Végstádiumú vesebetegség kezelése: vesetranszplantáció primer hyperoxaluriás betegeknél

Kapcsolatfelvétel: emily.li@wecistanche.com

Veseelégtelenség gyors kialakulása egyidejű máj- és vesetranszplantációt követően két testvérnélI-es típusú primer hyperoxaluria esetén

Ahmed M. Alkhunaizi és Nouriya Al-Sannaa

Absztrakt

I-es típusú elsődleges hyperoxaluria(pH I) egy ritka genetikai rendellenesség, amely avégstádiumú vesebetegség(ESKD) a kalcium-oxalát túlzott lerakódása miatt a vesében. Egyidejű máj-veseátültetésAz LKTx-et a pH I-es betegek választott kezelésének javasolták(I. típusú primer hyperoxaluria)akik progresszív vesebetegségben szenvednek. Előfordulhat azonban korai veseelégtelenség, amely az egyidejű LKTx-et követő oxalát-lerakódás miatt következik be. Itt két testvérről számolunk be pH I (I. típusú primer hyperoxaluria)due to a homozygous c.473C>T(p.Ser158Leu) patogén variáns az alanin-glioxilát és szerin-piruvát aminotranszferáz génben, amely egyidejű LKTx-en esett át ESKD miatt(végstádiumú vesebetegség)korai felnőttkorban. Mindkettőjükben korán kiújult az oxalosis, ami a vesegraft elvesztéséhez vezetett. Az első testvér sikeres megismétlése voltveseátültetés13 hónappal az első eljárás után. A szekvenciális májtranszplantáció, majd a vese átültetése mérlegelendő pH I-es betegeknél (I-es típusú elsődleges hiperoxaluria) súlyos fenotípusú. Az egyidejű LKTx-t követő veseátültetési elégtelenség megfosztja a többi ESKD-s beteget attól a lehetőségtől, hogyveseátültetés.

A Cistanche javíthatja a veseműködést

Bevezetés

Az elsődleges hiperoxaluria (PH) egy ritka autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet különböző enzimhiányok okoznak, és három genetikailag és biokémiailag eltérő típust eredményez, amelyet a rosszul oldódó oxalát különböző szövetekben, különösen a vesében való felhalmozódása jellemez [1].pH I (Az I) típusú primer hyperoxaluria a leggyakrabban jelentett és ismert módon súlyosabb fenotípusokkal kapcsolatos, mint az Il és I típusú[1].

pH I, a máj peroxiszomális enzimének, az alanin-glioxilát-aminotranszferáznak (AGT), egy piridoxál-5'-foszfát- (PLP) függő enzimnek a hiánya jellemzi, amelyet az ala-kilenc-glioxilát és szerin-piruvát-aminotranszferáz gén (AGXT) kódol. Az AGT hiánya glioxilát felhalmozódását eredményezi, amely viszont oxaláttá oxidálódik. A kalcium-oxalát (CaOx) túlzott vizeletürítése ismétlődő nephrolithiasist és nephrocalcinosisot okoz [2,3]. Az AGXT génben legalább 240 patogén változatot írtak le különböző szerkezeti és funkcionális hibákkal, amelyek változó súlyosságú fenotípusokat okoznak [1,4,5].

BetegekpH Imagas a kialakulásának kockázatavégstádiumú vesebetegség(ESKD) csecsemő- vagy korai felnőttkorban. Mivel az enzim a máj peroxiszómáiban található, úgy gondolják, hogy a májátültetés gyógyulást jelent a hiányzó enzim pótlásával és a mögöttes biokémiai hiba kijavításával. Egyidejű máj- ésveseátültetésAz LKTx-et számos központ szorgalmazza, mint ESKD-ben szenvedő betegek választott eljárását.végstádiumú vesebetegség)másodlagos a pH I-hez képest(I. típusú primer hyperoxaluria Az egyidejű LKTx általános kimenetele azonban változó volt. Itt két testvérről számolunk be, akiknek pH-ja I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>T(p.Ser158Leu) patogén variáns az AGXT génben, amely egyidejű LKTx-en esett át ESKD miatt (végstádiumú vesebetegség) korai felnőttkorban. Mindkettőjükben korán kiújult az oxalosis, ami a vesegraft elvesztéséhez vezetett.

