Első rész A vesetubulusok mitokondriális diszfunkciójának sokrétű szerepe a vesebetegség kialakulásában

Absztrakt

Több mint 800 millió ember szenved vesebetegségben. Genetikai vizsgálatok, nyomon követett állatmodellek és sejtbiológiai kísérletek jelzik a proximális tubulusok metabolizmusának kulcsszerepét. A vese az egyik legnagyobb mitokondriális sűrűségű. A mitokondriális biogenezis, a mitokondriális fúzió, a hasadás és a mitokondriális újrahasznosítás, például a mitofág, kritikus fontosságúak a megfelelő mitokondriális működéshez. A mitokondriális diszfunkció energetikai krízishez vezethet, különböző típusú sejthalált (apoptózis, nekroptózis, piroptózis, ferroptózis), valamint befolyásolhatja a sejt kalciumszintjét és redox állapotát. A vesetubulusok mitokondriális hibája együttesen hozzájárul a hámsorvadáshoz, a gyulladáshoz vagy a sejthalálhoz, irányítva a vesebetegség kialakulását.

Kulcsszavak

Vese tubulussejt; vesebetegség; mitokondriumok; gyulladás; sejthalál; mitofagia.

Kattintson ide a Cistanche kivonat kapszulák vásárlásához

A proximális tubulus metabolizmus kulcsfontosságú hozzájárulása a vesebetegség kialakulásához

A vese fenntartja az elektrolit- és folyadékegyensúlyt, valamint hormonokat termel. Több mint 800 millió ember szenved vesebetegségben. A veseműködési zavar toxinok, folyadékok és elektrolitok felhalmozódását okozza. Kezelés nélkül a vesebetegség végstádiumú veseelégtelenséggé alakulhat, amely életfenntartó vesepótló kezelést igényel. A vesebetegségek kezelésére szolgáló új gyógyszerfejlesztést korlátozza a betegség patogenezisének gyenge mechanikai ismerete. A vesefunkció genetikai vizsgálatok rávilágítottak a betegséget okozó gének fontos gazdagodására a vese proximális tubulusaiban. A nyomon követett állatmodell és sejtbiológiai kísérletek rávilágítottak olyan specifikus génekre és útvonalakra, amelyek alátámasztják az anyagcsere és a mitokondriális diszfunkció kulcsszerepét a vesebetegség kialakulásában. A mitokondriális gének monogén génmutációi, mint például a MELAS (mitokondriális encephalomyopathia, tejsavas acidózis és stroke-szerű tünetek), a MERRF (mioklónus, epilepszia rongyos vörös rostokkal) és a Leigh-szindróma szintén vesefenotípusokkal jár, amelyek tovább támogatják a mitokondriumok és az anyagcsere szerepét. vesebetegségben [2].

A vese glomerulusa méret- és töltésszelektivitással rendelkezik, így minden 60 kD alatti metabolit, elektrolit és fehérje kiszűrődik a tubulusokba. A vese proximális tubulusai felelősek az összes kiszűrt tápanyag, a legtöbb elektrolit visszaszívásáért és egyes méreganyagok kiválasztásáért. Az elektrolit- és tápanyag-visszaszívás nagy energiaigényű; ezért a vesetubulusok az egyik legmagasabb mitokondriális tartalommal rendelkeznek a szervezetben[1].

A zsírsavak a vesetubulusok előnyben részesített energiaforrásai, amelyek ezután zsírsav-oxidációval (FAO) és oxidatív foszforilációval (OX-PHOS) metabolizálódnak. Az anyagcsere változásai és az intermedierek lehetséges felhalmozódása befolyásolhatja a sejtfunkciókat[3]. A sérült mitokondriumok nem szolgáltatnak elegendő ATP-t, ami energiahiányt okoz, ami a vesetubulusok sorvadásához vagy differenciálódásához vezet. A vesetubulussejtek atrófiáját vagy dedifferenciálódását a terminálisan differenciált tubulussejtek markereinek expressziójának elvesztése és néha az apikális és a bazális polaritás elvesztése határozza meg. A vesetubulussejtek súlyosabb hipoxiás vagy toxikus sérülése nemcsak dedifferenciálódást, hanem a hámsejtek halálát is okozza. Ebben az áttekintésben a kulcsmolekulákat és a celluláris diszfunkció, valamint a vesebetegségben szerepet játszó halálozási útvonalak közötti kölcsönhatásokat tárgyaljuk.

