Második rész A hem-oxigenáz-1 szerepe, mint immunmodulátor a vesebetegségben

HO-1 és Anti-GBM-betegség

Az anti-GBM-betegség, korábban Goodpasture-kórként ismert, a vasculitis egy ritka autoimmun típusa, amely kis ereket érint. Főleg a vesét és a tüdőt érinti, ami komplement indukálta, gyorsan progresszív crescentic glomerulonephritist és/vagy diffúz tüdővérzést eredményez, ha nem kezelik azonnal [40].

Epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy az anti-GBM mindkét nemet érinti, de eltérő életkorban. Pontosabban, az anti-GBM egyértelműen túlsúlyban van a 20 és 40 év közötti férfiak és a 60 év feletti nők körében [40].

Az anti-GBM-et olyan autoantitestek okozzák, amelyek a IV-es típusú kollagén egy specifikus epitópja ellen irányulnak, amely a glomeruláris alapmembránban, valamint a tüdő alveoláris membránjában található (a -3 típusú lánc NC1 doménje elleni autoantitestek IV kollagén) A genetikai hajlam és bizonyos környezeti ágenseknek való kitettség váltja ki a kialakulását. Különféle exogén tényezők, például fertőzések; dohányzó; és olyan gyógyszereket, mint az alemtuzumab, egy monoklonális anti-CD52 antitest, amelyet a B-sejtes leukémia és a sclerosis multiplex kiújuló formáinak terápiájában használnak. A betegek genetikai hátterét illetően a kapcsolódó szakirodalom azt mutatja, hogy összefüggés van a HLA fenotípus és a betegség kialakulására való hajlam között, ha oki exogén faktornak van kitéve. Különösen kimutatták, hogy azok az emberek, akik a HLA DR15 és HLA DR4 típust mutatják, nagyobb hajlamot mutatnak [41].

Az anti-GBM diagnózist vesebiopsziával és a páciens szérummintáiban található anti-GBM antitestek immunológiai vizsgálatával igazolják. Az anti-GBM-betegségben szenvedő vesemetszetek fénymikroszkópiájának jellegzetes hisztopatológiai leletei közé tartozik az intenzív gyulladás fokális szegmentális és nekrotikus elváltozásokkal, valamint diffúz holdképződmények, úgynevezett félholdok jelenléte. Az immunfluoreszcens festés során az IgG lineáris GBM-lerakódása látható, többnyire 1-es típusú (IgG1), és az esetek csaknem 40 százalékában C3 [40]. A szérum kreatinin szintje a diagnóziskor közvetlenül korrelál a biopsziában lévő félhold képződmények százalékos arányával.

E bonyolult immunmechanizmusok vizsgálatára nagymértékben kifejlesztettek anti-GBM-indukált állatmodelleket. 1962-ben Steblay et al. ők voltak az elsők, akik elismerték, hogy a humán GBM beoltása a Freund-féle adjuvánssal együtt juhokban félholdas anti-GBM betegséget váltott ki [42]. Ryan et al. sikerült anti-GBM-et indukálni patkányokban egy rekombináns patkány anti- 3 (IV) NC1 antitest beadásával, bizonyítva, hogy az anti-GBM egér kísérleti modelljei felhasználhatók olyan immunválaszok értékelésére, amelyek tükrözhetik az immunológiai válaszokat emberek [43].

Kattintson ide a letöltéshezA Cistanche előnyei

Úgy tűnik, hogy a komplement kaszkád mindhárom útvonala (klasszikus, alternatív és lektin) részt vesz a komplement által közvetített jellegzetes kórszövettani elváltozásokban, amint az a patkányos glomerulusok immunfluoreszcenciájában látható patkányokban és emberekben is, ami a komplement MAC összeállításához vezet. 44].

Amint fentebb említettük, a HO-1 fő immunmoduláló hatása a MAC indirekt gátlása a DAF felszabályozásán keresztül [16]. Sogabe et al. glikozil-foszfatidil-inozitol (GPI)-DAF knockout egereket használtak a komplement-szabályozó DAF és a glomeruláris léziók közötti korreláció felmérésére kísérleti anti-GBM nephritisben. GPI-DAF knockout/anti-GBM-indukált és vad típusú/anti-GBM-indukált egerek veseszövet-biopsziás mintáit optikai mikroszkóppal vizsgáltuk. A GPI-DAF knockout egerekből származó glomerulusok megnövekedett mezangium-sejtszámot, valamint fokális és szegmentális glomerulosclerosist (FSGS) mutattak. Éppen ellenkezőleg, a vad típusú egerekből származó glomerulusok minimális patológiás jeleket mutattak az immunizálást követő nyolcadik napon. Az immunfluoreszcens festés lineáris IgG-lerakódást mutatott a GBM-ek mentén mindkét csoportban, de csak a knockout egerekben figyeltek meg C3 és fibrinogén lerakódást [45].

