miatt választott gén (77). Az LMNA ritka minősítő variánsával rendelkező 68 egyén közül csak 10 (15 százalék) esett át genetikai vizsgálaton a laminopathiák miatti aggodalom miatt, ami arra utal, hogy a legtöbb esetet nem azonosították a szokásos klinikai értékeléssel. A várakozásoknak megfelelően jelentős jelet azonosítottak, amely az LMNA-változatokat kardiomiopátiával és más szívfenotípusokkal, például pitvarfibrillációval, szívelégtelenséggel és szívátültetéssel társította. Ezenkívül szignifikáns összefüggést figyeltek meg az LMNA és a CKD G3 stádiumú változatai között, amelyet becsült glomeruláris filtrációs sebességként határoztak meg, legfeljebb 60 ml/perc/1,73 m2 (OR=4.91, p {{15) }},13 × 10-6), amely viszonylag robusztusnak bizonyult (p=1,33 × 10-3) a kardiomiopátia legfelső fenotípusos jelének kondicionálásához, ami arra utal, hogy ennek nem lehet az oka a mögöttes szívbetegségnek. Míg az irodalomban beszámoltak proteinurikus vesebetegségről, különösen az FSGS-ről, amely az LMNA-változatok miatt szerzett részleges lipodystrophiával társul, ezek a PheWAS-eredmények alátámasztják az aluldiagnosztizált vese fenotípust, és bemutatják a PheWAS hasznosságát új gén-betegség asszociációk értékelésében (78– 80). A jövőben a PheWAS-megközelítések felhasználhatók az ismert mendeli vesebetegség fenotípusos megnyilvánulásainak azonosítására, amelyek a csökkent penetrancia, a klinikai finomság vagy a strukturálatlan esetértékelések miatt nem ismertek fel.

A nagy adathalmazok új gén-betegség asszociációk azonosítására való felhasználásának várható előnyei a nefrológiában még nem valósultak meg, mivel az azonosított összefüggések szinte mindegyike kisméretű, jól fenotípusos családi vizsgálatokból vagy eset-kontroll elemzésekből származik. Tekintettel a genetikai állapotok várható ritkaságára és a vesebetegség klinikai heterogenitására, még nagyobb mintaméretek alkalmazása elmaradhat a felfedezésektől. A meglévő nagy csoportok fenotipizálásának javítása kulcsfontosságú lesz a potenciáljuk kiaknázásához. A krónikus vesebetegségben szenvedő egyének azonosítása az elektronikus egészségügyi nyilvántartásokban szereplő több adatforrás felhasználásával, ahelyett, hogy kizárólag az ICD-kódokra hagyatkozna, nagyon sikeres volt, de még mindig hiányzik a vesebetegség-altípusok homogén esetcsoportjainak létrehozásához szükséges részletesség (81). Mindazonáltal a CKD elektronikus algoritmusának levezetése lehetővé tette egy genomszintű poligén pontszám (GPS) származtatását és validálását, amely azonosítja azokat a betegeket, akiknél magas a progresszió kockázata (82). A betegség-specifikus poligén pontszámok kialakításával ezek kombinálhatók a CKD GPS-szel és más klinikai előrejelzőkkel a jobb kockázati rétegződés érdekében. Ezen túlmenően a nagyléptékű fenotipizálás javítása továbbra is a kutatás aktív területe, beleértve a gépi tanulást, a természetes nyelvi feldolgozást, valamint a képalkotó és biopsziás adatok integrálását (83). Például kimutatták, hogy a fenotípus kockázati pontszámok azonosítják a nem diagnosztizált Mendel-rendellenességeket a biobankokban (84, 85).