A gyulladás az akut és krónikus vesebetegség egyik fő jellemzője. A tubulussejtek mitokondriális elváltozásai elegendőek az akut és krónikus vesebetegségben megfigyelt steril gyulladás indukálásához. A mitokondriális reaktív oxigénfajták generálása szerepet játszik a gyulladásos aktivációban [4]. A mitokondriális hibák vagy a sérült mitokondriumok nem megfelelő tisztítása a mitokondriális DNS citoszolos felszabadulásához és a citoszolikus nukleotid érzékelők aktiválásához vezethet[5]. A gyulladásos sejthalál mechanizmusai, például a piroptózis és a ferroptózis a citokin felszabadulása miatt vonzzák az immunsejteket[6]. Itt áttekintjük a mitokondriumok és a proximális tubulusok metabolizmusának sokrétű szerepét a vesebetegségben és diszfunkcióban, beleértve az energiahiány, a diszfunkcionális anyagcsere, a sejthalál és a steril gyulladások szerepét. A veseműködési zavar molekuláris mechanizmusának meghatározása lehetővé tenné a nagyon szükséges gyógyszerfejlesztést és a precíziós orvosi eszközök alkalmazását a vesebetegségek kezelésére.

Cistanche tubulosa

Energia egyensúly

A mitokondriumok elsődleges funkciója az ATP előállítása a Krebs-ciklusnak nevezett biokémiai reakcióláncon keresztül [7]. A vesetubulusok, különösen a proximális tubulusok naponta kilogramm nátrium-kloridot, egyéb elektrolitokat és tápanyagokat szállítanak. A vesetubulus sejtek elsősorban a zsírsavakat oxidálják, hogy energiát termeljenek (1. ábra). Köztudott, hogy a vesetubulusok ketonokat és laktátot is égethetnek. Míg a glükózfelhasználás a proximális vesetubulusokban szinte nem mutatható ki, a distalis tubulusok szegmenseiben hasznosítható [3]. A proximális vesetubulusok glükózt is termelhetnek a glükoneogenezisnek nevezett folyamaton keresztül [8]. A beteg vesék génexpressziós analízise kimutatta a zsírsavoxidációval és oxidatív foszforilációval kapcsolatos gének alacsonyabb expresszióját [9].

A mitokondriális oxidatív foszforiláció sebességkorlátozó enzime a karnitin-palmitoiltranszferáz-1 (CPT1). A CPT1A expressziója alacsonyabb volt a vesefibrózisos betegekben és állatmodellekben [10]. A beteg emberi vesékben rövid és középső láncú acilkarnitin felhalmozódását figyelték meg, ami valószínűleg a FAO károsodását tükrözi [11]. CPT1 gátlása gazdaságilag kiváltott intracelluláris lipidlerakódással, ATP-kiürüléssel és hám dedifferenciálódással egerekben, valamint sejtes változásokat figyeltek meg AKI-ban és CKD-ben [10]. Ezzel szemben a tubulus-specifikus CPT1A transzgenikus egerek jobb FAO-t mutattak, és védettek voltak a fibrózistól, és jobb veseműködést mutattak a sérülést követően [11]. A mitokondriumok által kiváltott diszfunkcionális hámkárosodás nagyrészt az energiadeficitnek tulajdonítható, azonban nem zárható ki a metabolikus intermedier felhalmozódás szerepe sem.

A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPARA) a lipidmetabolizmus egyik kulcsfontosságú transzkripciós szabályozója. A PPARA-t nagymértékben expresszálják a vese proximális tubulussejtjei. A PPARA genetikai deléciója egerekben fokozott lipidfelhalmozódást okozott a csökkent FAO miatt, és súlyosbította a fibrózist az öregedő és cukorbeteg vesékben [12]. A PPARA agonista, a fenofibrát gyengítette a glomeruláris sérüléseket elhízott állatokban. A fenofibrát emellett csökkentette a tubulointersticiális károsodást a zsírsav-túlterhelés, a folsavkárosodás nephropathia (FAN), az egyoldali ureterelzáródás (UUO) sérülés és a policisztás vesebetegség egérmodelljében [13, 14]. A betegeknél a fenofibrát alkalmazása csökkent albuminuriával és lassabb eGFR-csökkenéssel járt, függetlenül a szérum lipidszinttől. Sajnos a fenofibrát a szérum kreatininszint akut emelkedéséhez vezet, valószínűleg a tubulusok kreatinin szekréciójának közvetlen megzavarása miatt [15].

