Ⅱ RÉSZ: A Cistanche-ból származó verbascoside daganatellenes hatásai
Mar 10, 2022
Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim
Absztrakt:
A rák olyan betegségek összessége, beleértve a sejtek rendellenes növekedését, amelyek átterjedhetnek egy másik szövetre.Verbascoside a cistanche-ból(vagy akteozid) egy természetben előforduló, vízben oldódó másodlagos metabolit, jelentős biológiai tulajdonságokkal, amely széles körben elterjedt a növényvilágban.Verbascoside a cistanche-bólegy farmakológiailag aktív vegyület, amely számos újabb bizonyítékkal alátámasztja biológiai aktivitását és biztonságosságát. Ez az áttekintés a közelmúltban végzett tanulmányokra összpontosít, amelyek a daganatellenes tevékenységekkel foglalkoznakVerbascoside a cistanche-bólönmagában és szinergetikus szerként, valamint nanotermékként. Tumorellenes hatásai, citotoxikus szelektivitása és hatékonysága a rák kezelésében, in vitro és/vagy vivo is bemutatja a legújabb eredményeket.
Kulcsszavak:Verbascoside a cistanche-ból, feniletanoidok, fenilpropanoidok, glikozidok, citotoxikus, daganatellenes
3.6 Hematológiai rák
A hematopoietikus őssejtek dinamikája számos vérrákot megelőzhet, ideértve a myelodysplasiás szindrómát, a mieloproliferatív daganatokat, a krónikus limfocitás leukémiát és az akut myeloid leukémiát [56]. Kyung-Won Lee és csoportja felfedte, hogy a VERB megakadályozta a HL-60 sejtek (humán leukémia sejtvonal) növekedését idő- és koncentrációfüggő módon, 30 mM IC50 értékkel. Ezenkívül az áramlási citometrikus elemzés kimutatta, hogy a VERB blokkolta a sejtciklus progresszióját a G1 fázisban a HL-60 sejtben [57]
A nanotechnológia az anyagok atomi, molekuláris vagy szupramolekuláris léptékű felhasználása különböző célokra. Az orvostudományban a nanotechnológia fejlett szerepet játszik a gyógyszerek felszívódásának, biológiai hozzáférhetőségének és hatékonyságának fokozásában [58]. Kimutatták, hogy az antioxidánsokkal feltöltött nanohordozók különféle, magas és szabályozott felszabadulású antioxidáns hatású készítményekben használhatók, amelyek megfelelnek a fogyasztók modern igényeinek [11]. A közelmúltban kínai tudósok kifejlesztettek egy új rendszert a VERB jobb bejuttatására, hogy fokozzák annak kemoterápiás hatását a leukémia sejtek gyógyszerrezisztens típusával szemben (K562/A02, KA). A poliizopropil-akrilamid arany nanohéjakkal készült új kombinációs terméke jobb szerepet mutatott be a gyógyszeradagolásban [59]. A VERB nanotermék (200 mm) nyilvánvaló tumorgátló hatást mutatott azáltal, hogy növelte az iniciátor kaszpázok (pl. kaszpáz 3, 8, 9) expresszióját a KA-sejteken belül a kisebb méretű daganat mellett a kontrollcsoporthoz és a VERB-vel önmagában kezeltekhez képest. , és az eredmény bebizonyította, hogy ez a bejuttató rendszer fokozza a VERB rákellenes aktivitását [60].
3.7 Bőrrák
A növényi eredetű polifenolok in vitro és in vivo antioxidáns, gyulladásgátló, antimutagén és antiproliferatív tulajdonságaikról ismertek [61]. A zöld teában lévő polifenolok UVB által kiváltott bőrrák elleni védőhatásai [62], a szőlőmagban lévő procianidinek [63], a kurkumin, a szilimarin és a genistein hatékony védőhatást jelentenek az UVA és UVB karcinogenezis kezdeti és progressziós lépései ellen. egérmodell [64] [65] [66] [67]. Mindazonáltal gyenge gyomor-bélrendszeri felszívódásuk, csekély biológiai hozzáférhetőségük és fokozott anyagcseréjük miatt; a VERB és más polifenolok orális úton történő klinikai kemoprotektív értéke még mindig megkérdőjeleződik [68] a C5N sejtekhez viszonyítva, valamint a VERB az MMP{12}} és az MMP-9 aktivitások elnyomását eredményezte A5-ös cellák. Ez azt jelzi, hogy a VERB szelektivitást mutatott a tumorsejtekkel szemben [69].