Cistanche por

KÖVETKEZTETÉSEK ÉS JÖVŐBENI IRÁNYOK

A ritka változatok jelentős szerepet játszanak a vesebetegségben, tekintettel a CKD általános és összetett természetére. A nagyon ritka és privát változatok kiemelkedő szerepet kaptak a vesebetegségben szenvedő egyének diagnosztikai vizsgálataiban, és egyre fontosabbak az új gén- és fenotípus-asszociációk azonosításában. A ritka változatok teljes előrejelző erejének megértése vesebetegségben szenvedő betegek esetében további kutatásokat igényel, hogy a betegek személyre szabott prognosztikai és kezelési ajánlásokat kapjanak.

Láttuk a ritka variánsokkal való munka korlátait, leginkább az új asszociációk azonosításának nehézségeit, amelyek mind a megfelelő mintanagyság hiánya, mind pedig az esetek nagyarányú fenotipizálásának nehézségei okozzák. Ez a kihívás olyan új megközelítések kidolgozásához vezetett, amelyek segítségével betekintést nyerhetünk a genetika vesebetegségben betöltött szerepébe. A jövőben a genetikai vizsgálaton átesettek száma tovább fog növekedni, és még nagyobb mintaméreteket tudunk majd felhasználni a jövőbeni asszociációs vizsgálatok hatékonyságának javítására. A fenotipizálási technikákban is javulni fogunk, amelyek specifikusabb és mélyebb fenotípusokat biztosítanak a skálán, lehetővé téve az esetek jobb osztályozását és homogénebb kohorszok felépítését az értékeléshez. A multi-omics adatok kiterjedt integrációja lehetővé teszi a genetika környezettel, a transzkripció és transzláció, valamint az epigenetika kölcsönhatásának további betekintését, ahogy azt kezdjük látni, hogy formát öltenek az olyan tanulmányok, mint például a Kidney Precision Medicine Project (86). ). Reméljük, hogy amint ezek az adatok egyre finomodnak, lehetővé teszik, hogy molekuláris diagnózisokra, pontos prognózisra és célzott terápiára épülő, személyre szabott ellátást biztosítsunk a betegeknek.

IRODALOM

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Mendeli tényezők feltérképezése a kvantitatív tulajdonságok mögött RFLP kapcsolati térképek segítségével. Genetics 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R et al. 2020. Az emberi betegségek genetikájának rövid története. Nature 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J et al. 1990. A COL4A5 kollagén gén mutációinak azonosítása Alport-szindrómában. Science 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Az alfa 3 (IV) és alfa 4 (IV) kollagén gének mutációinak azonosítása autoszomális recesszív Alport szindrómában. Nat. Közönséges petymeg. 8(1):77–81