A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) nélkülözhetetlen a mitokondriális légzéshez, mivel ez az egyik legfontosabb oxidálószer a sejtekben. Koenzimként működik a redox reakciókban, donorként az ADP-ribozilációs reakciókban, a ciklikus ADP-ribóz második hírvivőjének prekurzoraként, valamint szubsztrátként szolgál a sirtuinoknak, amelyek eltávolítják az acetilcsoportokat a fehérjékből. A 7 emlős sirtuin közül a SIRT3, SIRT4 és SIRT5 a mitokondriumokban találhatók [16]. A SIRT3 kölcsönhatásba lép az energiatermelésért és az oxidatív stresszért felelős enzimekkel, beleértve a hosszú szénláncú acil-koenzim A dehidrogenázt [17], a piruvát-dehidrogenázt [18] és az MnSOD-t [19]. A Sirt3 KO egerek fokozott oxidatív stresszt és apoptózist mutattak, ami az ischaemiás, toxikus [20] vagy obstruktív (UUO) vesekárosodásra való hajlam növekedését eredményezte [18]. A SIRT4 és 5 szerepe továbbra is vitatott. Egy tanulmány károsodott energiaanyagcseréről és fokozott mitokondriális fragmentációról számolt be SIRT{18}}hiányos humán proximális tubuláris epiteliális sejtekben [21]. Egy másik vizsgálat javult a vesefunkcióval és kisebb szövetkárosodást mutatott akár ischaemia, akár ciszplatin által kiváltott AKI után SIRT5 KO egerekben [22]. Ezenkívül, míg a SIRT1 a sejtmagban lokalizálódik, kimutatták, hogy szabályozza a mitokondriális biogenezist és a zsírsav-oxidációt a PGC1a metabolikus transzkripciós faktor dezacetilezésével [23].

A de novo bioszintézis a NAD szintek kulcsfontosságú szabályozója. Akut vesekárosodásban (AKI) a de novo NAD plusz bioszintézis károsodott működéséről számoltak be. A kinolinát-foszforibozil-transzferáz (QPRT) heterozigóta elvesztésével rendelkező egerek NAD pluszszintje alacsonyabb volt, és megnőtt az AKI-érzékenység [24]. A NAD-kiegészítésről kimutatták, hogy véd a vesekárosodástól. A NAD prekurzor nikotinamid (NAM) helyreállította az oldott anyag felvételét, az oxigénfogyasztási rátát (OCR) és a lipidmetabolizmust akut vesekárosodás modellekben [25]. A NAM-kezelés az UUO által kiváltott vesefibrózisban is csökkentette a tubuláris atrófiát, apoptózist és gyulladást [26]. Kiegészítés nikotinamid-mononukleotiddal (NMN), egy NAD plusz prekurzorral, helyreállította a mitokondriális sűrűséget és a vese SIRT1 aktivitását öregedő egerekben, és megvédte az egereket a ciszplatin által kiváltott AKI-tól [27]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a NAD prekurzorok ígéretesek lehetnek a vesebetegek számára a mitokondriális diszfunkció javítása révén [28].

Összefoglalva, a transzkriptom profilalkotás és az állatmodell-vizsgálatok károsodott FAO- és OX-PHOS-t jeleztek akut és krónikus vesebetegségben, ami energiahiányhoz vezet, és tubulusok differenciálódását vagy atrófiáját okozza. A PPARA, CPT1 aktivitásának növelése vagy az egerek NAD-dal vagy prekurzoraival való kiegészítése javíthatja a FAO és OX-PHOS, valamint a vesefunkciót, jelezve a tubulusok energiahiányának kulcsfontosságú szerepét a vesebetegségben.

Cistanche kivonat

Redox szabályozás és oxidatív stressz

A hibás mitokondriumok nem tartják fenn a proton gradienst a belső mitokondriális membránon keresztül, és a legtöbb sejtben a reaktív oxigénfajták (ROS) fő forrásai (2. ábra). Fiziológiás körülmények között az elektronszállító láncban lévő elektronok {{1},2–2 százaléka nem követi a normál átvitelt, hanem közvetlenül kiszivárog az elektronszállító láncból, és kölcsönhatásba lép az oxigénnel, szuperoxidot vagy hidrogén-peroxidot termelve. Az I. és III. komplexum a ROS gyártás fő helyszíne. Ezenkívül a mitokondriumokban vagy a plazmamembránban található NADPH-oxidázok szintén ROS-t generálhatnak. A vese a perctérfogat körülbelül 20 százalékát használja fel, és nagyon érzékeny a hipoxiás sérülésekre [30]. Az elektrontranszport láncreakcióhoz oxigénre van szükség, ezért a hipoxia elsősorban a III komplexben vezet ROS termeléshez [29].