1. eset

Erről az esetről korábban már beszámoltak 6]. Röviden, ez egy fiatal férfi volt, aki egy egészséges első unokatestvér szaúd-arab házaspártól született. 18 éves korában 765 μmol/L szérum kreatinin (Cr) vesekólikában jelentkezett (referenciatartomány 62-105), ami 8,5 ml/perc/1,73 m² becsült glomeruláris filtrációs rátának (eGFR) felel meg. A vese ultrahangvizsgálata többszörös és kétoldali vesekő jelenlétét igazolta A kőanalízis 100 százalékos CaOx-monohidrát kristályokat mutatott A vizelet kémiai analízise a következő∶ glikolát 54 ug/mg Cr (referencia tartomány)<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) missense patogén variáns az AGXT génben. Mindkét szülő tünetmentes volt, és heterozigóta volt ugyanarra a variánsra. A többi testvér szűrése a szülők ellenállásába ütközött. A beteg ESKD-be fejlődött (végstádiumú vesebetegség) és megkezdte a hemodialízist (HD). Tizenöt hónappal a dialízis megkezdése után egyidejűleg LKTx-en esett át egy elhunyt donortól. A betegnek azonnali vese allograft funkciója volt, azonban a vizelet mennyisége a harmadik posztoperatív napon lecsökkent, és vissza kellett mennie HD-re. Hetente hat négyórás hemodialízis kezelésben részesült nagy fluxusú membránok használatával. A vese allograft biopsziája erős CaOx-lerakódást mutatott kiterjedt intersticiális fibrózissal, és nem volt bizonyíték a kilökődésre. A májtranszplantátum jól működött, és a plazma oxalátkoncentrációja fokozatosan csökkent (1. ábra). A kezdeti transzplantáció után 13 hónapig dialízisfüggő maradt. Ezután sikeres második helyen végzettveseátültetésélő, nem rokon donortól. A második után 12 évvel még mindig működő máj- és veseátültetései vannakveseátültetés.

1. ábraA plazma oxalát szintje a máj-vesetranszplantációs eljárással (LKTx) kapcsolatban. 1. beteg: kerek forma. 2. beteg: rombusz alakú.

2. eset

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>T(p.Ser158Leu)variáns az AGXT génben. Miután megkezdték a hemodialízist, és szem előtt tartva idősebb, érintett testvére eseményeit, egy helyi szekvenciális májtranszplantációs központba utalták, majd későbbveseátültetés. A transzplantációs csapat azonban úgy döntött, hogy a beteget egyidejű LKTx-re is felveszik. Hetente négyszer, négy órán keresztül rendszeres hemodialízisben részesült, nagy fluxusú membránok segítségével, 2,2 m-es felülettel. Négy évvel később egy elhunyt donortól kapott egyidejű LKTx-et. Indukciós terápiát kapott anti-timocita globulinnal, és továbbra is prednizont, takrolimust és mikofenolát-mofetilt kapott. Azonnali veseátültetést kapott, és folytatta a napi hemodialízist, hogy csökkentse az oxalát terhelést. Két hét elteltével azonban a vizelet mennyisége csökkent, és dialízisfüggő maradt, és heti négy kezelést kapott. Két vese allograft biopszia megerősítette az intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia mellett erős CaOx-lerakódást a vesetubulusokban. Nem volt bizonyíték az elutasításra. A plazma oxalát egy évvel a transzplantáció után 34,6 μmol/L volt (1. ábra). Idővel súlyos mozgásszervi betegségben és súlyos szöveti oxalátlerakódásban szenvedett ágyhoz kötve, amint az a 2. ábrán látható.

2. ábraSima röntgen KUBrégió (2A ábra) és nem kontrasztos CT has (2B ábra), amely meszesedett veséket és megnövekedettcsontsűrűség.

Vita

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>T (p.Ser158-Leu)variáns az AGXT génben. A Ser 158 aminosav az AGT aktív helyén található, közvetlenül kölcsönhatásba lépve a PLP koenzimmel, ami megmagyarázhatja a kapcsolatát egy ilyen súlyos 4-es fenotípussal]. A betegség szűrése a szülők részéről ellenállásba ütközött a kezelőcsoport minden erőfeszítése és tanácsa ellenére, ami a 2. testvér késői diagnózisához vezetett. A szülők csak ezután állapodtak meg a megmaradt testvérek szűrésében. Szerencsére a többi testvér egyike sem volt homozigóta az azonosított változatra.

Súlyos fenotípusú betegeknél a GFR csökkenésével az oxalát felhalmozódik a vesékben és a különböző szövetekben, ami ESKD-hez vezet. (végstádiumú vesebetegség) és szisztémás oxalózis. Az ESKD kezdete (végstádiumú vesebetegség) pH I-ben(Az I) típusú primer hyperoxaluria-ban szenvedő betegek csecsemőkortól serdülőkorig, esetleg felnőttkorig változnak7. Változó sikerrel alkalmaztak szupportív terápiákat a veseelégtelenség megelőzésére piridoxin-kiegészítés, vizeletkristályosodás-gátlók és hidratálás alkalmazásával7. Eddig egyedül a vese szervátültetése, az LK-transzplantáció, akár egyidejű, akár szekvenciális vagy megelőző májátültetés kínálta az egyetlen gyógyulási lehetőséget [8].

Szervátültetés tapasztalatai pH I-ben(Az I) típusú primer hyperoxaluria változó volt. Az Egyesült Államok veseadatrendszerének adatait elemző jelentés ezt javasoltaveseátültetésönmagában az első választás lehet a pH I-es betegek számára [9]. Azonban önmagában a vesetranszplantációt követően az oxalosis kiújulása várható, mivel a mögöttes biokémiai hiba nem korrigálódik. Az Európai Dialízis és Transzplantációs Szövetség (EDTA) regiszterének korai adatai a veseátültetésen átesett betegek 31 százalékánál számoltak be veseátültetési elégtelenségről az oxalosis kiújulása miatt [10]. Egy újabb jelentésben az EDTA az egyidejű LK-transzplantációt javasolta kezelésként. Választható pH I[8,10] betegek számára. Ebben a jelentésben a hyperoxaluria csak 50 százalékában volt jelen, és nem számoltak be az érintett betegek genetikai mutációiról.

54 pHI-s betegből álló sorozatban(I. típusú primer hyperoxaluria) 10 francia centrumban 1979 és 2010 között 33 beteg kapott egyidejű LKTx-et és 21 beteg kapott egyedül veseátültetést. Tizenkét beteg gyermekkorú, 42 pedig felnőtt volt a transzplantáció idején. A betegek 10-éves túlélési aránya 78 százalék volt, illetve 70 százalék az LKTx és a csak vese csoportban. A veseátültetés 10 éves túlélése jobb volt az LKTx után, mint a csak vesetranszplantációnál (87 százalék versus 13 százalék). Az oxalózis kiújulása 11 vesegraftban (52 százalék) fordult elő a csak vese csoportban, de egyikben sem az LKTx csoportban, amikor az LKTx-et választották első vonalbeli stratégiaként.[11]A plazma oxalátszintjére vagy genetikai mutációira vonatkozó adatok mindkét csoportban Nem adott.

A szekvenciális transzplantáció olyan stratégia, ahol májátültetést végeznek ésveseátültetéskésik, amíg az oxalát pool le nem csökken a máj allograft funkciója és a hatékony dialízis eredményeként.

A szekvenciális transzplantációval kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, és előfordulhat, hogy az egyidejű LKTx-en áteső betegek kiválasztása a szekvenciális transzplantációhoz képest nem egyszerű. A plazma-oxalát használata útmutatóként használható az egyidejű LKTx vagy a szekvenciális transzplantáció végrehajtásához. A plazma-oxalát szintje, amelynél bármelyik megközelítést követni kell, azonban nem ismert. Hasonlóképpen, a hepatikus AGT aktivitásának mérése nehézkes és invazív; és a klinikai gyakorlatban nem rutinszerűen végzik a betegség súlyosságának felmérésére.

Ha szekvenciális transzplantációt terveznek, az optimális végrehajtási időveseátültetésnem világos, mivel az oxalát teljes testterhelését nehéz számszerűsíteni. A több hónapig tartó napi dialízis stratégiája nagy fluxusú membránokkal csökkenti az oxalát terhelést, miközben az enzimpótlást a májgraft kínálja, elméletileg csökkenti a további oxalát képződést és lerakódást. A plazma-oxalát sorozatos mérése segíthet a tervezésbenveseátültetés. A vizelet oxalát-kiválasztása viszont a GFR-től és a vizelet térfogatától függ, és nem ad egyértelmű képet az oxalát terhelés állapotáról.

Az egyidejű LKTx immunológiai előnyökkel jár, ha mindkét szervet ugyanattól a donortól nyerik ki, míg a szekvenciális transzplantáció jobb biokémiai előnyökkel jár, de további sebészeti kockázattal és további donorantigénekkel való érintkezés kockázatával jár.

A májsejt-transzplantációt, a rekombináns génterápiával történő enzimpótlást, a génterápiát vagy az oxalát-lebontó bélmikroorganizmusokkal való kolonizációt alkalmazó új megközelítéseket a jövőben terápiás lehetőségként alkalmazhatják a hyperoxa-luriában szenvedő betegek számára[7,12-16].