3.8 Prosztatarák
A prosztatarák az egyik leggyakoribb karcinóma férfiaknál [70]. Számos kemoterápiás szer létezik a prosztatarák kezelésére, amely rendkívül mérgező a normál szövetekre [71]. Ennek a problémának a megoldására a kemoterápiás szer és a szer együttes kezelése antiproliferatív hatással rendelkezett. Számos tanulmány kimutatta, hogy a fahéjsav részt tartalmazó természetes másodlagos metabolitok antiproliferatív hatást fejtenek ki a tumorsejtvonalakon [57].
A VERB képes elősegíteni a patkány prosztata apoptózisát és gátolni a jóindulatú prosztata hiperpláziát (BPH). A VERB nagy dózisú kezeléssel apoptózist eredményezhet a patkány prosztata sejtekben, ami szignifikánsan magasabb a modellcsoporthoz képest [72]. A VERB-kezelés jelentősen megakadályozta a férfi prosztata daganat sejtvonal sejtproliferációját és migrációs képességeit (pl. PC-3 sejtek és Du-145) a HMGB1/RAGE útvonal elnyomásával, ami a TGF{{ csökkentéséhez vezetett. 5}} kapcsolódó epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) progressziója [73].
4 Vegyes
A DNS folyamatos stressznek van kitéve, ami a sejtmetabolizmus vagy a környezeti tényezők következménye [74]. A reaktív oxigénfajták (ROS) oxidatív károsodáson keresztül DNS-károsodást okoznak, ezért fontos szerepet játszanak a daganatok kialakulásában [75]. Az oxidatív DNS-stressz számos betegség, köztük a gyulladás, a szívbetegség és a rák kiváltásában szerepet játszik [76]. Az Abeliophyllum distich um (AAD) egy koreai növény, amely gazdag VERB-ben [77]. Egy nemrégiben készült koreai tanulmány tisztázta az AAD alapvető szerepét a DNS oxidatív károsodásának megelőzésében. Az eredmények azt mutatták, hogy az AAD eltávolította az 1,1-difenil-2-pikril-hidroxilt (DPPT) és a 2,2-azinobisz ({{10}}etilbenzolt{{11) }}szulfonsav) diammónium só (ABTS) szabad gyökök dózisfüggő módon, az IC 50 az AAD és a kontroll (L aszkorbinsav) esetében 8,8 és 5,0 ug/ml volt DPPT esetén, illetve 6,47 és 10,49 ug/ml ml, illetve ABTS esetén. A H2O2-indukált károsodást követően az ADD a sejtek életképességét is növelte a kontrollsejtekhez képest [78].
A VERB-t a legerősebb antioxidánsnak tekintik, amelyet az ausztrál olajbogyó-malom hulladékaiban ismernek fel [79]. VERB 10 μM hidroxitirozol és oleuropein szignifikánsan, 19, 27, illetve 16 százalékkal csökkentette a gyomor adenokarcinóma (AGS-sejtek) proliferációját. Bár az olajbogyó malomhulladék etil-acetátos kivonata (biszfenol-kivonat) erősebb volt a proliferáció gátló hatásában, mint a VERB önmagában [80].
A VERB tumorellenes aktivitást is mutatott az orális laphámsejtes karcinóma (OSCC) ellen, csökkentve a HN6 és HN4 rákos sejtek vitalását és metasztázisát, miközben serkenti az apoptózist. A VERB hatékonyan gátolta a nukleáris faktor (NF)-jB aktiválását és downstreamjét, valamint a Bcl-2/Bcl-XL expresszióját, ami az OSCC sejtapoptózis magas arányát, következésképpen az mRNS és a mátrix metalloproteináz-9 expresszióját eredményezte. elnyomták, így a VERB gátolja a rákos sejtek metasztázisát [81].
4.1 IGE és nanotechnológia
A nanotechnológia előnye a rákterápiában a kemoterápiák farmakokinetikájának javításában és a szisztémás toxicitás csökkentésében, feltételezve, hogy ezek a rákellenes gyógyszerek szelektíven céloznak és juttatnak el a daganatszövetekbe [82]. Így a gyógyászati hatóanyaggal töltött nanorészecskék jótékony hatása erősen levonható [83]. Sokféle kutatás vizsgálja a VEBR-tel töltött nanorészecskék alkalmazását a rák kezelésében, és az eredmények jobbak voltak, mint nanorészecskék nélkül. A nikkel nanorészecskéken hordozott VERB szinergikus hatást mutatott az apoptózis indukciójára egy doxorubicin-rezisztens humán eritroleukémiás sejtvonalban (K562). A megfigyelések azt mutatják, hogy a nikkel képes elősegíteni a VERB felvételét a K562 sejtekbe. Ezenkívül az in vivo vizsgálat azt mutatta, hogy az egerekben a tumornövekedést hatékonyan gátolhatják ezek a nanorészecskék. Így a VERB-Nickel új megközelítésként szolgálhat a tumorsejtek hatékony kemoterápiához való érzékeny vezetésére [77]. A VERB-t arany nanorészecskéken (Au) is tanulmányozták, és kimutatták, hogy a VERB-Au nanorészecskék hatékony stratégiát biztosítanak a tumorsejtek növekedésének szabályozására [29].
4.2 Az VERB biztonsága és mellékhatásai
A VERB számos biológiai és farmakológiai aktivitással rendelkezik, ezért fontos a mellékhatásainak és toxicitásának tanulmányozása. [18]. A VERB orális LD50-értéke kevesebb, mint 2000 mg/kg, ami magas szintű biztonságot nyújt [33]. Egyetlen intraperitoneális VERB injekció 1, 2 és 5 g/kg dózisban nem okozott elhullást és mellékhatásokat egerekben. Ezért azt találták, hogy a VERB LD50 értéke nagyobb, mint 5 g/kg, és egy olyan anyag, amelynek LD50 értéke 1 - 5 g/kg tartományba esik, alacsony toxikusnak minősül [84]. Emellett in vitro a VERB nem mutatott citotoxikus hatást HepG2 és NIH sejteken 400 μM koncentrációig, valamint a VERB nem okozott jelentős változást a hematológiai, biokémiai és hisztopatológiai paraméterekben [85]. További széles körű vizsgálatokra lehet szükség a VERB lehetséges káros hatásainak megállapításához.
5 Következtetések
Egyszeri kezelésként {{0}}.1875 μM-ig, 0,1 μM VERB-vel kombinálva. A VERB plusz 5-Fu-kezelt sejtek mutatták a legalacsonyabb p-AKT-szintet, összehasonlítva a VERB-vel, a kontroll- és a 5-Fu-kezelt sejtekkel.
A rezisztens sejteket módosított membrántranszport, jobb DNS-javítás, az apoptotikus útvonal hibái, a fehérjék, a célmolekulák és az útvonalmechanizmusok módosulása, például az enzimatikus dezaktiváció [86] jellemzi. A multirezisztens tumorsejt leküzdésének egyik módja a nanotermék, amely fokozza a rákellenes szerek biológiai hozzáférhetőségét a daganatsejtben. A VERB nanotermék jelentősen stimulálta az apoptózissal összefüggő kaszpázok expresszióját a tumorsejtekben, ami új kemoterápiás megközelítést kínálhat a rák kezelésében, például a leukémia kezelésében. A ROS olyan, mint egy kétélű kard, alacsony szinten a ROS fokozza a tumorsejtek túlélését [87], míg magas szinten a ROS a sejtciklus-inhibitorok aktiválásával képes elnyomni a tumor növekedését [88]. Ezenkívül a VERB nagymértékben képes növelni a ROS-t a tumorsejt-szerű A549-ben, a HT-29-ban és az MCF-ben-7, ami a ROS időfüggő generációját mutatta a daganatsejtekben (1 - 24 óra) [49].