A sejtek robusztus ROS védelmi rendszerrel rendelkeznek. Az mtROS (O2 −) először H2O2-vé alakul, majd több antioxidáns enzim, például Cu/Zn SOD, MnSOD, kataláz, tioredoxin-peroxidáz vagy glutation-peroxidáz hatására H2O-vá bomlik. Ezeknek a védekező enzimeknek a vesebetegség kialakulásában betöltött szerepét számos korábbi tanulmány igazolta. A katalázhiányos egerek fokozott mitokondriális oxidatív stresszt mutattak, amikor diabéteszessé váltak [31]. Hasonlóképpen, az endothel-specifikus tioredoxin-reduktáz 2-knockout egerek veseelváltozásokat mutatnak, és nagyobb oxidatív stresszt mutatnak [32]. A glutation-peroxidázt{9}} expresszáló transzgenikus egerek mitokondriális ROS-szintje alacsonyabb volt, és ezt követően javult az öregedéssel összefüggő fibrózis [33]. A protein 2 (UCP2) szétkapcsolása, a protontranszporter csökkenti az mtROS-t. Magasabb UCP2 expressziót figyeltek meg UUO vesékben [34]. Az UCP2 deléciója súlyosbította az ischaemiát [35] vagy a bakteriális lipopoliszacharid (LPS) injekció által kiváltott tubuláris sérülést [36].

Számos antioxidánst fejlesztettek ki és hoztak forgalomba a vesebetegségek megelőzésére állatmodellekben. Például a Nox1/4 inhibitor, a GKT137831 csökkentette a ROS termelést, és ezt követően csökkentette a proinflammatorikus és profibrotikus markerek expresszióját a diabéteszes vesebetegség állatmodelljeiben [37]. 2013-ban megkezdték a GKT137831 klinikai vizsgálatát, de eredményeit még mindig nem hozták nyilvánosságra (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT02010242). Más antioxidánsok, például a citráttal funkcionalizált Mn3O4 nanorészecskék (C-Mn3O4 NP-k), a biokompatibilis redox nanomedicina fokozta az intracelluláris antioxidáns védelmi rendszert, és megvédte a ciszplatin által kiváltott vesetubulus-sérülést [38]. Az SS31 egy peptid alapú antioxidáns, amely mitokondriális célzó képességgel rendelkezik. Az SS31 kezelés csökkentette a mitokondriális károsodást, az oxidatív stresszt, a gyulladást és az apoptózist streptozotocin által kiváltott diabéteszes egerekben [39] vagy ischaemia reperfúzió által kiváltott vesekárosodásban [40]. A MitoQ egy újabb mitokondriális antioxidáns, amely képes csökkenteni az apoptózist és az oxidatív stresszt a magas glükóznak kitett humán vesetubulussejtekben [41].

A fokozott ROS által kiváltott tubulussérülés mechanizmusa nem teljesen ismert. A mitokondriális ROS képes oxidálni a DNS-t, a fehérjéket és a lipideket, és érzékennyé teheti őket a gyulladásos sejthalálra [4]. A mitokondriális ROS elősegíti a RIPK1 autofoszforilációját, majd a RIPK3 és az MLKL felvételét a nekroptózis aktiválására [42]. A nekroptózis fontos szerepet játszik a veseelégtelenségben [43]. RIPK3-hiányos egerek [44], katalitikusan inaktív RIPK1 egerek [45], MLKL knock-out egerek [44] vagy RIPK1 inhibitorokkal kezelt egerek; A necrostatin-1 [46] vagy a Cpd-71 [47] javult a vesefunkcióval és gyengítette az akut tubulussérülést. A nekroptózis szerepét vesefibrózisban és krónikus vesebetegségben a RIPK3 knock-out egerekkel [48] és a Necrostatin{20}} kezeléssel [49] is kimutatták. Hasonlóképpen, a ROS scavenger NAC (N-acetil-L-cisztein) csökkentette a nekroptózist és enyhítette a vesetubulusok sérülését ciszplatin injekció után [50].

Szabványosított Cistanche

A mitokondriális ROS kiválthatja az NLRP3 inflammaszóma aktiválódását, amely a piroptózis útvonal kulcsmolekulája [51]. Az NLRP3 aktiválhatja a kaszpáz-1-t, és indukálhatja a gasztrin D (GSDMD) hasítását, ami elengedhetetlen a pórusképzéshez és a gyulladásos citokin felszabaduláshoz (IL-1B, IL-18). A kaszpáz-1 KO egerek védelmet mutattak a diabéteszes vesebetegséggel és az APOL{7}}-asszociált glomerulosclerosissal szemben [52]. A GSDMD knockout egerek kisebb tubuluskárosodást mutattak toxikus (ciszplatin) vagy ischaemiás vesekárosodás után [53]. A kaszpáz-11 (humán homológ kaszpáz-4, -5) a GSDMD hasítására is képes. A kaszpáz-11 KO egerek csökkent tubulussérülést mutattak kontraszt-indukált akut vesekárosodásban [54] és vesefibrózisban az UUO sérülésmodellben [55]. Az IL-1B-blokád monoklonális antitesttel diabéteszes db/db egerekben csökkentette a veseműködési zavarokat [56]. Az IL-18 hatását ischaemiás AKI-ban IL-18 KO egerekben és az IL-18 terápiás semlegesítésén keresztül is kimutatták [57].

A ferroptózis egy nemrégiben azonosított sejthalál mechanizmus, amelyet lipidperoxidáció jellemez. A hibás mitokondriumok által felszabaduló ROS lipidperoxidációt indukálhat. A glutation-peroxidáz 4 (GPX4) és a glutation-független ferroptózis-szuppresszor 1 (FSP1) a kulcsfontosságú sejtvédelmi rendszerek a ferroptózis ellen. A GPX4 redukált glutationt (GSH) használ a lipid-hidroperoxid méregtelenítésére, az FSP1 pedig az ubikinont (CoQ) redukálja, hogy ubikinolt (CoQH2) képezzen. Mind akut, mind krónikus vesekárosodás esetén fokozott tubulussejt-ferroptózisról számoltak be [58]. A globális GPX4 KO egerek fő fenotípusa a tubulussejtek halála és a vesekárosodás, ami jelzi a GPX4 és a ferroptózis kulcsfontosságú szerepét a vesetubulus sejtekben [59]. Míg a GPX4 és az FSP1 főként a plazmamembránban található, egy újabb tanulmány a dihidroorotát-dehidrogenázt (DHODH) azonosította, mint egy másik, a mitokondriális membránban található ferroptózis-védelmi rendszert, ami a mitokondriumok ferroptózisban betöltött fontos szerepére utal [60]. A DHODH katalizálja a dihidroorotát orotáttá alakulását, és ubikinolt termel a lipidperoxidáció csökkentésére [60]. A ferrosztatin-1 (Fer-1), a lipidoxidáció kismolekulájú inhibitora, mind az ischaemiás károsodást, mind a diabéteszes vesebetegséget enyhítette [61, 62]. Az újonnan kifejlesztett ferroptózis-gátlók, például az XJB{20}} hasonló védőhatást mutattak [63].

Fontos megjegyezni, hogy a vesefunkciós GWAS vizsgálatok kimutatták a ferroptosis útvonal gének szerepét a vesebetegségben. Az eGFR genetikai lókusz funkcionális annotációja a Dipeptidase 1-et (DPEP1) és a Charged Multivesicular Body Protein 1 A-t (CHMP1A) helyezte előtérbe a vesebetegség kockázati génjeként [64]. A génkiütési kísérletek megerősítették a CHMP1A és a DPEP1 szerepét a vesebetegségben. Úgy tűnik, hogy a DPEP1 és a CHMP1A szerepet játszik a vasimportban és -exportban [65]. Magasabb vaskoncentrációt és fokozott ferroptózist figyeltek meg a CHMP1A haploinsufficient vese tubulusaiban. A DPEP1 KO egereknél alacsonyabb, míg a CHMP1A haploinsufficienciás egereknél súlyosabb volt a ciszplatin vagy folsav injekció által kiváltott vesekárosodás [65].