A közelmúltban a máj glikolát-oxidázt és a máj laktát-dehidrogenázt (LDH) megcélzó RNS-interferencia (RNAi) gyógyszerek ígéretes szerekként jelentek meg a pH I kezelésében.(I. típusú primer hyperoxaluria [17,18]. A 3. fázisú klinikai vizsgálatban a lumasiran (ALN-GO1), egy RNSi ágensről kimutatták, hogy szignifikánsan csökkenti az oxalát vizelettel történő kiválasztását pH I-es betegeknél.(I. típusú primer hyperoxaluria [19]. A betegek többsége a hat hónapos kezelés végén normális vagy közel normális volt. Ezekkel a kialakulóban lévő terápiákkal a jövőben esetleg nem lesz szükség májátültetésre, így elkerülhetők a műtéttel és immunszuppresszióval kapcsolatos szövődmények.

Összefoglalva, ez a jelentés azt jelzi, hogy egyidejű máj- ésveseátültetéspH I-ben(I. típusú primer hyperoxaluria) súlyos fenotípusú betegeknél fennáll a korai veseelégtelenség kockázata a visszatérő oxalosis miatt. Ezeknél a betegeknél megfontolandó a szekvenciális transzplantáció. Vesegraft elégtelenség egyidejű máj- ésveseátültetésmegfosztja a többi ESKD-s beteget (végstádiumú vesebetegség) annak lehetőségéről, hogy aveseátültetés. Családi szűrés elmulasztása a pH I diagnosztizálására(Az I. típusú primer hyperoxaluria) azt eredményezheti, hogy elszalasztották a veseelégtelenség kialakulásának megelőzését és/vagy késleltetését, valamint a szisztémás oxalátlerakódás katasztrofális hatásainak csökkentését. Az új feltörekvő terápiák ígéretes stratégiák a veseelégtelenség kialakulásának megelőzésére, és megszüntethetik a szervátültetés szükségességét. Ezen túlmenően, az AGT variánsok hibáinak fehérjeszintű megértése segíthet a jövőben a megfelelő terápiás megközelítés kiválasztásában a vizsgált mutációkat hordozó betegek számára.

Finanszírozás:A szerzők kijelentik, hogy ehhez a jelentéshez nem kaptak támogatást.

Etikai jóváhagyás:A jelentést a Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH) intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá.

Szerzőség:1 Alkhunaizi: ellátta a betegeket, írta a kéziratot 2 Al-Sannaa: hozzájárult a betegek ellátásához, átnézte és szerkesztette a kéziratot

Nyilatkozat a versengő érdekeltségről:A szerzők kijelentik, hogy nincsenek ismert versengő pénzügyi érdekeltségeik vagy személyes kapcsolataik, amelyekről úgy tűnik, hogy befolyásolhatták volna a jelen tanulmányban közölt munkát.

Elismerés:A szerzők elismerik, hogy a cikkben felhasznált kutatási adatokhoz a JHAH eszközeit használják. Az ebben a cikkben kifejtett vélemények a szerzők, és nem feltétlenül az IBé.

Hivatkozások

1. Cochat P, RumsbyG. Elsődleges hiperoxaluria. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al. 1. típusú elsődleges hiperoxaluria: szűrési indikációk és útmutatás a diagnózishoz és a kezeléshez. Nefrológia, dialízis, transzplantáció: a European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association hivatalos kiadványa 2012:27(5):1729-36.

3. Danpure CJ. Primer hyperoxaluria: a génhibáktól a dizájner drogokig? Nefrológia, dialízis, transzplantáció: az Európai Dialízis és Transzplantációs Szövetség hivatalos kiadványa – Európai

4. Renal Association 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R. Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. A biokémiai elemzések fontos szerepet játszanak a mutációk holo- és/vagy apo-formákra, valamint a régió(i)ra gyakorolt ​​hatásának azonosításában.

   alanin: glioxilát-aminotranszferáz variánsok, amelyek az I. típusú primer hyperoxaluriával társulnak.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Hyperoxaluria és a veseelégtelenség gyors kialakulása kombinált máj- ésveseátültetés: hangsúly a szekvenciális transzplantáción. IMD Rep2012:3:91-5.

7. Bobrowski AE, Langman CB. Az elsődleges hiperoxaluriák. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-év kombinált máj/vese átültetés[8] J: elsődleges hiperoxaluria (PH1): az európai PH1(I. típusú primer hyperoxaluria)transzplantációs nyilvántartási tapasztalat 1984-2004, am|Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Transzplantáció primer hyperoxaluria miatt az Egyesült Államokban. Kidney Int 1999:56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H és mtsai.Veseátültetésprimer oxalosisban: az EDTA regiszter adatai, Nephrology, dialízis, transzplantáció.