A bizonyítékokkal együtt gyűjtött adatok azt mutatták, hogy a VERB egy aktív vegyület, nagy szelektivitású, nem toxicitása állatokra, és nincs mutagén hatása, és úgy tűnik, hogy a jövőben lehetséges a VERB és a kemoterápia együttes alkalmazása a klinikán [69] [89]. Ezenkívül a VERB nanorészecskékre való feltöltése jó eszköz lehet a VERB rákos területekre való eljuttatására [9].
A VERB daganatellenes hatását leíró laboratóriumi adatok ellenére, amelyek az állatmodellek in vitro eredményekkel egészülnek ki, számos kérdés továbbra is tisztázatlan a tényleges klinikai alkalmazásokat illetően. Fontosak a bizonyítékokon alapuló, nagy léptékű, pontos terápiás beállításokkal rendelkező humán kutatások. Intenzívebb vizsgálatok szükségesek a VERB klinikai potenciáljának rendezéséhez, lehetővé téve ezáltal terápiás vegyületként való elfogadását. A VERB is rendelkezik egy speciális szerkezettel, amely érdekes állványzatot sugall, sok reaktív hellyel a kombinatorikus kémia számára.
Összeférhetetlenség:A szerzők nem jelentenek ki összeférhetetlenséget a jelen dolgozat kiadásával kapcsolatban.
Hivatkozások
[56]Lin, HP, Jiang, SS és Chuu, CP (2012) A kávésav-fenetil-észter p21Cip1 indukciót, Akt jelátviteli csökkenést és növekedésgátlást okoz PC-3 emberi prosztataráksejtekben. PLoS ONE, 7, e31286. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031286
[57] Surendiran, A., Sandhiya, S., Pradhan, SC és Adithan, C. (2009), Novel Applications of Nanotechnology in Medicine. Indian Journal of Medical Research, 130, 689-701.
[58] Jiang, C., Li, H., Jia, X., Ma, X., Qian, Y. and Qian, W. (2010) Fabrication and Characterization of Poly (N-isopropyl acrylamide)-Gold Nanoshell Structures . Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 10, 6599-605. https://doi.org/10.1166/jnn.2010.2540
[59] Ma, Z., Zhao, X., Jiang, C., Yu, J., Wu, J. és Zeng, X. (2016) Gold Nanoshells withVerbascosideIndukálja a gyógyszerrezisztens leukémiás sejtek apoptózisát a kaszpázok útján, és gátolja a tumornövekedést. Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 16, 7118-7124. https://doi.org/10.1166/jnn.2016.11357
[60] Afaq, F. és Katiyar, SK (2011): Polyfenols: Skin Photoprotection and Inhibition of Photocarcinogenesis. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 11, 1200-1215.
[61] Wang, ZY, Agarwal, R., Bickers, DR és Mukhtar H. (1991): Védelem az ultraibolya B sugárzás által kiváltott fotokarcinogenezis ellen szőrtelen egerekben zöld tea polifenolokkal. Karcinogenezis, 12, 1527-1530. https://doi.org/10.1093/carcin/12.8.152
[62] Mittal, A., Elmets, CA és Katiyar, SK (2003): A szőlőmagból származó proantocianidinek étrendi táplálása megakadályozza a fotokarcinogenezist az SKH-ban-1 Szőrtelen egerek: A zsír- és lipidperoxidáció csökkenése. Karcinogenezis, 24, 1379-1388. https://doi.org/10.1093/carcin/bgg095
[63] Wright, TI, Spencer, JM és Flowers, FP (2006): A nem melanómás bőrrák kemoprevenciója. Journal of the American Academy of Dermatology, 54, 933- 946. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2005.08.062
[64] Aziz, MH, Reagan-Shaw, S., Wu, J., Longley, BJ és Ahmad, N. (2005): Bőrrák kemoprevenciója a szőlő összetevőjével, a resveratrol: Relevance to Human Disease? The FASEB Journal, 19., 1193-1195. https://doi.org/10.1096/fj.{7}}fje
[65] Katiyar, SK (2007): UV-induced Immune Supression and Photocarcinogenesis: Chemoprevention by Dietary Botanical Agents. Rák levelek, 255, 1-11. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2007.02.010
[66] Korkina, LG, De Luca, C., Kostyuk, VA és Pastore, S. (2009) Plant Polyphenols and Tumors: From Mechanisms to Therapies, Prevention and Protection against Toxicity of Cancer Anti-Cancer Treatments. Current Medicinal Chemistry, 16, 3943-3965.
[67] Nichols, JA és Katiyar, SK (2010): A bőr fényvédelme természetes polifenolokkal: gyulladásgátló, antioxidáns és DNS-javító mechanizmusok. Archives of Dermatological Research, 302, 71-83. https://doi.org/10.1007/s00403-009-1001-3
[68] Cheimonidi, C., Samara, P., Polychronopoulos, P., Tsakiri, EN, Nikou, T., Myrianthopoulos, V., Sakellaropoulos, T., Zoumpourlis, V., Mikros, E., Papassideri, I. ., Argyropoulou, A. (2018) A növényi anyag, az akteozid szelektív citotoxicitása a tumorsejtek ellen és annak mechanikai betekintése. Redox Biology, 16, 169-178. https://doi.org/10.1016/j.redox.2018.02.015
[69] Abate-Shen, C. és Shen, MM (2002), Mouse Models of Prostate Carcinogenesis. Trends in Genetics, 18, S1-S5. https://doi.org/10.1016/S0168-9525(02)02683-5
[70] Van Bokhoven, A., Varella-Garcia, M., Korch, C., Johannes, WU, Smith, EE, Miller, HL, Nordeen, SK, Miller, GJ és Lucia, MS (2003) Molecular Characterization of Humán prosztata karcinóma sejtvonalak. A prosztata, 57, 205-225. https://doi.org/10.1002/pros.10290
[71] Sun, WD, Chen, F. és Sun, Y. (2008) The Pharmacological Research of Acteoside
az Action Inhibited Begin Prosztata hiperplázia patkányokban. Journal of Yangzhou University (Agricultural and Life Science Edition), 4. szám, 33-36.
[72] Wu, CH, Chen, CH, Hsieh, PF, Lee, YH, Kuo, WW és Wu, RC (2021)VerbascosideGátolja a prosztataráksejtek epiteliális-mezenchimális átalakulását a nagy mobilitású 1. csoportdobozon/fejlett glikációs végtermékek receptorán/TGF-útvonalon keresztül. Environmental Toxicology, 36, 1080-1089. https://doi.org/10.1002/tox.23107
[73] Schärer, OD (2003): Chemistry and Biology of DNA Repair. Angewandte Chemie International Edition, 42, 2946-2974. https://doi.org/10.1002/anie.200200523
[74] Han, HM, Kwon, YS és Kim, MJ (2016): Vízi gesztenye (Trapa japonica Flow) kivonatok antioxidáns és antiproliferatív hatása. Korean Journal of Medicinal Crop Science, 24, 14-20. https://doi.org/10.7783/KJMCS.2016.24.1.14
[75] Gilgun-Sherki, Y., Rosenbaum, Z., Melamed, E. és Offen, D. (2002): Antioxidáns terápia akut központi idegrendszeri sérülésben: jelenlegi állapot. Pharmacological Reviews, 54, 271-284. https://doi.org/10.1124/pr.54.2.271
[76] Park, J., Xi, H., Han, J., Lee, J. és Kim, Y. (2020): Prediction and Identification of Biochemical Pathway of Acteoside from Whole Genome Sequences of Abeliophyllum Distichum Nakai, Ok Hwang 1ho. Journal of Convergence for Information Technology, 10, 76-91. https://doi.org/10.22156/CS4SMB.2020.10.03.076
[77] Jang, TW, Choi, JS és Park, JH (2020): Az Abeliophyllum Distichum Nakai-ból származó akteozid védő és gátló hatásai az oxidatív DNS-károsodás ellen. Molecular Medicine Reports, 22, 2076-2084. https://doi.org/10.3892/mmr.2020.11258
[78] Obied, HK, Prenzler, PD és Robards, K. (2008) Potent Antioxidant Biophenols from Olive Mill Waste. Food Chemistry, 111, 171-178. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2008.03.058
[79] Konczak, I., Obied, HK, Prenzler, PD, Rehman, AU és Robards, K. (2009): Chemistry and Bioactivity of Olive Biophenols in Some Antioxidant and Antiproliferative in Vitro Bioassays. Chemical Research in Toxicology, 22, 227-234. https://doi.org/10.1021/tx8004168
[80] Zhang, Y., Yuan, Y., Wu, H., Xie, Z., Wu, Y., Song, X., Wang, J., Shu, W., Xu, J., Liu, B. és Wan, L. (2018) Effect of Verbascoside on Apoptosis and Metastasis in Human Oral Squamous Cell Carcinoma. International Journal of Cancer, 143, 980- 991. https://doi.org/10.1002/ijc.31378
[81] Sindhwani, S. és Chan, WC (2021): Nanotechnology for Modern Medicine: Next Step to Clinical Translation. Journal of Internal Medicine, 289, 1-136. https://doi.org/10.1111/joim.13254
[82] Sim, S. és Wong, NK (2021): Nanotechnology and Its Use in imaging and Drug Delivery (Review). Biomedical Reports, 14, 42. cikk. https://doi.org/10.3892/br.2021.1418
[83] Hayes, AW és Loomis, TA (1996), Loomis's Essentials of Toxicology. Elsevier, Amszterdam.
[84] Etemad, L., Zafari, R., Vahdati-Mashhadian, N., Adel Moallem, S., Shirvan, ZO and Hosseinzadeh, H. (2015) Acute, Subacute and Cell Toxicity of Verbascoside. Research Journal of Medicinal Plant, 9, 354-360. https://doi.org/10.3923/rjmp.2015.354.360
[85] Alfarouk, KO, Stock, CM, Taylor. S., Walsh, M., Muddathir, AK, Verduzco, D., Bashir, AH, Mohammed, OY, Elhassan, GO, Harguindey, S. és Reshkin, SJ (2015) Resistance to Cancer Chemotherapy: Failure in Drug Response from from. ADME a P-GP-hez. Cancer Cell International, 15, 71. cikk. https://doi.org/10.1186/s12935-015-0221-1
[86] Irani, K., Xia, Y., Zweier, JL, Sollott, SJ, Der, CJ és Fearon, ER (1997): Mitogenic Signaling by Oxidants in Ras-transformed Fibroblasts. Science, 275, 1649-1652. https://doi.org/10.1126/science.275.5306.1649
[87] Takahashi, A., Ohtani, N., Yamakoshi, K., Iida, SI és Tahara, H. (2006): Mitogenic Signaling and the p16 INK4a-Rb Pathway Cooperate to Force Irreversible Cellular Senescence. Nature Cell Biology, 8, 1291-1297. https://doi.org/10.1038/ncb1491
[88]Lu, B., Li, M., Zhou, F., Huang, W., Jiang, Y., Mao, S., Zhao, Y. és Lou, T. (2016) The Osmanthus illatvirág Fenil-etanol-glikozidban gazdag kivonat: Akut és szubkrónikus toxicitási vizsgálatok. Journal of Ethnopharmacology, 187, 205-212. https://doi.org/10.1016/j.jep.2016.04.049