Cistanche kiegészítő

Összefoglalva, a reaktív oxigénfajták fokozott felhalmozódása a proximális tubulusokban nagyban hozzájárul a patológiához. A ROS képződését gátló vagy a semlegesítést javító vegyületek ígéretesnek bizonyultak állatmodellekben. A sejtes ROS fontos kiváltója a gyulladásos sejthalál utak, például a piroptózisnak és a ferroptózisnak.

Hivatkozások

1. Bhargava P és Schnellmann RG (2017) Mitokondriális energetika a vesében. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629–646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014): Genetikai mitokondriális betegség vese megnyilvánulásai. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [Kiadási szám: 24516335]

3. Tian Z és Liang M (2021): Vese anyagcsere és magas vérnyomás. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A et al. (2014) Szabályozott sejthalál az AKI-ban. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689–701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F et al. (2019) A mitokondriális DNS feltörekvő szerepe, mint a gyulladás és a betegség előrehaladásának fő mozgatórugója. Trends Immunol 40 (12), 1120–1133. [Kiadási szám: 31744765]

6. McArthur K et al. (2018) A BAK/BAX makropórusok elősegítik a mitokondriális herniációt és az mtDNS kiáramlását az apoptózis során. Science 359 (6378).

7. Mishra P és Chan DC (2016): A mitokondriális dinamika metabolikus szabályozása. J Cell Biol. 212(4), 379-87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S et al. (2020) A keringő metabolitok kvantitatív fluxomikája. Cell Metab 32 (4), 676– 688.e4. [PubMed: 32791100]

9. Hallan S et al. (2017) A metabolizmus és a génexpressziós elemzés feltárja a citromsav (TCA) ciklus lelassult szabályozását nem cukorbeteg CKD-betegeknél. EBioMedicine 26, 68–77. [Kiadási szám: 29128444]

10. Kang HM et al. (2015) A vese tubuláris epiteliális sejtjeinek hibás zsírsav-oxidációja kulcsszerepet játszik a vesefibrózis kialakulásában. Nat Med 21 (1), 37–46. [Kiadási szám: 25419705]

11. Miguel V et al. (2021) A vesetubulus Cpt1a túlzott expressziója megvédi a vese fibrózisát a mitokondriális homeosztázis helyreállításával. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW et al. (2018) A PPAR és a zsírsav-oxidációs útvonal károsodása súlyosbítja a vesefibrózist az öregedés során. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y et al. (2011) A fenofibrát, egy PPAR agonista renoprotektív hatást fejt ki egerekben azáltal, hogy fokozza a vese lipolízisét. Kidney Int 79 (8), 871–82. [Pubmed: 21270762]

14. Lakhia R et al. (2018) A PPAR agonista fenofibrát fokozza a zsírsav-oxidációt és gyengíti a policisztás vese- és májbetegséget egerekben. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL et al. (2013) Fenofibráttal összefüggő nefrotoxicitás: a jelenlegi bizonyítékok áttekintése. A J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [PubMed: 23820458]

16. Yang W et al. (2016) A mitokondriális sirtuin hálózat feltárja a dinamikus SIRT3-dependens deacetilációt a membrándepolarizáció hatására. 167. cella (4), 985–1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD et al. (2010) A SIRT3 szabályozza a mitokondriális zsírsav-oxidációt reverzibilis enzimdezacetilációval. Nature 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y et al. (2021) A Sirtuin 3 szabályozza a mitokondriális fehérjék acetilezését és metabolizmusát a tubuláris epiteliális sejtekben a vesefibrózis során. Cell Death Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R et al. (2014) Az MnSOD enzimatikus aktivitásának Sirt3 általi szabályozása összekapcsolja a mitokondriális acetilom jelátviteli hálózatokat az öregedéssel és a karcinogenezissel. Antioxid Redox Signal 20 (10), 1646–54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M et al. (2015) A Sirtuin 3-dependens mitokondriális dinamikus fejlesztések védelmet nyújtanak az akut vesekárosodás ellen. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN et al. (2021) A Sirtuin 5 kimerülése rontja a mitokondriális működést az emberi proximális tubuláris epiteliális sejtekben. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T et al. (2019) A Sirtuin 5 szabályozza a proximális tubulus zsírsav-oxidációját az AKI elleni védelem érdekében. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [Kiadási szám: 31575700]

23. Weinberg JM (2011): Mitokondriális biogenezis vesebetegségben. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [PubMed: 21355058]

