1. rész: Természetes és szintetikus kalkonok rákellenes hatása

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt: RákEz egy olyan állapot, amelyet számos mechanizmus okoz (genetikai, immunrendszeri, oxidációs és gyulladásos).Rákellenes terápiacélja a rákos sejtek elpusztítása vagy növekedésének megállítása. A kezeléssel szembeni rezisztencia a vezető oka a jelenlegi standard terápiák hatástalanságának. A célzott terápiák a leghatékonyabbak a mellékhatások alacsony száma és az alacsony ellenállás miatt. A kis molekulájú természetes vegyületek közül a flavonoidok különösen érdekesek új rákellenes szerek azonosítása szempontjából. A kalkonok minden flavonoid prekurzorai, és számos biológiai aktivitással rendelkeznek. A kalkonok rákellenes hatása annak köszönhető, hogy ezek a vegyületek számos célpontra hatnak. A természetes kalkonokat, például a licokalkonokat, a xantohumolt (XN), a pandurátot (PA) és a lonkokarpint alaposan tanulmányozták és modulálták. A kalkonok alapszerkezetének módosítását a kiváló citotoxikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállítása érdekében az aromás maradékok modulálásával, az aromás csoportok heterociklusokkal való helyettesítésével és hibrid molekulák előállításával végezték. Hatalmas számú kalkonszármazékot sikerült előállítani olyan maradékokkal, mint a diaril-éter, szulfonamid és amin, amelyek jelenléte kedvez a rákellenes hatásnak. Az amino-kalkonok szerkezetében az aminocsoport módosítása mindig kedveződaganatellenestevékenység. Ez az oka annak, hogy a kalkonok hibrid molekuláit különböző nitrogén-heterociklusokkal a molekulában kapták. Ezek közül az azolok (imidazol, oxazolok, tetrazolok, tiazolok, 1,2,3-triazolok és 1,2,4-triazolok) különösen fontosak az új rákellenes szerek azonosítása szempontjából.

Kulcsszavak: kalkon; azol;rák;sejtvonal; bioaktivitás; ligand-receptor kölcsönhatás

Kattintson a további termékhatások megtekintéséhez

1. Bemutatkozás

Rákjelentős népegészségügyi probléma, amelynek kevés hatékony terápiája van, rossz a prognózisa és magas a halálozási aránya [1]. Sok rákos sejt metabolikusan alkalmazkodik a Warburg-effektushoz, amely magában foglalja a fokozott glükóz- és tápanyag-felszívódást, valamint a tejsavtermelést, még aerob körülmények között is. [2] A rák epidemiológiájának pontos ismerete alapvető információkat nyújt a népesség lehetséges okairól és tendenciáiról e betegségben, lehetővé téve a kedvező beavatkozást a megelőzés, a monitorozás és a diagnózis hatékony módszereinek meghatározásához. [3] A rákos megbetegedések etiológiáját örökletes és környezeti tényezők befolyásolják. Például megváltozott genetikai információt figyeltek meg rákos sejtekben |4]. Emiatt számos tanulmány jellemezte a rák genomiális változásait az onkogén sejtképző jelátviteli útvonalaktól a különböző rák altípusok mutációiig[5]. Ezenkívül az onkogén folyamatokban a gyulladásos és immunpályák számos sejtes és humorális komponenssel korrelálnak, és közös jelátviteli útvonalaik vannak. A daganatos betegségekhez társuló gyulladások esetén a folyamatok hosszúak és súlyosak. [6] Ismeretes, hogy a gyulladás és a rák kétféleképpen korrelál: az intrinsic útvonal és az extrinsic útvonal. Az extrinsic útvonalat az onkológiai folyamatok beindítása aktiváljagyulladás. Az intrinsic útvonal esetében a szomatikus hiányosságok és a genetikai mutációk aktiválják a jelátviteli utakat, és fokozzák a gyulladásos választ [7]. A rák másik meghatározó tényezője az immunrendszer aktiválódása, amely összefüggésben áll a rákos sejtekben számos anyagcsereúttal [8]. A rákos betegekben naponta nagyszámú sejt kerül a keringésbe. A metasztázisok kialakulásához a rákos sejtek elhagyják az elsődleges helyet, bejutnak a véráramba, érnyomásnak vannak kitéve, alkalmazkodnak a másodlagos sejtkörnyezethez, és interferálnak az immunsejtekkel 9]. A rákos sejtek szaporodását az oxigénfajták felhalmozódása is okozza, amelyek képesek torzítani a makromolekulákat és sejthalált indukálni [10]. A reaktív oxigén- és nitrogénfajokat (ROS/RNS) a gyulladásos sejtek és a hámsejtek termelik. A ROS/RNS DNS-denaturációt okoz a szervekben a gyulladásos folyamat nyomása alatt, és karcinogenezist indít el. A DNS-károsodás, különösen az 8-oxo-7, a 8-dihidro-2'-dezoxiguanozin és a 8-nitroguanidin esetében kimutatták, hogy a rák molekuláris mechanizmusa[ 11]. A sejtapoptózis vagy programozott sejthalál a karcinogenezis szabályozásának egyik alapvető módja, és a sejt összehúzódása, amely DNS fragmentációt és kromatin kondenzációt vált ki [12,13]. Két alapvető apoptotikus útvonal létezik (receptor halála és mitokondriális útvonalak). Számos tanulmány azonosította a rákellenes terápia számos lehetséges célpontját [14]. Az ezekre a célokra való fellépés célja a rákos sejtek elpusztítása vagy növekedésének megállítása [15]. A kaszpázok, a sejtfehérjéket lebontó cisztein-proteázok egy csoportja, a rákellenes terápia fontos célpontjai, mivel alapvető szerepet játszanak az apoptotikus jelátvitelben [16]. A PI3K/AKT útvonalat szintén a sejtmigrációban, az invázióban és a pulmonalis mezenchimális epitéliumon keresztüli átmenetben szerepet játszó egyik kulcsmechanizmusnak tekintik. Ezen túlmenően ez a jelátviteli útvonal a vesesejtes karcinómák proliferációjával és metasztázisaival, a garatkarcinómákban a sejtek apoptózisával jár, és befolyásolja a rákos sejtek progresszióját az üregben [17].

A rákellenes terápiák racionális célja, hogy a rákos sejtekre hatást gyakoroljanak anélkül, hogy befolyásolnák a nem tumoros sejtkomponenseket vagy a tumor mikrokörnyezetét [18]. A normál sejtekből képződött rákos sejteket nehéz szelektíven kezelni hagyományos kemoterápiás szerekkel. Ezek a szerek különféle mechanizmusokon keresztül hatnak, például blokkolják a sejtciklust különböző szakaszokban, apoptózist indukálnak és megakadályozzák a rákos sejtek proliferációját, valamint megzavarják a metabolikus átprogramozást [19]. Mind a kemoterápia, mind a sugárterápia DNS-torzulást idéz elő, és sejtciklus-elzáródást vagy sejthalált okoz. A rákterápiák új generációja azonban az intrinsic tumorsejt-hatások fokozásán alapul azáltal, hogy egyedi hatásmechanizmussal rendelkező ágenseket építenek be, vagy amelyeknek ismert belső módja a terápiával szembeni rezisztencia kialakítása [20].

A citotoxikus gyógyszereket hatásmechanizmusuk szerint alkilezőszerekre, nehézfémekre (platina), antimetabolitra, citotoxikus antibiotikumokra és sejtciklus-blokkolókra osztják. A legtöbb citotoxikus vegyület a rákos sejtekben a DNS integritására és a sejtosztódásra hat [21]. A platinakomplexek klinikai alkalmazása kiegészítőkéntrákellenes terápiaa tumorsejtek halálát okozó képességükön alapul, mivel ezek a vegyületek széles körű aktivitást mutatnak |22]. A rákellenes terápiák hatástalanságának okai a metasztázisok, a kiújulások, a heterogenitás, a kemoterápiával és sugárkezeléssel szembeni rezisztencia, valamint az immunrendszer csökkent kapacitása. Mindezek a terápiás kudarcok a rákos őssejtek jellemzőivel magyarázhatók [23-25]. A mezenchimális őssejtek a regeneratív gyógyászatban általánosan használt sejttípusok. Ezekről a sejtekről ismert, hogy elnyomó hatást fejtenek ki a rákos sejtekre [26]. A terápiával szembeni rezisztencia továbbra is a fő korlátozó tényező a rákos betegek kezelésében. A jelenlegi standard terápiák (sebészet, kemoterápia és sugárterápia) hiányosak a káros és toxikus hatások, a betegek intoleranciája és az alacsony hosszú távú túlélési arány miatt [27-30]. A sebészeti terápia és a sugárterápia célja a lokalizált daganatok felszámolása, a betegség előrehaladott stádiumai pedig csak kemoterápiával kezelhetők [31]. Egy biológiailag aktív vegyület transzportfolyamatában diffúziója nem specifikus kölcsönhatásokat válthat ki, ami a hatékonyság csökkenéséhez és mellékhatásokhoz vezet [32]. A rákellenes terápiák közül a célzott terápiák a leghatékonyabbak, mivel alacsony a mellékhatások száma, jó az életképességük, alacsony dózisokat alkalmaznak, és a terápiás rezisztenciát nehezebb telepíteni [33]. Például a nanomedicinát sikeresen alkalmazzák immunstimuláló szerek célzott szállításának hordozójaként a daganatellenes immunválasz elősegítése érdekében. Számos stratégiát vizsgáltak a rákellenes immunterápia toxicitásának csökkentésére. Az antigének, citokinek, kemokinek, nukleotidok és Toll-szerű receptor agonisták nanoformulációi kedvező eredményeket mutattak [34]. Jelenleg egyre nagyobb érdeklődés övezi az új, hatékonyabb és kevésbé toxikus hatású alternatív terápiás szerek azonosítását. Ezt a célt a daganatképződmények összetettsége miatt nehéz elérni [35]. A monoklonális antitestek és a természetes vegyületekkel történő kemoprevenció a rák kezelésének és megelőzésének két fontos iránya [36]. E tekintetben az egyik alapvető stratégia a biológiailag aktív fitokemikáliák alkalmazása, mivel ezek alacsony toxicitásúak és pleiotróp hatásuk van a különböző sejtfolyamatokban, amelyek megzavarják a rák kialakulását és progresszióját. A karcinogenezisbe való beavatkozást az étrenden keresztül vagy a természetes vegyületekkel való kiegészítésből kemoprevenciónak nevezik [37-41]. Több mint 3000 rákellenes tulajdonságú növényi vegyületet azonosítottak [42]. Ezen vegyületek közöttflavonoidokszámos képviselője van citotoxikus tulajdonságokkal számos humán rákos sejten, és hiányoznak, vagy csökkentek a normál sejtekre gyakorolt ​​káros hatásuk [43]. A flavonoidok polifenolos vegyületek, és a növényekben a biológiailag aktív másodlagos metabolitok egy osztályát képviselik, amelyek alapszerkezete difenil-propán (C6-C3-C6), és alacsony molekulatömegűek. Fenilpropanoidból bioszintetizálódnak, és a kalkonok az első flavonoidok, amelyek keletkeznek [44-51]. A flavonoidok közös prekurzora a fenilalanin, a kalcium-szintetázt, a kalcium-izomerázt és a flavan-3 hidrolázt pedig bioszintézisük kulcsenzimeinek tekintik [52-56]. Sok flavonoid esetében egy híd piráni vagy byroni gyűrűt alkot [57]. Az alapszerkezettől függően ezek a vegyületek kalkonok, auronok, flavanonok, flavonok, izoflavonok, dihidroflavonolok, flavonolok, leukoantocvanidinek, antocianidinek és flavan-3-olok csoportjába sorolhatók (1. ábra)[58-61].

Ezeknek a vegyületeknek a szerkezeti sokfélesége a különböző katalitikus és specifitási funkciójú flavonoid bioszintézis enzimek együttes hatásából adódik [62]. A flavonoidok étrendi fogyasztása összefügg a krónikus betegségek, például a szív- és érrendszeri betegségek, a neurodegeneratív betegségek, az asztma, az autoimmun betegségek és a rák (különösen a tüdő-, prosztata-, gyomor- és mellrák) kockázatának csökkenésével[63-71]. A flavonoidok számos bioaktivitásukról is ismertek, mint például allergia-, gyulladás-, antibakteriális, rákkeltő, antioxidáns, antidiabetikus, vérnyomáscsökkentő, immunmoduláló, májvédő, elhízás-ellenes, hormonális (pl. ösztrogénszerű hatás) és öregedésgátló tulajdonságok[72-85]. Számos tanulmány bizonyítja, hogy a flavonoidok in vitro és in vivo gátolják a tumorsejtek növekedését [86]. A flavonoidok egy osztályába tartozó természetes kis molekulájú vegyületeket figyelemreméltó fiziológiai hatásoknak tekintik, nem mutagén tulajdonságokkal rendelkeznek az emberi szervezetben, és egyre nagyobb érdeklődést váltottak ki új rákellenes szerek azonosítása iránt. A flavonoidok rákellenes mechanizmusai közé tartozik a sejtnövekedés és -proliferáció gátlása a sejtciklus blokkolásával, az apoptózis és a differenciálódás indukálása vagy ezen mechanizmusok kombinálása [87,88]. Ezenkívül epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a természetes flavonoidok erős antioxidáns potenciállal rendelkeznek, ami a rák előfordulásának alacsony előfordulásához kapcsolódik [89,90]. A flavonoidok antioxidáns aktivitása annak a képességének a következménye, hogy hidroxilcsoportokból hidrogénatomokat adnak át szabad gyököknek, ezt a mechanizmust megkönnyíti a flavonoidokból származó II elektronok által biztosított kiterjesztett konjugáció [91]. A flavonoidokról ismert, hogy jelentős antioxidáns kapacitással rendelkeznek a szuperoxid-anionok, hidroxil- és peroxigyökök ellen. Ezenkívül a flavonoidok az aszkorbinsavnál hatékonyabban semlegesítik az oxidatív stressz által termelt szabad gyököket [92]. Az elmúlt években felismerték és vizsgálták a flavonoidok rákellenes hatását, különösen metasztatikus tulajdonságaikat. Klinikai potenciáljukat a rákellenes terápiában jelezték. Például az LFG-500(C30H32N2O5) egy szintetikus flavonoid, gyulladás- és rákellenes tulajdonságokkal. Ez a vegyület metasztatikus potenciállal is rendelkezik 93]. A flavonoidok bioaktivitása függ hidroxilezési fokuktól, szerkezeti osztályuktól, a meglévő szubsztituensek természetétől és helyzetétől, a konjugációktól és a polimerizáció mértékétől [94]. Sok étrendi flavonoid glikozidos formában van jelen, ahol a szacharid a vegyület fenolos vagy hidroxilcsoportjához kötődik [95,96]. A szacharidok szerkezete meghatározó tényező a flavonoidok biológiai hozzáférhetősége szempontjából [97]. A flavonoidok jelenleg különféle gyógyszerészeti, kozmetikai és gyógyászati ​​készítmények alapvető összetevői [98,99]. Ezen vegyületek alacsony toxicitása ennek az osztálynak a fő előnye[100]. Egyes esetekben a flavonoidok glikozilációja felelős e vegyületek mérgező és nemkívánatos hatásainak csökkentéséért [101].

A kalkonok (13-difenil-2-propen-1-one) a gyümölcsökben, zöldségekben és teában jelen lévő flavonoidvegyületek egyik legfontosabb osztálya [102], és a flavonoidok és izoflavonoidok biogenetikai prekurzorai. [103]. Ezek lipofil fitokemikáliák, amelyek két aromás maradékból (egy aldehidből és acetofenonból) állnak, amelyeket három szénatomos telítetlen karbonil-rendszer köt össze (2. ábra)[102,104].

, a -telítetlen karbonilcsoport jó Michael-akceptor, és részt vesz a nukleofil addíciókban [105]. A kalkonok két izomer formában (cisz és transz) találhatók, a transzformáció termodinamikailag stabilabb, és implicit módon ezeknek a vegyületeknek a domináns konfigurációja (3. ábra) [106-108].

Ezeknek a vegyületeknek a fontossága egyszerű kémiájukból, könnyű szintézisükből és nagyszámú hidrogénatom helyettesítésére való képességükből adódik, így nagyszámú biológiailag aktív származékot képeznek [109]. A kalkonokkal kapcsolatos fontos szempont, hogy ezek a vegyületek könnyen szén-szén, szén-kén és szén-nitrogén kötéseket képezhetnek, amelyek különböző heterociklusos vegyületek, például pirimidinek, piridinek, benzodiazepinek, pirazolok, szintézisének prekurzorai. 2-pirazolinok, imidazolok és minden egyéb flavonoid|110-114. A kalkonok izomerizációja megfelelő flavanonokká savak vagy bázisok jelenlétében megmagyarázza ezeknek a vegyületeknek a ligandumként való fontosságát (4. ábra)[115]. Például Pandey et al. 5-nitro-flavanonokat kaptak 2-hidroxi-kalkonok tömény kénsav jelenlétében történő refluxálásával [116].

Rugalmas szerkezetüknek köszönhetően a kalkonok hatékonyan kötődhetnek számos enzimhez és receptorhoz, ami megmagyarázza e vegyületek számos biológiai alkalmazását [117]. E vegyületek farmakológiai hatásának másik magyarázata a szerkezetben jelenlévő kettős kötés és karbonilcsoport közötti konjugáció[118]. A kalkonok bioaktivitása a két aromás csoporton (aldehid és acetofenon) lévő szubsztituensek helyzetétől, számától és természetétől függ. Irodalmi adatok azt mutatják, hogy nagyszámú természetes és szintetikus kalkont azonosítottak klinikai és gyógyszerészeti alkalmazásokkal, ezek a vegyületek rákellenes, antibakteriális, vírusellenes, lázcsillapító, vérnyomáscsökkentő, Alzheimer-kór elleni, gyulladáscsökkentő, HIV-ellenes, antioxidáns, fekélyellenes, ösztrogén és neuroprotektív tevékenységek. A kalkonok képesek gátolni a -glükozidázt, a MAO-B-t (monoamin-oxidáz), a tubulint és a tirozin-kinázt [118-137]. Másrészt a kalkonok bizonyos körülmények között oxidáló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez a hatás összefüggésbe hozható e vegyületek daganatellenes aktivitásával, és olyan mechanizmusokon alapul, mint a fokozott szuperoxid képződés, a celluláris glutation depléció és a fenoxid gyökképződés. Ezenkívül a rendelkezésre álló tanulmányok kimutatták a kalkonok célzott aktivitását számos kinázra, mikrotubulusra, politerápia-rezisztens fehérjére és különféle jelátviteli útvonalakra, amelyek a sejtek túlélésével és halálával kapcsolatosak[138]. Ezeknek a vegyületeknek az érdekes szerkezete és különféle biológiai aktivitásai a kalkon osztályba tartozó új gyógyszerek jóváhagyásához vezettek, mint például a metokalkon (egy antikoleretikus gyógyszer) és a szofalkon (fekélyellenes gyógyszer) (5. ábra) [139,140].

Irodalmi adatok azt mutatják, hogy a kalkonok aromás maradékainak heterociklusokkal való helyettesítése meghatározza a speciális biológiai tulajdonságokkal rendelkező molekulák képződését [141].

A hibrid molekulák képesek megoldani a terápiával szembeni rezisztencia problémáját, mivel a különböző farmakoforok többféle hatásmechanizmussal rendelkeznek. Mivel a molekulák hibridizációja fontos módszer az új terápiás szerek azonosítására, számos hibrid molekula van klinikai vizsgálatokban [142]. Például egy nitrogénatom bevezetése kedvezően módosítja a molekulák bázikusságát, és meghatározza a célpontokkal való erős kötések kialakításának lehetőségét. Egy másik fontos módosított tulajdonság a polaritás, amellyel csökkenthető a lipofil jelleg, vízben való oldódást és kedvező orális felszívódást okozva [143].

Megfigyelték, hogy a nitrogént tartalmazó biológiailag aktív szerves molekulák jó rákellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A nitrogéntartalmú molekulák közül a morfolinok és piperidinek fontos hatással vannak a különböző típusú rákos megbetegedésekre[144]. Yadav et al. humán sejtvonalakon jelentős rákellenes potenciállal rendelkező triazol-kalkonokat kaptak [145]. Példák arra, amikor egy farmakofor bevezetése kedvező a vegyületek biológiai aktivitása szempontjából, néhány hidrid-kalkon, amelyek molekuláiban kinazolin-, bifenidát- és indolmaradékok találhatók. Az újonnan képződött molekulák képesek meghatározni a terápiával szembeni rezisztencia reverzibilitását emlőrák esetén [146]. A nitrogénnel szubsztituált benzimidazol-kalkonok alkilcsoporttal vagy öt- vagy hattagú heterociklussal szintén jelentős citotoxikus hatást fejtenek ki a mell adenokarcinómára (MCF-7) és a petefészekrákra (OVCAR-3). A humán sejtvonalakon (MCF-7, MA-PA-Ca2humán hasnyálmirigyráksejtek, A549pulmonalis adenokarcinóma, HepG2humán rákos sejtvonalak) az 1,2,3-triazol kalkonok más hidridmolekulák, amelyek citotoxikus aktivitása meghaladja az emberi sejtvonalakon. A hibrid tiazolvegyületek apoptózist indukálnak a sejtciklus G2/S fázisának blokkolásával és a MIA-PA-Ca2 sejtvonalak mitokondriális potenciáljának csökkentésével hasnyálmirigyrákban[147]. Az 1,2A-triazol kalkonok hatásmechanizmusaira vonatkozó tanulmányok azt mutatják, hogy képesek apoptózist indukálni azáltal, hogy növelik a Bax fehérje szintjét, felszabadítják a citokróm C-t a mitokondriumokból, és aktiválják a 3-as, 8-as és 9-es kaszpázokat[148]. Ennek a cikknek az a célja, hogy összefoglalja néhány természetes és szintetikus kalkon rákellenes hatásáról kísérletileg és in silico szerzett információkat.

2. Claisen-Schmidt reakció

A szintetikus kalkonok előállítására legszélesebb körben alkalmazott módszer a Claisen-Schmidt kondenzációs reakció (6. ábra). Ez egy aldolizációs-kolonizációs reakció acetofenon-származékok és aromás aldehidek között. A reakció erősen savas vagy bázikus katalízisben megy végbe homogén körülmények között [149-152].

A lúgos közeg használata hatékonyabb a kalkonok előállítására [153]. A bázikus közegben történő Claisen-Schmidt kondenzáció során acetofenon anion képződik, amelyet az acetofenon karbonilcsoportjának megtámadása követ[154]. A reakció 10% és 60% közötti kitermeléssel megy végbe. A kondenzációt 50 fokon végezzük, a reakcióidő 12-15 óra vagy egy hét szobahőmérsékleten [155]. Ennek a módszernek a hátrányai a katalizátor visszanyerésének képtelensége, a másodlagos vegyületek képződése, a szelektivitás hiánya, a hosszú reakcióidő, a szélsőséges reakciókörülmények és a termékek izolálásának nehézsége [156]. Új típusú heterogén katalizátorokat (Lewis-savak, Bronsted-savak, szilárd savak és szilárd bázisok) azonosítottak nagy szelektivitású kalkonok szintézisére. Ezen katalizátorok használatával elkerülhetők a mellékreakciók, mint például a Cannizaro kondenzációs reakció vagy a Michael addíció [157]. Ezenkívül az aldehid aránytalan reakciójának elkerülése érdekében kísérletet tettek benzilidén-diacetáttal [155]. További példák a kalkonok előállítására szolgáló reakciókra a Heck-karbonilezési kapcsolási reakció, a Sonogashira izomerizáció és a kapcsolási reakció, a folyamatos áramlású deuterációs reakció, a Suzuki-Myaura kapcsolási reakció és a szilárd savkatalizátor által közvetített szintézis reakció [158-160].

Kattintson a linkre a 2. rész eléréséhez:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Kattintson a linkre a 3. rész eléréséhez:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html