MÁSODIK RÉSZ Fenil-etanol-glikozidok védik a hasi aorta szűkület által kiváltott miokardiális hipertrófiát ECE 1 demetilációs gátlással és PI3K PKB ENOS útvonaljavítással

Kapcsolattartó: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Kérjük, kattintson ide az első részhez

Egy korábbi tanulmányban azt találtuk, hogy az ECE-1 demetilezés a magas vérnyomáson dolgozott, és hatással lehet az ET-1 termelésére [13]. Ennek megfelelően azon tűnődtünk, hogy vajon a CPHG-k(CISTANCHE-BÓL SZÁRMAZÓ FENIL-ETÁNOILD-GLIKOZID)befolyásolná az ECE-1 demetilációs szintjét. Amint azt a 7. ábra mutatja, a színlelt csoporthoz képest az ECE-1 metilációs szintje a szívizomszövetben jelentősen megnövekedett az AAC csoportban. Ugyanakkor jelentősen csökkent az AC 125, 250 és 500 mg/kg csoportokban az AAC csoporthoz képest. -az ECE-1 gén demetilációjának szintje az AC 125 mg/kg csoportban szignifikánsan magasabb volt, mint az AV csoportban; nem volt szignifikáns különbség az AC 125 mg/kg csoportban, de az AC 500 mg/kg csoportban szignifikáns csökkenést tapasztaltak az AV csoporthoz képest.

3.7. CPHG-k(CISTANCHE-BÓL SZÁRMAZÓ FENIL-ETÁNOILD-GLIKOZID)Csökkent az ECE-1 expressziója patkányok szívizomszövetében az AAC után.

Az ECE-1 metiláció hatásának további megértése érdekében kimutattuk az ECE-1 mRNS, fehérje és immunhisztokémia expresszióját a szívizomszövetben. Amint azt a 8. ábra mutatja, a színlelt csoporthoz képest az ECE-1 mRNS relatív expressziós szintje, a fehérje relatív expressziós szintje és a miokardiális immunhisztokémia átlagos területe szignifikánsan csökkent az AAC csoportban. A 8(c) ábra azt mutatja, hogy az AAC-csoporthoz képest az ECE-1 mRNS relatív expressziós szintje szignifikánsan csökkent az AC 250 és 500 mg/kg csoportokban; az AV-csoporthoz képest szignifikánsan magasabbak voltak az AC 125 és 250 mg/kg csoportokban, de nem különböztek szignifikánsan az AC 500 mg/kg csoportban. Eközben, amint az a 8. ábra a) és 8. b) ábráján látható, az AAC csoporthoz képest az ECE-1 fehérje relatív expressziós szintje jelentősen csökkent az AC 250 és 500 mg/kg csoportban; azonban nem különböztek szignifikánsan az AC 250 és 500 mg/kg csoportban az AV-csoportba tartozókhoz képest. A 8. d) és 8. e) ábra azt mutatja, hogy az AAC-csoporthoz képest az ECE-1 expressziós területe patkányok szívizomszövetében jelentősen csökkent az AC 125, 250 és 500 mg/kg csoportban; az AV-csoporthoz képest azonban az AC 125 és 250 mg/kg-os csoportokban szignifikánsan magasabb volt, és nem mutatott szignifikáns különbséget az AC500 mg/kg csoportokban.

3.8. CPHG-k(CISTANCHE-BÓL SZÁRMAZÓ FENIL-ETÁNOILD-GLIKOZID)Csökkentette a plazma ET-1 szintjét patkányokban az AAC után.

Patkányokban a plazma ET-1 szintjét is mértük ELISA-val, amint azt a 9. ábra mutatja, a színlelt csoporthoz képest az ET-1 plazmaszintje az AAC csoportban jelentősen megnőtt. Eközben az ET-1 plazmaszintje emelkedő tendenciát mutatott az AC 125 mg/kg csoportban, de az AC 250 és 500 mg/kg csoportokban nem mutatott szignifikáns diffúziót az AV csoportba tartozókhoz képest. 3.9. CPHG-k(CISTANCHE-BÓL SZÁRMAZÓ FENIL-ETÁNOILD-GLIKOZID)Növelte a PI3K/PKB/eNOS útvonal expresszióját patkányokban az AAC után. A PI3K/PKB/eNOS fontos út a szívizom hipertrófia folyamatában, és fontos kapcsolatban áll az ET-1-gyel [14–16]. -eddig tovább detektáltuk a PI3K/ PKB/eNOS útvonal fehérje expressziós szintjét patkány miokardiális szövetben. Amint azt a 10. ábra mutatja, az álcsoporthoz képest a rokona p-PI3K, p-PKB és p-eNOS fehérjék expressziós szintjei az AAC csoportban jelentősen csökkentek; az AAC csoporthoz képest azonban a p-PI3K relatív expressziós szintje jelentősen nőtt az AC 250 és 500 mg/kg csoportokban. Ugyanakkor a relatív expressziós szintek csökkenő tendenciát mutattak az AC 125 mg/kg csoportban, és nem mutattak szignifikáns különbséget az AC 250 és 500 mg/kg csoportokban az AV-csoportba tartozókhoz képest. Amint azt a 10(b) ábra mutatja, az AAC-csoporthoz képest a p-PKB relatív expressziós szintjei jelentősen emelkedtek az AC 250 és 500 mg/kg csoportban. Eközben szignifikánsan alacsonyabbak voltak az AC 125 mg/kg csoportban, és nem különböztek szignifikánsan az AC 250 és 500 mg/kg csoportokban az AV-csoportba tartozókhoz képest. Amint azt a 10(c) ábra mutatja, az AAC-csoporthoz képest a p-eNOS relatív expressziós szintjei jelentősen emelkedtek az AC 125, 250 és 500 mg/kg csoportokban; az AV-csoporthoz képest azonban a relatív expressziós szintek jelentősen csökkenő tendenciát mutattak az AC 125 és 250 mg/kg csoportokban, de nem mutattak szignifikáns különbséget az AC 500 mg/kg csoportban.

CISTANCHE-ELLÁTÁS

4. Megbeszélés

A magas vérnyomásban szenvedő betegekhez képest a magas vérnyomásban és szív hipertrófiában szenvedőknél 6-8-szor nagyobb a valószínűsége az akut miokardiális infarktusnak, a krónikus szívelégtelenségnek, sőt a hirtelen szívhalálnak, ami súlyosan befolyásolja a magas vérnyomás kezelését és prognózisát [23, 24]. Ilyen körülmények között a magas vérnyomás kezelése nem korlátozódhat a vérnyomás szabályozására. Ennek megfelelően a szív hipertrófiájának megfordítása, mint kulcsfontosságú tényező, szintén nagy aggodalomra ad okot. Szív hipertrófiában szenvedő betegeknél a kardiomiocita fehérjeszintézis száma megnő, megnagyobbodik, megnagyobbodik, megvastagodik a sejtfalakban, valamint több szarkóma, intersticiális fifibroblast proliferáció és szív kollagén proliferáció előfordulása. Ugyanakkor a szív hipertrófiai markerek, például az ANP, a BNP és a β-MHC mRNS expressziója is megnő [25–27]. Mint hagyományos kínai orvoslás a női meddőség és a férfi impotencia kezelésére, a szárCistanche tubulosaa legfirványosabban Shen Nong Materia Medica című művében jegyezték fel Kr. e. 100 körül, és jelenleg széles körben használják egyfajta egészséges táplálékként Délkelet-Ázsia területén [28]. Az elmúlt évekbenCistanche tubulosajelentős biológiai aktivitása miatt felhívta az orvostársadalom figyelmét. Hagyományos fáradságellenes gyógynövényként nem csakCistanche tubulosaaz izomvédelem funkciója, de kivonata is javíthatja az ATP-tárolást és csökkentheti az izomkárosodást patkányok edzése után [29]. Az ex vivo kísérletek eredményei szerint a Cistanche tubulosa a kaszpáz útvonal segítségével védő effffecttel is rendelkezik a sztatin által kiváltott izomtoxicitás ellen [30]. Ezenkívül a kutatók tanulmányozták a Cistanche tubulosa farmakológiai hatékonyságát a szív- és érrendszeri és egyéb szempontok védelmében, és megállapították, hogyCistanche tubulosagátolhatja az éhgyomri vércukorszint és a posztprandiális vércukorszint emelkedését, javíthatja az inzulinrezisztenciát és enyhítheti a diszlipidémiát, valamint gátolhatja a fogyást db/db egerekben [31].

Cistanche tubulosa kivonat

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a CPHG-k(CISTANCHE-BÓL SZÁRMAZÓ FENIL-ETÁNOILD-GLIKOZID)csökkentheti a miokardiális mitokondriális membrán és a plazma omentum szabad gyökök károsodását, csökkentheti a malondialdehid-tartalmat, csökkentheti a szívizom ultrastrukturális károsodását, növelheti a miokardiális mitokondriális antioxidáns enzimaktivitást, csökkentheti a miokardiális infarktus méretét, javíthatja a foszfokreatin aktivitását a szívizomszövetben, és védő hatással lehet az ischaemiás szívizomra [9, 10, 32]. Célunk, hogy feltárjuk a CPHG-k effffectjeit a nyomás túlterhelés által kiváltott szív hipertrófián. Ebben a tanulmányban azt találták, hogy a CPhG-k csökkentették az LVPWT, LVED, HWI, AMC és szív hipertrófiai génszinteket (azaz ANP, BNP és β-MHC), megnövekedett EF és FS, gátolták a szív hipertrófiáját és javították a szívműködést patkányoknál. Emellett az inflflammáció a szív hipertrófia patogenezisének egyik legfontosabb fenotípusa [33]. Egyes tudósok azt találták, hogy az IL-6 törlése enyhítheti a nyomás túlterhelés által kiváltott bal kamrai hipertrófiát és diszfunkciót [34]. És azt találtuk, hogy a CPHG-k nemcsak az AAC után csökkenthetik a patkányok plazma IL-6 szintjét, hanem más proinflflammatorikusokat is, mint például a COX-1, IL-1β és TNF-α. Ezenkívül a CPHG-k csökkenthetik az inflflamációhoz kapcsolódó COX-2 és HMGB-1 fehérjét is. -a CPHG-k hatása dózisfüggő volt, és a gyógyszeradagok száma nőtt. Ezenkívül érdemes megemlíteni, hogy a CPhG-k nagy dózisú csoportja jelentős védőhatással rendelkezett a hipertrófiás patkányokra, hasonlóan a valzartán pozitív csoport effffectjéhez. -ezért a CPHG-k potenciális farmakológiai szerek lehetnek a nyomás túlterhelése által kiváltott szív hipertrófia gátlására. A DNS-metiláció olyan molekuláris DNS-metilációs módosítási folyamatra utal, amelyben az S-adenozil-L-metionin metildonorként működik, hogy a DNS-metiltranszferázok katalízise során kovalens kötéssel metilcsoportot kapjon [35]. Köztudott, hogy az ET-1 a leghatásosabb vazokonstriktor, és erősen szűkítheti a medulláris és medulláris artériákat, ami csökkent natriurézist és megnövekedett vérnyomást eredményez [36–38]. Az endothelintermelés utolsó lépésének kulcsfontosságú enzimjeként az ECE- 1 nemcsak együtt él az ET-1-gyel a szív- és érrendszeri betegségekben, hanem szabályozhatja az ET-1 termelést is. -nekünk, az ECE-1-nek meglehetősen nélkülözhetetlen lehet a betegség kialakulásához és progressziójához [39]. A vaszkuláris endoteliális sejteken végzett in vitro kísérletekben az ECE-1c promoter régióban a CpG-sziget metilációja csökkenti transzkripciós aktivitását, ami az ECE-1c expressziójának csökkenését eredményezi, ami tovább vezet az ET-1 termelésének csökkenéséhez és in vivo csökkent vérnyomásszinthez, és ez a változási vonal arra utal, hogy az ECE-1 metiláció részt vehet a magas vérnyomás patológiájában [40, 41]. Korábbi vizsgálatunkban az ECE-1 fokozott demetilációját is megállapítottuk hipertóniás betegeknél [35]. -e A jelenlegi vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a CPHG-k jelentősen csökkentették az ECE-1 demetilációt, csökkenték az ECE-1 mRNS-t és a fehérje expresszióját, és csökkentették a plazma ET-1 szintjét patkányok szívizomában, nyomás túlterheléssel kiváltott szív hipertrófiával az AAC után. Nem tisztázták, hogy a CPHG-k hatással vannak-e az ECE-1 demetilációs szintjére, és hogy védenek-e a patkányok szív hipertrófiája ellen. A PI3K a kardiomiocita hipertrófia végső útja a kontraktilistől a hipertrófiás típusig [42]. A PI3K mindkét izoformája részt vehet a kardiomiocita hipertrófiában, amelyben a Pll0α fiziológiai hipertrófiában vesz részt, míg a p110c patológiás hipertrófiában vesz részt. A P110, ha egerekben kiütik, védekezhet a kardiomiopátiás patológiás ingerekkel szemben, és döntő szerepet játszik a kardiomiocita hipertrófia kialakulásában és progressziójában [43]. A PKB központi szerepet játszik ebben a jelátviteli útvonalban. Aktiválása modulálhatja a molekuláris funkciót azáltal, hogy foszforilációval aktiválja vagy gátolja a downstream hatásokat vagy molekulákat [44]. A PI3K/PKB szintén kulcsfontosságú jelátviteli út az ET-1 mögött, és a tanulmányok kimutatták, hogy az ET-1 a PI3K/PKB jelátviteli aktiválás révén önállóan képes fifibroblaszt-rezisztenciát indukálni az apoptózissal szemben [45].

Cistanche tubulosa kiegészítő

Más tanulmányok kimutatták, hogy az ET-1 képes szabályozni az eNOS aktivitását és a NO felszabadulását a B1 endothelin receptoron keresztül [46]. Fontos értágítóként a NO több szintről képes antagonizálni az ET-1 vazokonstrikciós hatásait, és fenntartani a normális kardiovaszkuláris funkciót [47]. Ebben a tanulmányban a közepes és nagy dózisú CPHG-k(CISTANCHE-BÓL SZÁRMAZÓ FENIL-ETÁNOILD-GLIKOZID)a csoportok a p-PI3K, a p-PKB és a p-ENOS jelentős növekedését mutatták. A nagy dózisú CPhG-csoportnak azonban ugyanaz volt az effffectje, mint az AV-csoportnak, ami azt is kimutatta, hogy a CPhG-k gátolhatják a szív hipertrófiáját patkányokban az AAC után a PI3K/PKB/eNOS jelátviteli útvonal aktiválásával. Más tanulmányok is találtak kapcsolatot a PI3K/PKB útvonal és a gyulladásos válaszok között [48, 49]. Zou és más kutatók arról számoltak be, hogy asztmában a Brahmannal kapcsolatos gének alapvető szerepet játszanak a légúti gyulladás fenntartásában és a PI3K / Akt / mTOR útvonal befolyásolásában [50]. Ezenkívül a CPHG-k csökkentették a gyulladással kapcsolatos gének expresszióját a szívizomszövetben. -eddig azt feltételeztük, hogy a CPHG-k a PI3K/PKB/eNOS jelátviteli útvonal növelésével csillapíthatják a stressz által túlterhelt patkányokban a felfújógyult választ. Összességében tanulmányunk a legfigyelemreméltóbb, amely bemutatja a CPhG-k védő hatását patkányok nyomás túlterhelése által kiváltott szív hipertrófiára az AAC után, ami összefügghet azzal a szereppel, amelyet a CPhG-k játszanak az ECE-1 demetilációs szintjének hatékony csökkentésében és a PI3K / PKB útvonal javításában. -megállapítja, hogy új ötletet ad a hipertrófia klinikai kutatásához és új terápiás gyógyszerek kifejlesztéséhez a hipertónia hipertrófiájának megelőzésére, ellenőrzésére és visszafordítására. Bár még mindig sok kulcsfontosságú kérdés vár megoldásra, a CPhG-k és a PI3K/PKB által közvetített inflflammatorikus válaszok mechanizmusainak további megértése új fényt vethet a szív hipertrófiai kezelésének jövőbeni feltárására.

5. Következtetések

Eredményeink azt mutatták, hogy a CPHG-k(CISTANCHE-BÓL SZÁRMAZÓ FENIL-ETÁNOILD-GLIKOZID)az AAC által javított myocardialis hypertrophiás patkányokat, amelyek összefüggésben állhatnak az ECE-1 demetilációs gátlással és a PI3K/PKB/eNOS erősítőkkel

Cistanche tubulosa kiegészítő

Az adatok rendelkezésre állása

A tanulmányban szereplő összes adat kérésre rendelkezésre áll a megfelelő szerzővel való kapcsolatfelvétel útján. Összeférhetetlenség -e a szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

A szerzők hozzájárulásai

Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao és Qiong-Ling Fan megálmodta és megtervezte a kísérleteket. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang és Shi-Lei Zhang a módszertanon dolgozott. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang és Shu Ping You elemezte az adatokat. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang és Shi-Lei Zhang írta a kéziratot. Shu-Ping You, Tao Liu és Jun Zhao átnézték a kéziratot. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta az utolsó kéziratot.

Köszönetnyilvánítás

-a munkát a Hszincsiang-Ujgur Autonóm Területen (SKLHIDCA-2018-3) a tartományi és a minisztérium által közösen létrehozott Nemzeti Kulcslaboratórium nagy projektje, a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (8156140127. sz.) és a Hszincsiang-Ujgur Autonóm Régió Felsőoktatási Intézményében (XJEDU2019Y027) a természettudományi kutatás ifjúsági projektje finanszírozta.

Hivatkozások

[1] R. E. Katholi és D. M. Couri, "Left kamrai hypertrophia: a main risk factor in patients hyperton: update and practical clinical applications" (Bal kamrai hipertrófia: a magas vérnyomásban szenvedő betegek fő kockázati tényezője: frissítés és gyakorlati klinikai alkalmazások), International Journal of Hypertension, vol. 2011, Article ID 495349, 10 oldal, 2011.

[2] E. D. Frohlich, "Left kamrai hipertrófia: a fekete hipertóniás betegek fő kockázati tényezője", American Journal of Hypertension, vol. 27, no. 1, pp. 1-2, 2014.

[3] T. M. Okwuosa, E. Z. Soliman, F. Lopez, K. A. Williams, A. Alonso és K. C. Ferdinand, "Left kamrai hipertrófia és szív- és érrendszeri betegségek kockázatának előrejelzése és átsorolása feketékben és fehérekben: az ateroszklerózis kockázata a közösségekben tanulmány", American Heart Journal, vol. 169, no. 1, pp. 155–161 e5, 2015.

[4] P. M. Okin, R. B. Devereux, K. E. Harris et al., "A kezelés alatt álló felbontás vagy az elektrokardiográfiás bal kamrai hipertrófia hiánya az újonnan kialakuló diabetes mellitus előfordulásának csökkenésével jár hipertóniás betegeknél: a lozartán beavatkozás a magas vérnyomás végpontcsökkentésére (LIFE) vizsgálat", Hypertension, vol. 50, no. 5, pp. 984–990, 2007.

[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini és mások, "Changes in left kamrai geometria antihypertenzív kezelés során", Pharmacological Research, vol. 134, pp. 193–199, 2018.

[6] Y. Ye, H. Gong, X. Wang, et al., "A vérnyomáscsökkentő szerekkel végzett kombinált kezelés fokozza a qiliqiangxin effffectjét a krónikus nyomás túlterhelés által kiváltott szív hipertrófiájára és átalakítására hím egerekben", Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 65, no. 6, pp. 628–639, 2015.

[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire, et al., "Cistanche tubulosa fenil-etánoid glikozidok apoptózist indukálnak az Eca-109 sejtekben a mitokondriumfüggő úton keresztül", Oncology Letters, vol. 17, no. 1, pp. 303–313, 2018.

[8] S. P. You, L. Ma, J. Zhao, S. L. Zhang és T. Liu, "A Cistanche tubulosából származó fenil-etanol-glikozidok elnyomják a máj sztellátsejt-sejtaktivációját, és blokkolják a jelátviteli útvonalak vezetését a TGF-β11/smad-ban, mint potenciális májellenes fifibrózis szerekben", Molecules, vol. 21, no. 1, no. 1, p. 102, 2016.