24. Poyan Mehr A et al. (2018) De novo NAD(plus) bioszintetikus károsodás akut vesekárosodásban emberekben. Nat Med 24 (9), 1351–1359. [PubMed: 30127395]

25. Bugarski M et al. (2021) A NAD és a lipid metabolizmus változásai az acidózis által kiváltott akut vesekárosodást okozzák. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M et al. (2019) A nikotinamid csökkenti a vese intersticiális fibrózisát azáltal, hogy elnyomja a tubuláris sérülést és a gyulladást. J Cell Mol Med 23 (6), 3995-4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y et al. (2017) A nikotinamid-mononukleotid, egy NAD( plus ) prekurzor, megmenti az életkorral összefüggő érzékenységet az AKI-re Sirtuin 1-függő módon. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337–2352. [PubMed: 28246130]

28. Tran MT et al. (2016) A PGC1 irányítja a NAD bioszintézist, összekapcsolva az oxidatív metabolizmust a vesevédelemmel. Természet 531 (7595), 528–32. [PubMed: 26982719]

29. Hamanaka RB és Chandel NS (2009) A mitokondriális reaktív oxigénfajták szabályozzák a hipoxiás jelátvitelt. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894–9. [Kiadás dátuma: 19781926]

30. Haase VH (2013) A hipoxiás reakciók mechanizmusai a veseszövetben. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I et al. (2012) A katalázhiány felgyorsítja a diabéteszes vesekárosodást a peroxiszómális diszfunkción keresztül. Diabetes 61 (3), 728–38. [Kiadási szám: 22315314]

32. Kameritsch P et al. (2021) A vaszkuláris endotéliumban található mitokondriális tioredoxin-reduktáz rendszer (TrxR2) szabályozza a peroxinitrit szintjét és a szövetek integritását. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y et al. (2020) A glutation-peroxidáz-1 túlzott expressziója csökkenti az oxidatív stresszt, és javítja a patológiát és a proteomátépülést az idős egerek veséjében. Aging Cell 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L et al. (2013) A mikroRNS-30e/mitokondriális szétkapcsoló fehérje 2 tengelye közvetíti a TGF- 1- által indukált tubuláris epiteliális sejt-extracelluláris mátrix termelést és a vesefibrózist. Kidney Int 84 (2), 285–96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y et al. (2017) Az UCP2 gyengíti a tubuláris epiteliális sejtek apoptózisát vese ischaemia-reperfúziós sérülésben. A J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [PubMed: 28424210]

36. Zhong X et al. (2019) Az UCP2 enyhíti a tubuláris hámsejtek apoptózisát lipopoliszacharidok által kiváltott akut vesekárosodásban azáltal, hogy csökkenti a ROS-termelést. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC et al. (2014) A NADPH-oxidáz nox4 genetikai célzása vagy farmakológiai gátlása renoprotekciót biztosít hosszú távú diabéteszes nefropátiában. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [Kiadási szám: 24511132]

38. Adhikari A et al. (2021) A redox nanomedicina javítja a krónikus vesebetegséget (CKD) egerek mitokondriális helyreállításával. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK et al. (2019) A mitokondriumokra célzott SS31 peptid csökkenti a vese tubulointersticiális sérülését a mitokondriális hasadás gátlásával cukorbeteg egerekben. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D et al. (2020) ROS-re reagáló kitozán-SS31 prodrug az AKI-terápiához a vesében való gyors eloszlás és a vesetubulusban való hosszú távú retenció révén. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L et al. (2017) A mitokondriumra célzott antioxidáns, a MitoQ javította a mitofágia által közvetített tubuláris sérüléseket diabéteszes vesebetegségben a Nrf2/PINK1-en keresztül. Redox Biol 11, 297–311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y et al. (2017) A RIP1 autofoszforilációját a mitokondriális ROS elősegíti, és elengedhetetlen a RIP3 nekroszómába való felvételéhez. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A et al. (2020) Ferroptosis és nekroptózis a vesében. Cell Chem Biol. 27(4), 448-462.