A kísérletileg kiváltott anti-GBM nephritis számos bizonyítékot szolgáltatott a citotoxikus enzimek, például az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) és a citoprotektív molekulák, például a HO-1 együttes stimulációjára [46]. Az iNOS és a HO-1 egyaránt hemoprotein, amelyet más hemtartalmú molekulákkal együtt az oxidatív stressz és a gyulladás szabályoz. A HO-1 aktiválása, mint fentebb említettük, katalizálja a szabad hemet, ami kevésbé teszi elérhetővé a szintézis számára, és megzavarja a hem tartalmú enzimek működését, így gátolja az oxidatív melléktermékek képződését [47]. Másrészt úgy tűnik, hogy a NO fokozza a HO-1 termelődését a mezangiális sejtekben [48] és a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben [49], ami arra utal, hogy a két rendszer (iNOS és HO-1 között bonyolult szabályozási kölcsönhatások lépnek fel. ) és a HO{13}} potenciáljának támogatása az innovatív jövőbeli terápiás stratégiák célpontjaként [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dl) a betegség kezdetén, károsak a vese túlélése szempontjából, ami aláhúzza a betegség célzottabb és hatékonyabb kezelésének szükségességét [51].

Cistanche kiegészítők

HO-1 és Lupus Nephritis

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy összetett multiszisztémás autoimmun betegség, ismeretlen etiológiával, amely túlnyomórészt fiatal nőket érint. A genetikai, epigenetikai, etnikai, immunszabályozó és környezeti tényezők közötti kölcsönhatások eredményeként a klinikai megnyilvánulások és az involvált patogenezis széles skálája létezik [52]. A lupus nephritis (LN) az SLE-ben szenvedő betegek körülbelül 20-40 százalékánál fordul elő, és továbbra is a megnövekedett morbiditás és mortalitás fő kockázati tényezője, annak ellenére, hogy a diagnózis és a kezelés előrehaladt [53].

Az LN patogenezisét az aktivált immunsejtek (extra- és intrarenális) többszörös kölcsönhatása, az autoantitestek termelése és a gyulladásos mediátorok felszabadulása jellemzi. Az immunkomplexek (IC-k) lerakódása aktiválja a komplement kaszkádot a glomerulusokban vagy az intratubuláris térben, ami szöveti gyulladást eredményez [54].

Előrelépés történt a veleszületett és adaptív immunsejtek (különösen a neutrofilek, a monociták/makrofágok, valamint a T- és B-sejtek) szerepének dekódolásában az SLE patogenezisében [54]. Különösen a monociták/makrofágok szerepét vizsgálták széles körben az SLE patogenezisében, pontos gyulladásos szerepük azonban továbbra is bizonytalan, mivel a betegség kialakulásának több szintjében is részt vesznek (fagocitózis, más immunsejtek toborzása, citokinszekréció, szövetjavítás, és fibrózis) [55].

Az SLE-ben szenvedő betegek monocitái – a betegség aktivitásától függetlenül – szignifikánsan alacsonyabb HO-1 szintet mutattak az egészséges kontrollokhoz képest, ami arra utal, hogy ez az alacsony HO-1 expresszió és hatás hozzájárulhat a monociták megváltozott működéséhez SLE-ben és lupus nephritis. [13]. Kishimoto et al. azt is kimutatta, hogy a LN-betegekből származó glomeruláris M2-szerű makrofágok alacsonyabb HO-1 expressziót mutatnak. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a Bach-1 nevű transzkripciós HO-1-represszor indukálható I-es típusú interferonnal. A Bach-1-hiányos MRL/lpr egerek magas HO-1-expressziót mutattak a vesékben javított klinikai biomarkerekkel és változatlan anti-dsDNS antitestszintekkel [56]. Így Bach-1 egy potenciális terápiás célpontot javasol, amely helyreállíthatja az M2-szerű makrofág funkciót, amely a fokozott HO-1 expresszióhoz és aktivitáshoz kapcsolódik [56].

Cuisine és munkatársai LN-betegek további vizsgálatait. megerősítik az alacsony HO-1 expressziót pro-inflammatorikus monocitákban és aktivált neutrofilekben, amelyek működése kiegyensúlyozatlan, például fokozott fagocitózis és ROS termelés [57]. Érdekes módon úgy tűnik, hogy a kobalt protoporfirin (Co-PP) indukálja a HO-1 expresszióját, és az LN monocita fagocita aktivitását az egészséges kontrollokhoz hasonló szintre módosítja. Így feltételezhetjük, hogy a károsodott LN monocita és neutrofil aktivitás részben a csökkent HO-1 szintjével magyarázható [57]. Ennek a hipotézisnek a megerősítéséhez azonban további vizsgálatokra van szükség.

LN-ben az elsődleges események az autoantitestek termelése és az immunkomplexek (IC-k) glomeruláris lerakódása, amelyek aktiválják a komplement kaszkádot és az FC receptorokat (FC Rs) hordozó immunsejteket [58]. A dendritikus sejtek, a T helper sejtek, a B-sejtek és a plazmasejtek mind hozzájárulnak a szabálytalan poliklonális autoimmunitás kialakulásához, amelyet sejt-sejt kölcsönhatások, immuntolerancia és apoptotikus mechanizmusok közvetítenek [58]. A tolerogén dendritikus sejtek (tolDC-k), amelyek az immunválasz elnyomására specializálódtak, ígéretes stratégia lehet az SLE kezelésében [59]. Funes et al. két SLE egérmodellben értékelte a HO-1 induktorral, a CoPP-vel, valamint dexametazonnal és roziglitazonnal generált tolDC-k terápiás hatását [60]. A tolDC-k előállítása a fenti szerek alkalmazásával hatékony tolerogén profilt mutatott in vitro, de nem javította a LN súlyosságát vagy progresszióját, bár enyhítette a betegség egyéb tüneteit, például a bőrelváltozásokat [60]. Egy másik, SLE egerekkel végzett vizsgálatban a hemin, a természetes HO-1 szubsztrát és induktor beadása csökkentette a betegség progresszióját. A proteinuria és a glomeruláris immunkomplex lerakódás jelentős csökkenését figyelték meg, és ezzel párhuzamosan az indukálható NOS expresszió csökkenése a vesében és a lépben [61]. Ezenkívül az autoantitestek csökkenését is azonosították. Ezek az eredmények a HO-1-indukció kettős, gyulladáscsökkentő és immunmoduláló szerepét mutatják, rávilágítva arra, hogy új terápiás célpont lehet az LN-ben [61].

Herba Cistanche

Ezenkívül a CO (a HO-1 által katalizált hem lebomlásának terméke) beadása csökkentheti az autoimmunitást és megakadályozhatja a klinikai betegség manifesztációját Fc RIIb-hiányos egerekben, ami egy másik SLE modell [62]. SLE egerekben a CO-expozíció hatásai közé tartozott a csökkent aktivált B220 plusz CD3 plusz CD4-T sejtek száma a tüdőben és a vesében, valamint alacsony autoantitestszint [63].

Az SLE-s betegeknél az LN mindkét nemet egyformán érinti, gyermekeknél és férfiaknál súlyosabb, idősebb felnőtteknél pedig kevésbé súlyos. Az LN-ben szenvedő betegek körülbelül 10 százaléka progresszív ESRD-be [64], ez azonban a betegség szövettani értékelés szerinti besorolásától függ. Az ESRD kockázata 15 év felett a IV. osztályú LN-ben 44 százalékos volt [65]. Az SLE-betegek várható élettartama rövidebb a nephritisben nem szenvedőkhöz képest, és standardizált mortalitási arányuk 6-6,8, szemben a vese-megnyilvánulások nélküli lupuszban észlelt 2,4-es aránnyal [66]. Ez az arány 14-re emelkedett a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, és 63-ra az ESRD-ben szenvedő betegeknél [67]. Ha azonban a LN-remissziót a kezeléssel elérik, az 10-éves túlélés megduplázódik, 95 százalékra [68].

Bár a nephritist klinikai tünetek és laboratóriumi markerek jellemezhetik, vesebiopszia szükséges a megerősítéshez, az alosztályozáshoz, a prognózishoz és a kezelési lehetőségekhez. A glomeruláris érintettség mértéke és típusa közvetlenül korrelál a klinikai képpel, és irányítja a kezelési döntéseket. Az LN-t jelenleg az International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS) rendszer osztályozza, amely fény- és immunfluoreszcens mikroszkópos glomeruláris szövettanon alapul [69]. A kezelési javaslatok az ISN/RPS biopsziás osztályozáson alapulnak. Minden SLE-ben szenvedő beteget hidroxiklorokinnal vagy azzal egyenértékű maláriaellenes szerrel kell kezelni, kivéve, ha ez ellenjavallt. Általánosságban elmondható, hogy az extrarenalis lupusz manifesztációinak immunszuppresszív terápiája elegendő az I. és II. osztályú LN esetén. A nagy dózisú kortikoszteroidok és egy immunszuppresszív szer kombinációját főként aktív fokális proliferatív LN (IIIA és IIIA/C osztály), aktív diffúz proliferatív LN (IVA és IVA/C osztály) vagy hártyás lupus (V. osztály) esetén alkalmazzák. A fokális vagy diffúz LN kezelése két fázisból áll. A kezdeti vagy indukciós terápia gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív szerrel, amely az akut életet vagy szervet veszélyeztető betegséget kezeli, valamint a hosszú távú immunszuppresszív kezelés, amely megakadályozza a visszaeséseket és konszolidálja a remissziókat. A lupus nephritis kezelésére vonatkozó legújabb irányelvek szerint az aktív III. vagy IV. osztályú LN-ben szenvedő betegeket, membrános komponenssel vagy anélkül, kezdetben glükokortikoidokkal, valamint alacsony dózisú intravénás ciklofoszfamiddal vagy mikofenolsav-analóggal (MPAA) kell kezelni. . Egy alternatív immunszuppresszív kezelési rend, amely kalcineurin inhibitort (CNI) (általában takrolimusz vagy ciklosporin) tartalmaz csökkentett dózisú MPAA-val és glükokortikoidokkal, azoknak a betegeknek van fenntartva, akik nem tolerálják a standard dózisú MPAA-t, vagy alkalmatlanok a ciklofoszfamid alapú kezelésre. Az LN kezelésében a B-limfocitát célzó biológiai szerek is egyre növekvő szerepet kapnak. A belimumab kiegészíthető a standard terápia mellett az aktív LN kezelésében, és a rituximab mérlegelhető olyan betegeknél, akiknél tartós betegségaktivitás vagy ismétlődő fellángolások jelentkeznek. A fenntartó terápia MPAA-kezelésen vagy azatioprinon alapulna. A glükokortikoidokat a lehető legalacsonyabb dózisra kell csökkenteni [18].

Cistanche kivonat

HO-1 és akut vesesérülés (AKI)

Az AKI, amelyet a szérum kreatininszintjének gyors emelkedése és/vagy a vizeletkibocsátás csökkenése jellemez, gyakori kritikus állapotú betegeknél, és megnövekedett morbiditással és mortalitással jár. Az AKI patofiziológiája összetett, magában foglalja az aktiválódást és a több útvonal közötti áthallást, beleértve a gyulladást és az oxidatív stresszt. A HO-1 szabályozza az oxidatív stresszt, az autofágiát és a gyulladást. Ezenkívül közvetlenül és közvetve szabályozza a sejtciklus előrehaladását [70]. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a HO-1 expressziója monocitákban/makrofágokban előnyös lehet, mivel kimutatták, hogy enyhíti a gyulladásos választ AKI-ban [13]. A HO-1-expresszáló makrofágokról kimutatták, hogy hajlamosak az M2 fenotípus polarizációjára, ami hozzájárul a gyulladásgátló citokin (IL-10) expressziójának fokozásához, a gyulladást elősegítő citokin (TNF) szekréció elnyomásához, valamint a reparatív gének expressziója, amelyek előnyösek az AKI utáni szövetek helyreállításában [71,72]. Ezenkívül a HO-1 citoprotektív hatása, amely a hem lebomlási melléktermékeinek tulajdonítható, szintén moduláló hatást fejthet ki az AKI-ra [73]. Kimutatták, hogy a CO erős antiproliferatív hatást fejt ki a T-sejtekre az IL-2 csökkentése révén, ami csökkenti a gyulladást [74]. A HO-1 citoprotektív tulajdonságait először a vesében azonosították a hem-protein-indukált AKI modelljében [75]. Különböző tanulmányok igazolták, hogy a HO-1 indukció farmakológiailag és genetikailag egyaránt képes szabályozni az AKI elleni immunválaszt [71]. A HO-1 felszabályozásának jól bevált módjai azonban a tolerancia és a hatékonyság tekintetében elengedhetetlenek ahhoz, hogy terápiás potenciálját hatékony betegterápiákká alakítsák át az AKI kezelésére.

HO-1 vese iszkémiában/reperfúziós sérülésben (IRI)

Az IRI egy kóros állapot, amelyet egy szerv vérellátásának kezdeti korlátozása, majd a perfúzió és az újraoxigenizáció helyreállítása jellemez [76]. Magában foglalja a sejthalál programok aktiválását, az endothel diszfunkciót, a transzkripciós átprogramozást és az immunrendszer aktiválását [77]. Az IRI az AKI egyik leggyakoribb oka. A HO-1 IRI által kiváltott vesebetegségben betöltött szerepére vonatkozó jelenlegi ismeretek nagyrészt a vesebetegség állatmodelljeivel kapcsolatos tapasztalatokon alapulnak. Az egészséges vese HO-2 és HO-1 aktivitásának kémiai gátlása csökkenti a velői véráramlást, így támogatja a HO-1 szerepét a velőperfúzió fenntartásában fiziológiás körülmények között. Az IRI súlyosságának HO-1 általi csökkentését HO-1 kémiai induktorok alkalmazásával is kimutatták [78]. Mindazonáltal továbbra sem ismertek azok a pontos mechanizmusok, amelyek révén a HO-1 kifejti védő hatását az IRI ellen. A HO-1 citoprotektív hatásának molekuláris mechanizmusainak tisztázására az IRI-ben egy korábbi tanulmányban az IRI egérmodelljét alkalmazták HO-1 plus /− egerekben, majd megmérték a vér karbamidszintjét. nitrogén (BUN) és szérum kreatinin (SCr). Ezenkívül a tanulmány a szövettani változások súlyosságát, valamint a HO-1 és a vaszkuláris sejtadhéziós molekula 1 (VCAM-1) fehérje expressziós szintjét, a gyulladásos faktor expresszióját és a VCAM{17 hatásait vizsgálta. }} blokád. Ez a tanulmány a VCAM{18}} expressziójának emelkedett szintjéről számolt be HO- 1 plusz /− egerekben az IRI során, valamint a veseszöveti károsodás mértékének növekedéséről és a gyulladásos válasz aktiválódásáról [79]. Egy másik tanulmány egy kísérleti modellt importált az IR ismétlődő epizódjaira 10-napos időközönként, és azt találta, hogy hosszú távú vesevédelmet vált ki, amelyet a HO-1 túlzott expressziója és az M2 makrofágok növekedése kísér. A fent említett tanulmány az AKI és a CKD közötti átmenetet vizsgálta, és az AKI-indukciót egyetlen kétoldali IR-epizóddal (1IR) vagy három IR-epizóddal, enyhe (20 perc) vagy súlyos (45) 10-napos intervallumokkal (3IR) választotta el. min) ischaemia [80].

Az IRI a veseátültetésben is fontos szerepet játszik, és befolyásolja a transzplantáció utáni késleltetett veseműködést. A HO-1 protektív szerepét a vesetranszplantáció során bekövetkező IRI által közvetített sérülésekben egy nemrégiben végzett vizsgálatban mutatták be, amely a HO-1 (HO-1M-) deléciójának mieloid-korlátozott egérmodelljét alkalmazta. KO). A HO-1M-KO egerekben végzett IRI jelentős veseszöveti károsodást, pro-inflammatorikus reakciókat és oxidatív stresszt okozott 24 órával a reperfúzió után. Az állatok értékelése egy következő időpontban, hét nappal azután feltárta, hogy a HO-1M-KO egerek csökkent tubulus-javulást és fokozott vesefibrózist mutattak [81]. Ugyanez a vizsgálat azt is kimutatta, hogy a hemin által közvetített HO-1 indukció WT egerekben, ami HO-1-upregulációt eredményez a vese myeloid sejtjeinek CD11b plusz F4/80lo alcsoportjában [81]. Az eredmények alátámasztották a HO{19}} növekvő potenciálját a vesetranszplantáció területén alkalmazott terápiás stratégiák célpontjaként.

HO-1 Polimorfizmusok és vesebetegségek

Mint korábban említettük, közvetlen összefüggés van a rövid (GT)n ismétlődések és a HO-1 magasabb indukciós aránya és az IgA nefropátia progressziója között [10]. A HO-1 genotípus az IgA nefropátia vesekárosodásának kockázati tényezője a diagnózis felállításakor, ami a mortalitás erős előrejelzője [10]. Egy másik tanulmány a (GT)n rövid ismétlődő genotípust vizsgálta, amely elősegíti a HO-1 indukcióját vesetranszplantációban és allograft kilökődésben. A tanulmány arról számolt be, hogy a HO-1 genotípus jótékony hatását a donor genotípusának tulajdonították, és nem a recipiensnek, amikor az allograft hosszan tartó hideg ischaemiának volt kitéve. Ezenkívül az L-donoroktól származó allograftok több kilökődést eredményeztek, míg az S-allélt hordozó vesék kevésbé voltak érzékenyek a sérülésre, így az allograft kilökődési aránya csökkent [82].

Cistanche por

Klinikai alkalmazások

A HO-1 expressziójának/aktivitásának lehetséges terápiás stratégiák céljára történő manipulálását már vizsgálták. A HO-1 a természetben előforduló és kémiailag szintetizált vegyületek széles skáláján keresztül aktiválható. A legszélesebb körben használt HO-1 induktorok/induktorok a metalloporfirinek (MP-k). Ezek mind hem analógok, amelyek főként a porfirin szerkezet fémrészében különböznek egymástól. Ugyanakkor számos más természetben előforduló vegyületről is beszámoltak, hogy indukálja a HO-1-ot, ideértve a kurkumint, a rezveratrolt, a kvercetint, a karnozinsavat, a karnozolt és az antocianint [83]. Mindkét MP-t, valamint az összes többi természetben előforduló vegyületet különféle immunmediált betegségek, köztük a vesebetegség [84], valamint más immunmediált betegségek, például a sclerosis multiplex kezelésében való alkalmazásra javasolták. SM), 1-es típusú cukorbetegség, rheumatoid arthritis, lupus és gyulladásos bélbetegség [83]. A HO-1 terápiás potenciáljára más tanulmányok is rávilágítottak, amelyek a MP-k lehetséges alkalmazását javasolták a betegség nem immunmediált formáiban, például nem alkoholos zsírmájbetegségben [85]. Végül, a HO-reakció manipulálása lehetővé tette az 1-es típusú cukorbetegség preklinikai modelljeiben [86] és SM-ben [87,88], a CO-felszabadító molekula (CORM) beadásával történő CO felszabaduláson keresztül történő lehetséges terápiás stratégiák kutatását is. valamint az autoimmun hepatitis modelljeiben [89].

Következtetések

Amellett, hogy erős antioxidáns és antiapoptotikus enzimként betöltött szerepét, a HO-1-t ma már a különböző immunutak és válaszok fontos modulátoraként is elismerték. Ezen túlmenően a különféle induktorok révén megnövekedett indukálhatósága rendkívül érdekes célponttá teszi az immunmediált betegségek, köztük a vesebetegség elleni új terápiás stratégiák számára. További kutatásokra van szükség a vesebetegségek immunmodulációjának pontos mechanizmusainak feltárásához, amelyek lehetővé teszik az immunmediált vesebetegség elleni innovatív kezelési stratégiákká való átültetést.

Hivatkozások

40. Kant, S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Geetha, D. Advances in Understanding of Pathogenesis and Treatment of Immun-Mediated Kidney Disease: A Review. Am. J. Kidney Dis. Ki. J. Natl. Megtalált vese. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Anti-glomeruláris alapmembrán betegség: Frissítés az alcsoportokról, a patogenezisről és a terápiákról. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. Ki. Publ. Eur. Tárcsa. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Heterológ glomeruláris bazális membrán és Freund-féle komplett adjuváns injekciójával birkákban kiváltott glomerulonephritis. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Rekombináns patkány alfa 3(IV)NC1 expressziója és jellemzése és alkalmazása kísérleti autoimmun glomerulonephritis indukciójában. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. Ki. Publ. Eur. Tárcsa. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2001, 16, 253–261. [CrossRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rastaldi képviselő; Trouw, LA; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Essers, MC; Classens, J.; Verbeek, JS; et al. Mind a komplement, mind az IgG fc receptorok szükségesek az attenuált anti-glomeruláris bazális membrán nephritis kialakulásához egerekben. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; Sun, X.; Miwa, T.; Madaio képviselő; Song, WC A bomlásgyorsító faktor hiányos egerek fokozott érzékenysége az anti-glomeruláris bazális membrán glomerulonephritisre. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, P.; de Heer, E.; Cook, T. A Glomeruli nitritet szintetizál aktív Heymann-vesegyulladásban; a forrás a beszivárgó makrofágok. Kidney Int. 1991, 40, 847–851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, EA Heme-oxigenáz-1 indukciója gyengíti az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz expressziót és a proteinuriát glomerulonephritisben. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CrossRef]

48. Datta, PK; Lianos, EA A nitrogén-monoxid hem oxigenáz-1 génexpressziót indukál a mezangiális sejtekben. Kidney Int. 1999, 55, 1734–1739. [CrossRef]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA A hem oxigenáz-1 nitrogén-monoxid általi indukciója mögött meghúzódó mechanizmusok a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2000, 279, F728–F735. [CrossRef]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz és a hem-oxigenáz-1 közötti kölcsönhatások glomerulonephritisben. Kidney Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, A.; Canllavi, E.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso, S.; et al. Anti-glomeruláris alapmembrán Glomerulonephritis: Tanulmány a való életben. Elülső. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Zucchi, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Egy év áttekintése 2022: Szisztémás lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol. 2022, 40, 4–14. [CrossRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Canas, CA; Tobon, GJ Halálozás szisztémás lupus erythematosusban: okok, előrejelzők és beavatkozások. Expert Rev. Clin. Immunol. 2018, 14, 1043–1053. [CrossRef]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Frissítés a lupus nephritis sejtes és molekuláris vonatkozásairól. Clin. Immunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Maria, NI; Davidson, A. Vesemakrofágok és dendritikus sejtek SLE nephritisben. Curr. Rheumatol. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Yoshimi, R.; et al. A diszregulált hem oxigenáz-1(alacsony) M2-szerű makrofágok az I. típusú interferonok által kiváltott Bach1-en keresztül fokozzák a lupus nephritist. Arthritis Res. Ott. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Villarroel, A.; Crisostomo, N.; San Francisco, IF; Valenzuela, RA; Mendez, háziorvos; Llanos, C. A hem-oxigenáz-1 csökken a keringő monocitákban, és a fagocitózis és a ROS-termelés károsodásával jár együtt Lupus Nephritisben. Elülső. Immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ A lupus nephritis patogenezise. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Immunellenőrzési pontok és a tolerogén szabályozása dendritikus sejtekben: Az autoimmunitás és az immunterápia következményei. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, A.; et al. A tolerogén dendrites sejttranszfer javítja a szisztémás lupus erythematosust egerekben. Immunology 2019, 158, 322–339. [CrossRef]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, I.; Ishigatsubo, Y. A HO-1 kémiai indukciója elnyomja a lupus nephritist azáltal, hogy csökkenti a helyi iNOS expressziót és az anti-dsDNS antitest szintézisét. Clin. Exp. Immunol. 2004, 138, 237–244. [CrossRef]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, I.; Kalergis, AM A szén-monoxid expozíció javítja a lupuszra hajlamos egerek immunfunkcióját. Immunology 2013, 140, 123–132. [CrossRef]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, háziorvos; Llanos, C.; Kalergis, AM A szén-monoxid gátolja a T-sejtek aktiválódását a célszervekben a szisztémás lupus erythematosus során. Clin. Exp. Immunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; et al. A lupus nephritis gyakorisága és kimenetele: Egy nemzetközi kezdeti kohorsz vizsgálat eredményei. Reumatológia 2016, 55, 252–262. [CrossRef]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM A végstádiumú vesebetegség kockázata lupus nephritisben szenvedő betegeknél, 1971-2015: A Systematic Review and Bayes-meta-Analysis. Arthritis Rheumatol. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tang, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Lupus nephritisben szenvedő betegek túlélési elemzése és halálozási okai. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. Ki. Publ. Eur. Tárcsa. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS A vesebetegség hatása a szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegek standardizált mortalitási arányára és várható élettartamára. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2154–2160. [CrossRef]

68. Chen, YE; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Együttműködő Tanulmányi Csoport. A teljes vagy részleges remisszió értéke súlyos lupus nephritisben. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [CrossRef]

69. Bajema, IM; Wilhelmus, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Cook, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; et al. Az International Society of Nephrology/Renal Pathology Society lupus nephritis osztályozásának felülvizsgálata: A definíciók tisztázása, valamint a National Institutes of Health módosított tevékenységi és krónikussági indexei. Kidney Int. 2018, 93, 789–796. [CrossRef]

70. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme-oxigenáz 1 mint terápiás célpont akut vesekárosodásban. Am. J. Kidney Dis. Ki. J. Natl. Megtalált vese. 2017, 69, 531–545. [CrossRef]

71. Hull, TD; Kamal, AI; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tisher, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, LM; George, JF; et al. A hem-oxigenáz-1 szabályozza a mieloid sejtkereskedelmet az AKI-ban. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CrossRef]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, I.; Hughes, J.; Kluth, DC A hem oxigenázt-1 expresszáló makrofágok javítják a veseműködést ischaemia/reperfúziós sérülés esetén. Mol. Ott. J. Am. Soc. Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CrossRef]

73. Kwong, AM; Luke, PPW; Bhattacharjee, RN A vese ischaemia és a reperfúziós sérülés elleni védelem szén-monoxid mechanizmusa. Biochem. Pharmacol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Song, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Z.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Biliár, TR; Otterbein, LE; Choi, AM A szén-monoxid kaszpázfüggő úton gátolja a T-limfociták proliferációját. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Heme-oxigenáz-1 és akut vesekárosodás. Curr. Opin. Nephrol. Hipertónia. 2014, 23, 17–24. [CrossRef]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Ischaemia és reperfúzió – a mechanizmustól a fordításig. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CrossRef]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Frissítés az ischaemia-reperfúziós károsodásról vesetranszplantációban: Patogenezis és kezelés. World J. Transplant. 2015, 5, 52–67. [CrossRef]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoxigenáz-1 és vese ischaemia-reperfúziós sérülés. Nephron. Exp. Nephrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. Ő, Y.; Li, H.; Yao, J.; Zhong, H.; Kuang, Y.; Li, X.; Bian, W. HO-1 knockdown felszabályozza a VCAM-1 expresszióját, hogy neutrofilek toborzását indukálja a vese ischaemia-reperfúziós sérülése során. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Az ismétlődő ischaemia/reperfúziós epizódok hem-oxigenáz-1 (HO-1) és gyulladáscsökkentő reakciókat indukálnak, és védelmet nyújtanak a krónikus vesebetegséggel szemben. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; Preyat, N.; Soares képviselő; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM. A hem oxigenáz-1 mieloid sejtek általi specifikus expressziója modulálja a vese ischaemia-reperfúziós károsodását. Sci. Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. A HO-1 alapvető szerepe a vese-allograftok önvédelmében. Am. J. Transzplantáció. Ki. J. Am. Soc. Transzplantáció. Am. Soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811–818. [CrossRef]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernandez-Fierro, A.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM természetes eredetű hem-oxigenáz 1 induktorok és terápiás alkalmazásuk immunmediált betegségekre. Elülső. Immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duann, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; A Lianos, EA Heme Oxygenase 1 szabályozza a glomeruláris bomlás gyorsító faktor expresszióját, és minimalizálja a komplement lerakódását és sérülését. Am. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [CrossRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Természetes termék hem-oxigenáz-induktorok alkoholmentes zsírmáj-betegség kezelésére. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolic, I.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. A szén-monoxid farmakológiai alkalmazása gyulladásgátló és anti-apoptotikus hatásokon keresztül javítja a szigetekre irányított autoimmunitást egerekben. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [CrossRef]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quattrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. A proteolipid protein (PLP) által kiváltott kísérleti allergiás encephalomyelitis (EAE) klinikai és szövettani jeleinek megelőzése egerekben a vízoldható szén-monoxid-felszabadító molekula (CORM)-A1 segítségével. Clin. Exp. Immunol. 2011, 163, 368–374. [CrossRef]

88. Chora, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman, L.; A Soares, az MP Heme oxigenáz-1 és a szén-monoxid elnyomja az autoimmun ideggyulladást. J. Clin. Investig. 2007, 117, 438–447. [CrossRef]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; et al. Az Nrf2/HO-1/CO tengely bevonása és terápiás beavatkozás a CORM-A1 CO-felszabadító molekulával, az autoimmun hepatitis egérmodelljében. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 4156–4165. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1, Stella Plavoukou 1, Eirini Grapsa 1 és Maria G. Detsika 2,

1. Nephrology Department, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athén, Aretaieion University Hospital, 11528 Athén, Görögország

2. 1. Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos, and M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athén, 10675 Athén, Görögország