49. Eur. Policisztás vese disz. Consort. 1994. A policisztás vesebetegség 1. génje egy 14 kb-os transzkriptumot kódol, és a 16. kromoszóma duplikált régiójában található. Cell 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T et al. 1996. A PKD2 a policisztás vesebetegség génje, amely integrált membránfehérjét kódol. Science 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autoszomális domináns policisztás vesebetegség. Lancet 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL és társai. 2005. A TRPC6 kationcsatorna mutációja családi fokális szegmentális glomerulosclerosishoz vezet. Science 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. A glomeruláris filtrációs gát genetikai rendellenességei. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathiák. Cold Spring Harb. Perspektíva. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Engl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA és munkatársai. 2010. Családi kvartett genetikai öröklődésének elemzése teljes genom szekvenálással. Science 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D és munkatársai. 2007. A de novo kópiaszám-mutációk erős kapcsolata az autizmussal. Science 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ és társai. 2014. A de novo kódoló mutációk hozzájárulása az autizmus spektrum zavarhoz. Nature 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P és munkatársai. 2011. Az exome szekvenálás támogatja a skizofrénia de novo mutációs paradigmáját. Nat. Közönséges petymeg. 43. (9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. A mentális retardáció de novo paradigmája. Nat. Közönséges petymeg. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H és mtsai. 2013. De novo mutációk hisztonmódosító génekben veleszületett szívbetegségben. Nature 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Genomikus adatok megosztása az új Mendel-betegség génfelfedezéséhez: a párkereső csere. Annu. Genom tiszteletes. Zümmögés. Közönséges petymeg. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB és munkatársai. 2020. A WBP11 funkció heterozigóta elvesztése több veleszületett rendellenességet okoz emberekben és egerekben. Zümmögés. Mol. Közönséges petymeg. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ és társai. 2020. A ZMYM2 transzkripciós korepresszor mutációi szindrómás húgyúti rendellenességeket okoznak. Am. J. Hum. Közönséges petymeg. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J et al. 2019. Ritka változatú összeomló elemzések összetett tulajdonságokra: irányelvek és alkalmazások. Nat. Genet tiszteletes. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R et al. 2017. Exome-szerte asszociációs tanulmány azonosítja a GREB1L mutációkat veleszületett vesefejlődési rendellenességekben. Am. J. Hum. Közönséges petymeg. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E és munkatársai. 2019. Exome-alapú ritka variáns elemzések CKD-ben. J. Am. Soc. Nephrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G és mtsai. 2019. Ritka génváltozatok hozzájárulása a családi és szórványos FSGS-hez. J. Am. Soc. Nephrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K és társai. 2021. Ritka variáns hozzájárulása az emberi betegségekhez az Egyesült Királyság 281 104 Biobank-exomájában. Nature 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM et al. 2017. Emberi kiütések és fenotípus-analízis egy kohorszban, ahol magas a rokonsági arány. Nature 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB és társai. 2022. Csíravonal-mutációk a CIDEB-ben és a májbetegség elleni védelem. N. Engl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH és mtsai. 2018. Egy fehérjecsonkító HSD17B13 variáns és védelem a krónikus májbetegség ellen. N. Engl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH és mtsai. 2006. A PCSK9 szekvenciavariációi, az alacsony LDL és a szívkoszorúér-betegség elleni védelem. N. Engl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D és munkatársai. 2018. Az Egyesült Királyság Biobank erőforrása mély fenotipizálási és genomikai adatokkal. Nature 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S et al. 2016. Következő generációs genotípus imputációs szolgáltatás és módszerek. Nat. Közönséges petymeg. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G et al. 2022. Hematuria GWAS. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Web-alapú elemző és együttműködési eszköz a ritka betegségek genomikájához. Zümmögés. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J és társai. 2013. Fokális szegmentális glomerulosclerosis koszegregációja LMNA mutációja miatt familiáris részleges lipodystrophiában szenvedő családban. Nephron Clin. Gyakorlat. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E és társai. 2017. Missense c.1045C > T LMNA mutáció miatt familiáris parciális lipodystrophia és proteinuriás vesebetegség. Endokrinol. Diabetes Metab. 2017-es eset:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA és mtsai. 2020. Multiszisztémás progeroid szindróma lipodystrophiával, kardiomiopátiával és nephropathiával egy LMNA p.R349W variáns miatt. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F és mtsai. 2021. Orvosi feljegyzéseken alapuló krónikus vesebetegség fenotípusa klinikai ellátáshoz, valamint "big data" megfigyelési és genetikai vizsgálatokhoz. NPJ számjegy. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A et al. 2022. Genomszintű poligén pontszám a krónikus vesebetegség előrejelzésére az ősökön keresztül. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R et al. 2020. Elektronikus egészségügyi nyilvántartások a ritka betegségek diagnosztizálására. Kidney Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S és mtsai. 2018. A fenotípus kockázati pontszámok azonosítják a fel nem ismert Mendel-betegség mintázatú betegeket. Science 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C és társai. 2018. Az elektronikus egészségügyi nyilvántartások mély fenotipizálása megkönnyíti a genetikai diagnózist klinikai exomák alapján. Am. J. Hum. Közönséges petymeg. 103. (1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. A Vese Precíziós Medicina Projekt indoklása és terve. Kidney Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 és Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Precíziós Orvostudományi és Genomikai Központ, Orvosi Tanszék, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA

3 Intézet for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA