Első rész A hem-oxigenáz-1 szerepe a vesebetegségek immunmodulátoraként

Absztrakt

A protein hem oxigenáz (HO)-1 több immunológiai folyamat szabályozásában is szerepet játszik. Köztudott, hogy a vesekárosodást az immunmechanizmusok befolyásolják, és hogy a vesebetegség különböző formái az autoimmun betegségek következményei lehetnek. A jelenlegi tanulmány részletesen leírja a HO-1 szerepét a vesebetegségben, és bemutatja a HO-1 immunrendszerre és válaszreakciókra gyakorolt ​​hatásának legfrissebb megfigyelését mind az immunmediált betegségformák állatmodelljeiben, mind pedig a fekvőbeteg tanulmányok.

Kulcsszavak

hem oxigenáz; vese; immunsérülés.

Kattintson ide a letöltéshezA Cistanche előnyei

Bevezetés A hem-oxigenázt (HO)-1 az immunológiai és patofiziológiai folyamatok, például a gyulladás, az apoptózis és a citoprotekció szabályozásával hozták kapcsolatba, főként a downstream effektor molekulái, a szén-monoxid, a bilirubin és a biliverdin révén. A gyulladás és az autoimmun betegségek kulcsfontosságú tényezők a vesebetegségben. A vesében a glomeruláris kapillárisok a gyulladás célpontjaivá válhatnak, ami végül súlyos és visszafordíthatatlan szövetkárosodáshoz vezethet. A HO-1 szerepét a vesekárosodás immunmediált formáiban alaposan tanulmányozták. A jelenlegi tanulmány részletesen leírja a HO-1 lehetséges szerepét a vesekárosodás különböző formáiban, mint a betegség manifesztációját és progresszióját előidéző ​​immunológiai mechanizmusok közvetítője.

A vesekárosodás különböző formái általában a vese glomerulusának sérülése miatt fordulnak elő. Erősen speciális szerkezetüknek és funkciójuknak köszönhetően a vese glomerulusairól ismert, hogy különösen érzékenyek a sérülésekre. Röviden, a glomerulus (1. ábra) egy háromsejtű szerkezet, amelyet a glomeruláris (Bowman-kapszula) vesz körül. Az endotélsejtek a glomeruláris alapmembrán (GBM) luminális oldalát szegélyezik; az epiteliális sejtek, más néven podociták, a GBM külső felületén horgonyoznak le; a mezangiális sejtek pedig támogatják a kapilláris hurkokat. A glomerulusok egy összetett mikrovaszkuláris ágyat, a glomeruláris csomót alkotnak, amely rendkívül szelektív plazmaszűrőként működik, miközben megtartja a nagy molekulatömegű molekulákat és sejteket a keringésben (1. ábra).

HO-1 és IgA nefropátia

Az IgA nephropathia a krónikus glomerulonephritis egyik formája, amelyet az IgA immunkomplexek glomerulusokban történő lerakódása jellemez. Világszerte a glomerulonephritis leggyakoribb formája (1) Az esetek többsége idiopátiás, de az utóbbi években a betegség másodlagos formái is megjelentek különböző fertőzések után (Haemophilus para in. influenza, HIV cytomegalovirus)[2].

A tünetek közé tartozik a makroszkópos hematuria megjelenése, amely általában egy vagy két nappal a febrilis fertőzéses epizód után jelentkezik, így utánozva a fertőző glomerulonephritist. Az lgA-ban szenvedő betegek vizeletvizsgálata deformált vörösvértestek jelenlétét, és néha vörösvérsejt-lerakódásokat mutatott ki. enyhe proteinuria (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Az IgA nefropátiát okozó patogén mechanizmus továbbra is ismeretlen, de a felhalmozott bizonyítékok a „négy találatos hipotézishez” vezettek, kezdve az IgA (galaktózhiányos IgA1) abnormális glikozilációs mintázatával, amely a gyengén O-galaktozilált lgA1 (gd) megnövekedett szintjén nyilvánul meg. -lgA1) a vérkeringésben, ami keringő autoantitestek termelődését és ennek következtében immunkomplexek képződését és lerakódását okozza a mezangiumban [4,5].

Az IgA nephropathia diagnózisát vesebiopsziával és immunfluoreszcens módszerrel igazolják, amelyek során a mezangiumban elhelyezkedő granuláris IgA és komplement 3-as faktor (C3) lerakódások proliferatív vagy nekrotikus szegmentális elváltozások gócaival igazolódnak. A mesangiallgA lerakódások azonban nem specifikusnak tekinthetők, és számos más rendellenességben is kimutathatók, például immunglobulin A-val kapcsolatos vasculitisben, HIV-fertőzésben, pikkelysömörben, tüdőrákban és számos más kötőszöveti rendellenességben. Az IgA betegektől nyert veseszövet metszetek elektronmikroszkópos vizsgálata fokozott sejtességet és megnövekedett mátrixot mutatott a mezangiumban, a neutrofilek endokapilláris proliferációját és a szubendoteliális lerakódásokat. Végül a komplement faktorok normál szintjeit immunoassay-vel, míg szérumelektroforézissel néha megemelkedett lgA plazmakoncentrációt (6) lehet kimutatni.

Cistanche-kiegészítők és Cistanche-tabletták

A nitrogén-monoxid (NO) és a fejlett oxidációs fehérjetermékek (AOPP) az oxidatív stressz erős markerei, és megemelkedett koncentrációjukat súlyos IgA glomerulopathiában szenvedő betegek szérummintáiban határozták meg [7]. Nakamura et al. IgA nephritisben szenvedő betegeket hasonlított össze egészséges kontrollokkal, és kiderült, hogy az IgA oxidatív stressznek való kitettsége káros volt a vesekárosodás progressziójában [8]. Ennek oka lehet a szuperoxid-diszmutáz (SOD) alulexpressziója, és ennek következtében a szöveti sérülés súlyosbodása a reaktív oxigénfajták (ROS) megkötő képességének elnyomása miatt (10). Ezenkívül a vizsgálatok azonosították a HO-1 gén promóterének egy dinukleotid guanozin-timin (GT) ismétlődő polimorfizmusát, amely fokozott HO-1 expressziót eredményez, ha a GT hossza rövidebb (S-allél), nem pedig akkor, ha hosszabb (L-allél). Ez a két különböző allél számos különböző vesebetegség kialakulását és progresszióját befolyásolhatja [9], és számos tanulmány kimutatta a közvetlen összefüggést a rövid (GT)n ismétlődések és a HO-1 magasabb indukciós aránya között, ami elősegíti a az IgA nephropathia progressziója [10].

Az intravascularis hemolízist követően szabad hem, a HO-1 természetes szubsztrátja és a komplement kaszkád erőteljes aktivátora szabadul fel. A hemről beszámoltak arról, hogy aktiválja az alternatív komplement útvonalat [11], és ezért szerepet játszhat a komplement által közvetített vesekárosodásban [12]. A szabad hem befolyásolja a veleszületett immunválaszokat a Toll-like receptor 4 és a ROS-függő útvonalak aktiválásán keresztül, amelyek viszont összetett jelátviteli útvonalakon keresztül elősegítik a proinflammatorikus citokinek expresszióját. Ezenkívül a hem lebomlási melléktermékei (CO, biliverdin, bilirubin) és a HO-1 kulcsmolekulák, amelyek fokozzák a gyulladásgátló citokinek, például az IL-10 [13] szekrécióját (2. ábra). Másrészt számos gyulladást elősegítő enzim, mint például a ciklooxigenáz-2 (COX-2) és az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) olyan hemoprotein, amelyek funkciói károsodhatnak a nem elegendő szabad hem miatt. A hem a HO-1 [14] által katalizált. A mikro- és/vagy makroszkópos hematuria az IgA nephropathia tipikus tünete, ami a glomerulusokban a HO-1 lehetséges indukciójára utal [15]. Egy korábbi tanulmány a hemin különböző koncentrációit használta a glomeruláris HO-1 expressziójának in vitro indukálására, és arról számolt be, hogy amikor a hemin koncentrációja elérte a 200 µM kritikus szintet, a HO-1 expressziója csökkenni kezdett. Ez részben azzal magyarázható, hogy a glomeruláris betegségek különböző formáiban megnövekedett a szabad gyökök (OH−), a hidrogén-peroxid (H2O2) és az aktív vas szintje.^{2 plusz}. Ezeket tovább fokozhatja a HO hem degradációja; ezért szükség lehet egy HO-1 kifejezés-korlátozó mechanizmusra [16].

Az IgAN klinikai lefolyása nagyon változó. Sok esetben a betegség észrevétlen marad, és nem igényel kezelést. A betegség progresszióját befolyásoló legfontosabb paraméterek közé tartozik a proteinuria mértéke, a kontrollálhatatlan magas vérnyomás és a biopsziákon látható hisztopatológiai elváltozások [17].

A betegek értékelését általában az "IgA nephropathia előrejelző eszközzel" (IIgAN-PT) végzik, amely olyan paramétereket használ, mint a szövettani lelet, az eGFR, a proteinuria mértéke, a vérnyomásérték, a biopszia előtti gyógyszeres kezelés és a demográfiai adatok (nem, életkor, etnikai hovatartozás). ), hogy megbecsülje a vese végstádiumú vesebetegség (ESRD) felé történő progressziójának egyéni ötéves kockázatát. Az IIgAN-PT eredményektől függetlenül minden betegnek szupportív magas vérnyomás és proteinuria kezelést kell kapnia. A szupportív terápia olyan gyógyszerekből áll, amelyek gátolják a renin-angiotenzin axont, mint például az angiotenzin receptor blokkolók (ARB) vagy az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók (ACEi) [18]. Ezek csökkentik mind a szisztémás, mind az intraglomeruláris vérnyomást – és ezáltal a magas vérnyomásból adódó glomeruláris károsodást – és csökkentik a proteinuria mértékét. Ha a beteg eGFR értéke nagyobb, mint 30 ml/perc/1,73 m², a nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) hozzáadása a terápiájukhoz tovább csökkentheti a proteinuriát [19]. Végül a toxicitási hatások miatt a szteroidok alkalmazása csak a vesefunkció gyors hanyatlása és a proteinuria kontrollálatlan növekedése esetén támogatott [20].

HO-1 és membrános nephropathia (MN)

Az MN egy autoimmun glomeruláris betegség, és a nefrotikus szindróma fő oka a felnőtt populációban. A tünetek közé tartozik az alattomosan fellépő ödéma, kiemelkedő proteinuria enyhe vizeletüledékekkel, normális vagy romló vesefunkció, valamint normális vagy emelkedett vérnyomás 21]. Spontán remisszió a betegek körülbelül 30 százalékánál észlelhető. A legtöbb esetben (körülbelül 70 százalékban) az MN-t idiopátiásnak tekintik. Ezekben az esetekben a podocitákban található M-típusú foszfolipáz A2 receptor (PLA2R) elleni antitestek az adott lókuszhoz kapcsolódnak, és in situ immunkomplexeket képeznek, amelyek aktiválják a komplement membrán támadó komplexet (MAC, C5b-9). Az MN azonban másodlagos MN-ként is kialakulhat egy specifikus etiológiai tényező miatt. A fő okok a szolid daganatok (tüdő, vastagbél, végbél, vese, emlőgyomor), autoimmun betegségek és mikrobiális fertőzések. Valójában azokon a területeken, ahol a fertőzések endemikusak, mint például a malária vagy a schistosomiasis, az utóbbi lesz az MN fő oka [21].

Az MN diagnózisa vesebiopszián is alapul. Az optikai mikroszkópos vizsgálat a GBM diffúz megvastagodását mutatja az immunkomplexek subepiteliális képződésére adott reakcióként. Nem észlelnek sejthiperpláziát vagy gyulladásos sejteket. A glomeruláris alapmembrán homogénen megvastagodik, de fokozatosan kiemelkedéseket hoz létre a szubepitheliális térbe, amelyek végül átfogják és integrálják az immunkomplexeket. Az immunfluoreszcencia az lgG és C3 szemcsés lerakódásait észleli az alagsori mem mentén. brán, míg az elektronmikroszkópos vizsgálat a podocita lábfolyamatainak diffúz kiürülését, valamint a szubepitheliális területen sűrű lerakódásokat tár fel (21). Heymann és munkatársai először írtak le egy kísérleti patkánymodellt az MN-re, amelyben az immunkomplexek patogén szerepét vizsgálták. A Heymann nephritist (HN) proximális tubulus ecsetszegély antigének (aktív HN) vagy a megfelelő antitestek (passzív HN) patkányokba adott injekciójával indukálták. a proximális tubulusban és a podocita lábfolyamatokban patkányokban (23]. Az aktív és passzív HN vizsgálatai bebizonyították, hogy a szubepitheliális lerakódások in situ képződnek egy alkotmányos endogén antigén ellen, nem pedig egy keringő immunkomplexen keresztül 24). A HN modell lehetővé tette a kutatóknak a komplement által közvetített citotoxicitás fontos szerepének azonosítása podocita sérülésben és proteinuriában ebben a modellben.A korai HN-vizsgálatok kimutatták, hogy a C3 és a C5b-9 az immunlerakódásokban együttesen helyezkedik el. Továbbá kimutatták, hogy a passzív HN patkányok vizeletében jelen lévő podociták C5b-9-vel voltak bevonva [25]. A HN progressziója korrelált a C5b-9 tartós vizeletürítésével, ami folyamatos komplementaktivációt jelez a GBM-en.

Herba Cistanche

A membránhoz kötött fehérjék, más néven komplement szabályozó fehérjék (CRP) úgy hatnak, hogy kiküszöbölik a komplement aktivációt, és ezáltal a MAC képződést és lízist. Egy jól ismert CRP a lebomlást gyorsító faktor (DAF, CD55). A DAF felgyorsítja a C3 és C5 konvertázok bomlását, és így korlátozza a MAC képződést [26]. Patkányokban más CRP-k a Crry és a CD59 [26]. Patkányokon végzett DAF-expressziós vizsgálatok azt mutatták ki, hogy a DAF-expresszió konstitutív, kizárólag podocitákban [27]. A DAF komplement által kiváltott podocita károsodásban betöltött védő szerepének tanulmányozására egy korábbi tanulmány létrehozta a DAF-kiürülés transzgénikus patkánymodelljét (Daf −/−) [28]. A szövettani, klinikai és biokémiai vizsgálatok (kreatininszint, albuminuria, vizelet albumin/vizelet kreatinin arány) Daf plus / plus és Daf -/- patkányokban nem mutattak ki szignifikáns különbséget az anti-Fx1A komplement-fixáló antitest beadása előtt. Az anti-Fx1A beadását követően a proteinuria szintje szignifikánsan megemelkedett Daf -/- patkányokban. Az anti-Fx1A-t kapó patkányok immunfluoreszcens festése nagyobb C3-lerakódást mutatott Daf -/- patkányokban, mint Daf plus / plus patkányokban, ami arra utal, hogy a DAF védő szerepe van a podocita komplement által kiváltott károsodásban [28]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a HO-1 fokozza a DAF-ot, ami viszont csökkenti a komplement aktivációt és a komplement által közvetített sérülést [16]. Ebben az összefüggésben a HO-1 indukció hasznos eszköz lehet a komplement-mediált glomerulonephritis elleni potenciális kezelési stratégiaként immunmoduláló hatásai révén, beleértve a DAF-indukciót is.

A HO-1 korábban említett tulajdonságainak feltárásához Wu et al. kísérleti állatmodellt használtak indukált MN-re BALB/c egerekben, intravénásán kationos szarvasmarha-szérumalbumint juttatva be, és az állatokat három csoportra osztva. Az első csoportot hetente intraperitoneálisan kobalt protoporfirinnel (CoPP) kezelték, amely egy HO-1 induktor; a második ón protoporfirinnel (SnPP), egy HO-1 inhibitorral; a harmadik pedig sóoldattal. Az MN-CoPP csoportban a HO-1 emelkedett szabályozása volt tapasztalható, és a tünetek egyértelműen javultak (a proteinuria csökkenése, valamint a szérum albumin- és koleszterinszint normalizálódása). A CoPP-kezelés jelentősen csökkentette a szérum anti-cBSA antitestek termelését is. Bár az immunfluoreszcens festődés mindhárom csoportban pozitív maradt, az MN-CoPP csoport kisebb intenzitást mutatott a glomeruláris membránban, és csökkentette a C3 lerakódást a másik két csoportban, különösen az MN-SnPP csoportban. Az oxidatív stressz markereinek, például a tiobarbitursavval reaktív anyagoknak (TBARS-ek) koncentrációját mind a szérumban, mind a vesében értékelték, és lényegesen magasabbnak találták a nem MN egerek esetében, de szignifikáns különbségeket értékeltek az MN-CoPP csoport között. és az MN-SnPP csoport. A CoPP-kezelés csökkentette az oxidatív stressz markereket mind a szérumban, mind a vesében, ami arra utal, hogy a HO-1 lokális és szisztémás szinten antioxidáns hatású lehet [29].

Úgy tűnik, hogy a komplement aktiválása ROS-t indukál azokban a podocitákban, amelyek mitokondriális diszreguláción mennek keresztül MN-ben [24]. A piroptózis a szabályozott sejthalál egy nemrégiben azonosított típusa, amely bakteriális vagy vírusos fertőzéseket követ (40). Az összetett jelátviteli utak, beleértve a gyulladásos sejtek és a pro-inflammatorikus citokinek aktiválását, a kaszpáz-1 aktivációjához, következésképpen pórusok kialakulásához vezetnek a membránokon, ami sejthalálhoz, valamint a gyulladást elősegítő citokinek és ROS feleslegéhez vezet [30]. Wang és mtsai. komplement-mediált piroptózist írt le podocitákban egyidejű mitokondriális depolarizációval és ROS-termeléssel. A ROS termelés blokkolása megfordította a komplement által közvetített piroptózist. Az MN glomerulusok immunhisztokémiája megerősítette a piroptózissal kapcsolatos fehérjék, például a kaszpáz-1 és a gasztrin D (GSDMD), valamint a szinaptopodin, egy aktinhoz kapcsolódó fehérje, amely podocitákban található. Ezenkívül a C3a és C5a elősegítette a kaszpáz-1 és a GSDMD túlzott expresszióját a podocitákban in vitro, és befolyásolta a sejtmembránok integritását és a podocita mitokondriális membránjainak depolarizációját. Amikor MN betegek podocitjait kulcsfontosságú piroptózis molekulák inhibitoraival inkubáltuk, a C3a és C5a nem befolyásolta a podocita membrán integritását [31].

Cistanche kivonat

A közelmúltban végzett tanulmányok felmérték a HO-1 szerepét a piroptózis gátlásában. Úgy tűnik, hogy a szén-monoxid (CO), mint a hemin HO-1 katalízisének mellékterméke, gátolja a kaszpáz-1 aktivációját azáltal, hogy közvetlenül gátolja indukáló molekuláját, az NLRP3-ASC-t [32,33] . Az NFE2-kapcsolódó faktor (Nrf2) egy transzkripciós faktor, amely szabályozza a sejt oxidatív stresszre adott antioxidáns válaszát azáltal, hogy indukálja az antioxidáns és citoprotektív molekulák expresszióját, amelyek közül az egyik a HO-1 [34]. A sirtuin egy deacetiláz fehérje, amely nélkülözhetetlen a podociták citoszkeletonjainak integritásához [35]. Stressz körülmények között úgy tűnik, hogy a sirtuin az Nrf2 túlzott expresszióját indukálja, ami a HO-1 expressziójának felszabályozásához vezet a podocitákban [36]. Egy rágcsáló vese ischaemia/reperfúziós (I/R) sérülési modellben Diao et al. az NF-E2-faktor/hem oxigenáz-1 (Nrf2/HO-1) szerepét vizsgálta a piroptózis elleni védőfaktorként [37]. A protein arginin metilációs transzferáz 5 (PRMT5) számos fiziológiai és kóros állapotban vesz részt, köztük az embrionális fejlődésben, a szöveti homeosztázisban és a rosszindulatú daganatokban [38]. A PRMT5 szerepet játszik az I/R-indukált ROS termelésben. Gátlása a Nrf2/HO-1 növekedését, az oxidatív stresszmarkerek csökkenését és a szövetkárosodások csökkenését eredményezte [37].

Az MN igen változatos lefolyása a veseelégtelenség progressziójának kockázatának megfelelően személyre szabott kezelést tesz szükségessé. Spontán remisszió a betegek körülbelül 30 százalékánál fordulhat elő; mindazonáltal minden proteinuriában szenvedő beteget angiotenzin receptor blokkolóval (ARB) vagy ACEi-vel kell kezelni három-hat hónapig. A legújabb MN-kezelési irányelvek szerint minden betegnél meg kell vizsgálni az M-típusú foszfolipáz A2 receptor (PLA2R) elleni antitestek szintjét a vérben a kezelés előtt és alatt, mint a PLA2R elleni antitestek hiányát egy kezdeti pozitív betegnél. teszt remissziót jelez. Súlyos nephrosis szindrómában és a betegség kezdetén a vesefunkció gyors hanyatlásában szenvedő betegeknél kortikoszteroidok és ciklofoszfamid adása javasolt támogató terápia mellett [39]. Közepes vagy magas kockázatú betegeknél, ha a remissziót a szupportív kezelést követő hat hónapon belül nem érik el, rituximabbal, kalcineurin-gátlókkal (CNI-kkel) és kortikoszteroidokkal plusz ciklofoszfamiddal immunszuppresszív kezelés alkalmazható, kivéve, ha súlyos vesekárosodás, diffúz intersticiális fibrózis miatt ez ellenjavallt. vagy visszatérő fertőzések [18].

Hivatkozások

1. Barratt, J.; Feehally, J. IgA nephropathia. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2005, 16, 2088–2097. [CrossRef]

2. Saha, MK; Julian, BA; Novak, J.; Rizk, DV Másodlagos IgA nephropathia. Kidney Int. 2018, 94, 674–681. [CrossRef]

3. Penfold, RS; Prendecki, M.; McAdoo, S.; Tam, FW Primer IgA nephropathia: Jelenlegi kihívások és kilátások. Int. J. Nephrol. Renov. Dis. 2018, 11, 137–148. [CrossRef] [PubMed]

4. Suzuki, H. Biomarkerek IgA nephropathiához multi-hit patogenezis alapján. Clin. Exp. Nephrol. 2019, 23, 26–31. [CrossRef] [PubMed]

5. Dotz, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Medjeral-Thomas, NR; Cook, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M. A szérum immunglobulin A O- és N-glikozilációja az IgA nephropathiával és a glomeruláris funkcióval kapcsolatos. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2021, 32, 2455–2465. [CrossRef]

6. Yau, T.; Korbet, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ Az IgA nephropathia oxfordi osztályozása: retrospektív elemzés. Am. J. Nephrol. 2011, 34, 435–444. [CrossRef]

7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausson, V.; Mothu, N.; Cardoso, C.; Noel, LH; Guerin, AP; London, GM; et al. Az IgA nephropathia progressziójának korai előrejelzése: A proteinuria és az AOPP erős prognosztikai markerek. Kidney Int. 2004, 66, 1606–1612. [CrossRef] [PubMed]

8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaya, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Node, K. Az olmezartán és a temocapril jótékony hatásai a vizelet máj-típusú zsírsavkötő fehérjeszintjére immunglobin A nephropathiában szenvedő normotenzív betegeknél. Am. J. Hypertens. 2007, 20, 1195–1201. [CrossRef] [PubMed]

9. Courtney, AE; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, AP A funkcionális hem oxigenáz-1 gén promoter polimorfizmusának társulása policisztás vesebetegséggel és IgA nefropátiával. Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. Ki. Publ. Eur. Tárcsa. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2008, 23, 608–611. [CrossRef]

10. Chin, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Jeon, Egyesült Államok; Tedd, JY; Park, JW; et al. A hem oxigenáz-1 genotípus az IgA nefropátia vesekárosodásának kockázati tényezője a diagnózis felállítása során, ami a mortalitás erős előrejelzője. J. Korean Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]

11. Merle, NS; Grunenwald, A.; Rajaratnam, H.; Gnemmi, V.; Frimat, M.; Figueres, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Noe, R.; et al. Az intravaszkuláris hemolízis aktiválja a komplementet sejtmentes hem és hem-tel töltött mikrovezikulákon keresztül. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]

12. Frimat, M.; Tabarin, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Az atípusos hemolitikus urémiás szindróma másodlagos találataként a hem általi kiegészítés. Blood 2013, 122, 282–292. [CrossRef]

13. Li, Y.; Ma, K.; Han, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Ding, Z.; Song, L.; Liu, C. A hem-oxigenáz-1 immunmoduláló hatásai vesebetegségben. Elülső. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]

14. Gosselin, R.; Jeney, V.; Soares, MP A sejtvédelem hem-oxigenáz általi mechanizmusai-1. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 323–354. [CrossRef]

15. Shepard, M.; Dhulipala, P.; Kabaria, S.; Ábrahám, NG; Lianos, EA Heme-oxigenáz-1 lokalizációja a patkány nefronban. Nephron 2002, 92, 660–664. [CrossRef]

16. Detsika, MG; Lianos, EA A hem-oxigenáz-1 (HO-1) általi komplementaktiválás szabályozása vesekárosodásban. Antioxidánsok 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Trimarchi, H.; Barratt, J.; Cattran, DC; Cook, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Roberts, IS; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; et al. Az IgA nephropathia oxfordi osztályozása 2016: Az IgA nephropathia osztályozási munkacsoport frissítése. Kidney Int. 2017, 91, 1014–1021. [CrossRef]

18. Rovin, BH; Adler, SG; Barratt, J.; Bridoux, F.; Burdge, KA; Chan, TM; Cook, HT; Fervenza, FC; Gibson, KL; Glassock, RJ; et al. Vezetői összefoglaló a KDIGO 2021. évi iránymutatásáról a glomeruláris betegségek kezelésére. Kidney Int. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. SGLT-2 gátlás IgA nephropathiában: az új gondozási standard? Kidney Int. 2021, 100, 24–26. [CrossRef] [PubMed]

20. Vesebetegség: Globális eredmények javítása Glomeruláris betegségek Munkacsoport. KDIGO 2021 klinikai gyakorlati útmutató a glomeruláris betegségek kezelésére. Kidney Int. 2021, 100, S1–S276. [CrossRef] [PubMed]

21. Keri, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Primer membranosus nephropathia: Átfogó áttekintés és történelmi perspektíva. Postgrad. Med. J. 2019, 95, 23–31. [CrossRef]

22. Heymann, W.; Hackel, DB; Harwood, S.; Wilson, SG; Hunter, JL. Nephrosis szindróma előállítása patkányokban Freund-adjuvánsokkal és patkányvese-szuszpenziókkal. Proc. Soc. Exp. Biol. Gyógyszer. Soc. Exp. Biol. Med. 1959, 100, 660–664. [CrossRef]

23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA A Heymann nephritis antigén komplex: Megalin (gp330) és RAP. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 1995, 6, 35–47. [CrossRef]

24. Cybulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Kísérleti hártyás nephropathia redux. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2005, 289, F660–F671. [CrossRef]

25. Ma, H.; Sándor, főigazgatóság; Beck, LH, Jr. A komplement szerepe a membranosus nephropathiában. Semin. Nephrol. 2013, 33, 531–542. [CrossRef] [PubMed]

26. Miwa, T.; Song, WC Membrán komplement szabályozó fehérjék: Állatkísérletek betekintése és jelentősége az emberi betegségekben. Int. Immunopharmacol. 2001, 1, 445–459. [CrossRef] [PubMed]

27. Bao, L.; Spiller, OB; St John, PL; Haas, M.; Hack, BK; Ren, G.; Cunningham, PN; Doshi, M.; Abrahamson, DR; Morgan, BP; et al. A bomlást gyorsító faktor expressziója a patkányvesében a podociták apikális felszínére korlátozódik. Kidney Int. 2002, 62, 2010–2021. [CrossRef]

28. Detsika, MG; Goudevenou, K.; Geurts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Új bomlásgyorsító faktor (DAF) knock-out patkánymodell generálása csoportosított, szabályosan elhelyezkedő rövid palindromikus ismétlődések (CRISPR)/asszociált protein 9 (Cas9) felhasználásával, genomszerkesztéssel. Transgenic Res. 2021, 30, 11–21. [CrossRef] [PubMed]

29. Wu, CC; Lu, KC; Lin, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Lin, SH; Sytwu, HK A melatonin fokozza az endogén hem oxigenázt-1, és elnyomja az immunválaszokat a kísérleti egérmembrán nefropátia enyhítése érdekében. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [CrossRef]

30. Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tang, L.; Peng, C.; Chen, X. Pyroptosis: Mechanizmusok és betegségek. Jelátvitel. Cél. Ott. 2021, 6, 128. [CrossRef]

31. Wang, H.; Lv, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; et al. A komplement podocita piroptózist indukál membrán nephropathiában a mitokondriális diszfunkció közvetítésével. Cell Death Dis. 2022, 13, 281. [CrossRef]

32. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, K.; Shi, X.; Wang, Y.; Huang, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Wang, F.; Shao, F. A GSDMD gyulladásos kaszpázokkal történő hasítása meghatározza a piroptotikus sejthalált. Természet 2015, 526, 660–665. [CrossRef]

33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, LM; Song, YC; Liu, FH; Li, Y.; Wang, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; et al. Az exogén szén-monoxid védelmet nyújt a mitokondriális DNS által kiváltott hippocampális piroptózis ellen a hemorrhagiás sokk és az újraélesztés modelljében. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1176–1186. [CrossRef]

34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, a szabályozott sejthalál és -gyulladás kardinális modulátora. Cells 2021, 10, 515. [CrossRef]

35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Epigenetikai szabályozás a SIRT1-en keresztül Podocytákban. Curr. Hipertónia. Rev. 2016, 12, 89–94. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen, XJ; Wu, WJ; Zhou, Q.; Jie, JP; Chen, X.; Wang, F.; Gong, XH A fejlett glikációs végtermékek oxidatív stresszt indukálnak a Sirt1/Nrf2 tengelyen keresztül azáltal, hogy diabéteszes körülmények között kölcsönhatásba lépnek az AGE receptorokkal. J. Cell. Biochem. 2018. [CrossRef] [PubMed]

37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. A PRMT5 gátlása csillapítja az oxidatív stressz által kiváltott piroptózist a Nrf2/HO-1 jelút aktiválásával a vese ischaemia-reperfúziós sérülés egérmodelljében. Oxidatív Med. Sejt. Longev. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]

38. Kim, H.; Ronai, ZA PRMT5 funkciója és célzása a rákban. Cell Stress 2020, 4, 199–215. [CrossRef]

39. Fernandez-Juarez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Justino, J.; Sevillano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Avila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varela, A.; et al. A STARMEN vizsgálat azt mutatja, hogy primer membrán nefropátiában a kortikoszteroidokkal és ciklofoszfamiddal történő váltakozó kezelés jobb, mint az egymást követő takrolimusz és rituximab kezelés. Kidney Int. 2021, 99, 986–998. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1, Stella Plavoukou 1, Eirini Grapsa 1 és Maria G. Detsika 2,

1. Nephrology Department, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athén, Aretaieion University Hospital, 11528 Athén, Görögország

2. 1. Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos, and M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athén, 10675 Athén, Görögország