44. Chen H és mtsai. (2018) A RIPK3-MLKL által közvetített necroinflammáció hozzájárul az AKI CKD-vé történő progressziójához. Cell Death Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K et al. (2016) A RIPK3-hiány vagy a katalitikusan inaktív RIPK1 nagyobb előnyökkel jár, mint az MLKL-hiány a gyulladás és szövetsérülés egérmodelljeiben. Cell Death Differ 23 (9), 1565–76. [Kiadási szám: 27177019]

46. ​​Linkermann A et al. (2013) A RIP1-kináz inhibitor necrostatin-1 megakadályozza az ozmotikus nephrosist és a kontrasztanyag által kiváltott AKI-t egerekben. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN et al. (2019) A RIPK1 inhibitor Cpd-71 enyhíti a veseműködési zavarokat ciszplatinnal kezelt egerekben azáltal, hogy enyhíti a nekroptózist, a gyulladást és az oxidatív stresszt. Clin Sci (Lond), 133 (14), 1609–1627. [Kiadási szám: 31315969]

48. Shi Y et al. (2020) A RIPK3 blokád gyengíti a vesefibrózist a vesekárosodás folsavmodelljében. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [Kiadási szám: 32542792]

49. Xiao X et al. (2017) A nekroptózis gátlása enyhíti az egyoldalú ureterelzáródás által kiváltott vesegyulladást és intersticiális fibrózist. Am J Nephrol 46 (2), 131–138? [PubMed: 28723681]

50. Meng XM et al. (2018) A NADPH-oxidáz 4 elősegíti a ciszplatin által kiváltott akut vesekárosodást a ROS által közvetített programozott sejthalál és gyulladás révén. Lab Invest 98 (1), 63–78. [PubMed: 29106395]

51. Abais JM et al. (2015) Az NLRP3 gyulladásos redox szabályozása: ROS mint trigger vagy effektor? Antioxid Redox Signal 22 (13), 1111–29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K et al. (2016) Kaszpáz-1, de nem kaszpáz-3, elősegíti a diabéteszes nephropathiát. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N et al. (2019) A gasztrin D kaszpáz-11 általi hasítása elősegíti a tubuláris epiteliális sejt piroptózisát és a vizelet IL-18 kiválasztását akut vesekárosodás esetén. Kidney Int 96 (5), 1105–1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z et al. (2018) A kontrasztanyag által kiváltott akut vesekárosodás hátterében a kaszpáz-11-közvetített tubuláris epiteliális piroptózis áll. Cell Death Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ et al. (2019) A kaszpáz-11 elősegíti a vesefibrózist az IL-1 érésének serkentésével a kaszpáz-1 aktiválásával. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790–800. [PubMed: 30382182]

56. Lei Y et al. (2019) Interleukin-1 Krónikus vesebetegség gátlása 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő elhízott egerekben. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H et al. (2008) Az IL-18 hozzájárul a vesekárosodáshoz ischaemia-reperfúziót követően. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [Kiadási szám: 18815244]

58. Deng F et al. (2019) A mio-inozitol oxigenáz expressziós profilja modulálja a patogén ferroptózist a vese proximális tubulusában. J Clin Invest 129 (11), 5033–5049. [Kiadási szám: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP et al. (2014) A Gpx4 ferroptózis szabályozó inaktiválása akut veseelégtelenséget vált ki egerekben. Nat Cell Biol. 16(12), 1180-91. [PubMed: 25402683]

60. Mao C et al. (2021) A szerző helyesbítése: A DHODH által közvetített ferroptózis elleni védekezés célzott sebezhetőség a rák esetében. Nature 596 (7873), E13. [Kiadási szám: 34341547]

61. Martin-Sanchez D et al. (2017) A ferroptózis, de nem a nekroptózis, fontos a nefrotoxikus folsav által kiváltott AKI-ban. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [Kiadási szám: 27352622]

62. Kim S et al. (2021) Korrekció: A ferroptosis jellemzése vese tubuláris sejthalálban cukorbetegségben. Cell Death Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z et al. (2020) Az XJB-5–131 gátolta a ferroptózist tubuláris epiteliális sejtekben ischaemia-reperfúziós sérülés után. Cell Death Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T et al. (2021) A transzkriptomra kiterjedő asszociációs elemzés a DACH1-et a vesebetegség kockázati génjeként azonosítja, amely hozzájárul a fibrózishoz. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y et al. (2021) Egyetlen genetikai lókusz szabályozza a DPEP1/CHMP1A expresszióját és a vesebetegség kialakulását ferroptózison keresztül. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1,2, Susztak Katalin1,2

1. Orvostudományi Tanszék, Pennsylvaniai Egyetem, Philadelphia, PA, Amerikai Egyesült Államok, Vese-Elektrolit és Hipertónia Osztály.

2. Genetikai Tanszék, Pennsylvaniai Egyetem, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA