Az A csoportos Streptococcus fertőzés patogenezise, epidemiológiája és ellenőrzése
Oct 09, 2023
Streptococcus pyogenes(A csoportStreptococcus; GAS) kiválóan alkalmazkodott az emberi gazdaszervezethez, ami tünetmentes fertőzést, pharyngitist, pyodermát, skarlátot vagy invazív betegségeket eredményez, és fertőzés utáni immunkövetkezményt válthat ki. A GAS számos virulencia-determinánst alkalmaz, hogy lehetővé tegye a kolonizációt, a gazdaszervezeten belüli terjesztést és az átvitelt, megzavarva a fertőzésre adott veleszületett és adaptív immunválaszokat. A fluktuáló globális GAS-epidemiológiát új GAS-klónok megjelenése jellemzi, amelyek gyakran új virulencia vagy antimikrobiális determinánsok megszerzésével járnak, amelyek jobban alkalmazkodnak a fertőzési réshez vagy megakadályozzák a gazda immunitását. A legutóbbi idea csökkent penicillin érzékenységgel és növekvő makrolid rezisztenciával rendelkező klinikai GAS izolátumok azonosítása mind a frontvonal, mind a penicillin-kiegészítő antibiotikum kezelést fenyegeti. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) GAS-kutatási és technológiai ütemtervet dolgozott ki, és felvázolta az előnyben részesített vakcinák jellemzőit, serkentve a biztonságos és hatékony GAS-vakcinák kifejlesztése iránti megújult érdeklődést.
Kínai gyógynövény-cisztanche növény-Antitumor
Bevezetés
A Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus; GAS) egy Gram-pozitív, gazdaszervezethez adaptált bakteriális kórokozó, amely jóindulatú humán fertőzéseket, például pharyngitist és impetigo-t okoz a ritka, de súlyos invazív betegségeken át, mint például a vérmérgezés, a streptococcus toxikus sokkszerű szindróma (STSS) és nekrotizáló fasciitis. Az ismétlődő GAS-fertőzések autoimmun következményeket válthatnak ki, beleértve a reumás lázat, amely reumás szívbetegséghez (RHD)1 vezethet. Epidemiológiailag a GAS több mint 220 mm-es típusba sorolható2 (a felületi expozíciónak kitett M fehérje aminoterminálisának génszekvenciája alapján), amelyek eltérő regionális és globális eloszlási mintákat mutatnak3. A közelmúltban végzett járványügyi vizsgálatok a skarlát multiklonális kitöréseit mutatták ki Ázsiában és az Egyesült Királyságban4–7, az Egyesült Királyságban kitört járvány párhuzamosan az invazív fertőzések megugrásával4. A gazdaszervezethez adaptált humán kórokozóként a GAS túlélése megszakítás nélküli átviteli ciklust, az elsődleges fertőzési helyhez (bőr vagy torok) való ragaszkodást, kolonizációt és proliferációt, a veleszületett és adaptív immunrendszer elleni védekezést, majd az új gazdaszervezetbe való terjedést követeli meg. A GAS által a gazdaszervezet védekező mechanizmusainak manipulálására alkalmazott új virulencia stratégiákat fedeznek fel. Például a Gasdermin A-nak (GSDMA) a GAS proteáz streptococcus pirogén exotoxin B (SpeB) általi hasításáról kimutatták, hogy a gazdasejt piroptózisát váltja ki8,9, míg a nyálkahártyához kapcsolódó invariáns T-sejteket (MAIT-sejtek) a közelmúltban erősen azonosították. STSS-ben szenvedő betegeknél aktiválódnak, és elsődlegesen hozzájárulnak a betegséggel összefüggő citokinviharhoz10. Kereskedelmi GAS-oltás hiányában a GAS elleni orvosi beavatkozás a fertőzések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló antibiotikumok alkalmazása körül forog. A GAS antibiotikum-rezisztencia azonban növekszik, és beszámoltak az első olyan mutációkról, amelyek csökkent penicillin-érzékenységet okoznak11–15; ennek ellenére a GAS érzékeny marad a -laktám antibiotikumokra. A GAS-oltás fejlesztésének felgyorsítása érdekében az Egészségügyi Világszervezet (WHO) GAS-kutatási és technológiai ütemtervet dolgozott ki, és felvázolta az előnyben részesített termékjellemzőket16. Nagyszabású genomikát alkalmaztak a globális GAS populáció szerkezetének meghatározására és a vakcina antigén-lefedettségének előrejelzésére17. Az M fehérje és nem M fehérje antigének ellen irányuló új GAS vakcina készítmények fejlesztés alatt állnak18. A GAS pharyngitis nem humán főemlős modelljét a közelmúltban használták a GAS-vakcina hatékonyságának értékelésére19, és a GAS pharyngitis ellenőrzött humán fertőzési modelljének (CHIM) kifejlesztése20 jövőbeli lehetőséget kínál a vakcina hatékonyságának értékelésére az emberi gazdaszervezetben. Az elmúlt évtizedben nagy előrelépés történt a GAS-kutatás területén, de még az új kísérleti fertőzési modellek és kezelési stratégiák folyamatos fejlesztése, az újjáéledő vakcinafejlesztési erőfeszítések és az aktív felügyeleti erőfeszítések ellenére is a GAS-betegségek globális terhe továbbra is kielégítetlen közvélemény. egészségügyi kihívás. Mind a multirezisztens törzsek, mind az új toxigén GAS klónok megjelenése és elterjedése rávilágít arra, hogy sürgősen javítani kell a közegészségügyi stratégiákat az emberi GAS fertőzések megelőzésére vagy kezelésére. Mivel a GAS-fertőzések epidemiológiai, klinikai és molekuláris vonatkozásainak kezelése túlmutat jelen Áttekintés keretein, itt a legújabb kutatási fejleményekre és fejlesztésekre összpontosítunk.
GAS okozta betegségek
Az emberhez kitűnően adaptált kórokozóként a GAS a betegség megnyilvánulásainak széles spektrumát okozhatja. Az 1. táblázat a GAS-hoz kapcsolódó leggyakoribb betegségeket írja le, de egyéb kapcsolódó betegségek közé tartozik a középfülgyulladás, a sinusitis, az agyhártyagyulladás, az endocarditis, a tüdőgyulladás, a hashártyagyulladás és az osteomyelitis1. Becslések szerint a GAS évente félmillió halálesetért felelős, a legtöbb halálesetért pedig az RHD és az invazív fertőzések felelősek21. A legújabb becslések hangsúlyozták a GAS-fertőzések által okozott jelentős egészségügyi terheket, és arra utalnak, hogy az RHD több mint 100 millió fogyatékossághoz igazított életévért felelős, és 0,1%-a a gyermekek GAS-pharyngitisének tulajdonítható22. Ezeket a becsléseket más GAS-betegségekre nem határozták meg, és továbbra is szűkösek a járványügyi adatok, különösen az alacsony és közepes jövedelmű országokban. Ausztráliában és Új-Zélandon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a cellulitisz a legnagyobb egészségügyi és gazdasági teher az összes GAS-betegség közül ezekben a körülmények között23, még RHD felett is. Összességében az összes gázzal kapcsolatos betegség egészségügyi és gazdasági terhére vonatkozó globális becslések továbbra is rosszul értelmezhetők, ami rávilágít arra, hogy sürgősen szükség van a betegségekkel kapcsolatos adatok jobb terhelésére, hogy megértsük e kórokozó világszerte gyakorolt hatását. Az elmúlt évtizedben a WHO egyik fontos érdekérvényesítő mozgalma felhívta a figyelmet az RHD-re és annak hozzájárulására a globális betegségteherhez, valamint a társadalmi egyenlőtlenségek elmélyüléséhez az amúgy is sérülékeny populációkban24,25. Ezenkívül az Egyesült Államokból és Izraelből származó tanulmányok rávilágítottak arra, hogy az RHD még a magas jövedelmű országokban is fontos közegészségügyi probléma26. Ennek ellenére még mindig jelentős hiányosságok vannak a betegséggel kapcsolatos ismereteinkben. Folyamatban vannak a tudományos erőfeszítések, hogy szilárd bizonyítékokat állítsanak elő, amelyek alátámasztják az egyidejű bőrfertőzések és az immunrendszeri következmények kialakulása közötti kapcsolat hipotézisét27,28. A skarlát, amely a huszadik század végére gyakorlatilag eltűnt, a közelmúltban újra felbukkant Kínában, Hongkongban, Dél-Koreában, Szingapúrban és az Egyesült Királyságban 4,5,29–31. A mai napig a járványtörzsek túlnyomórészt multiklonálisak, és különböző epidemiológiai markerekhez kapcsolódnak, például olyan mobil genetikai elemek hordozásához, amelyek exotoxinokat tartalmaznak, és több gyógyszerrel szembeni rezisztenciát biztosítanak tetraciklinnel és makrolidokkal szemben, különösen Ázsiában. Skarlát-szerű járványklónokat számos más földrajzi régióban is kimutattak32,33. Továbbra is kulcsfontosságú, hogy jobb helyi és globális felügyeleti rendszerekhez férhessenek hozzá a GAS-betegségek nyomon követéséhez, mivel a vizsgálatok kimutatták, hogy az enyhe betegségben szenvedő betegek sérülékeny, közeli érintkezéseiben nagyobb az invazív fertőzések kockázata34. Ezenkívül számos országban dokumentálták az invazív GAS-betegség előfordulásának jelentős növekedését, különösen a hátrányos helyzetű és sérülékeny populációkban4,35–37, ami ismét rávilágít a GAS-epidemiológia szoros nyomon követésének fontosságára. Meg kell jegyezni, hogy a javuló központosított egészségügyi jelentési rendszerek is hozzájárulhattak az észlelt növekedéshez.
A cistanche-kiegészítő előnyei – hogyan erősíthetjük az immunrendszert
GAS fertőzés, virulencia faktorok és mechanizmusok
A GAS által okozott humán fertőzés folyamata összetett és többtényezős, amely magában foglalja mind a gazdaszervezet, mind a bakteriális tényezőket, amelyek hozzájárulnak a fertőzés patogeneziséhez. A GAS nagyszámú sejtfalhoz kapcsolódó és szekretált virulenciafaktort termel, amelyek különféle hatást gyakorolnak a szövetekre, sejtekre és az immunválasz összetevőire (1. ábra), amelyeket máshol széles körben áttekintettek1. Itt azokra a kulcsfontosságú virulencia-tényezőkre összpontosítunk, amelyek fontosak a hámszövetek kolonizációja és az invazív betegségek előrehaladása szempontjából, kiemelve az ezen a területen elért legújabb eredményeket.
Felülethez kötött virulenciafaktorok
M fehérje. A GAS osztályozása az M fehérjét kódoló gén 5′ végének szekvenciája alapján történik (mm). Több mint 220 mm-es genotípust azonosítottak2. Az M fehérje egy dimer tekercses fibrilláris fehérje, amely a bakteriális sejtfalból nyúlik ki 38. Konzervált karboxi-terminálisból áll, amely kovalens kötődést biztosít az M fehérjének a sejtfalhoz, és egy hipervariábilis felületi expozíciós N-terminálisból, amely tartalmazza a M-típust meghatározó 50 aminosav, amely jelentős antigéndiverzitást mutat39. Az M fehérjék hozzájárulása a GAS virulenciához elsősorban immunmoduláló hatásuknak tulajdonítható. Közvetlenül kötődhetnek számos gazdakomponenshez, beleértve a plazmint (ogént) és a fibrinogént, a streptococcus felszínéhez, ezáltal rezisztenciát biztosítanak a veleszületett és adaptív immunválaszokkal szemben1. Az M fehérjék programozott sejthalált is kiváltanak a makrofágokban az NLRP3 gyulladásos mechanizmusának indukálásával, ami az interleukin-1 (IL-1) és IL-18 gyulladást elősegítő citokinek feldolgozásához és szekréciójához vezet. 40, 41), igaz, M típusspecifikus módon. Számos tanulmány bizonyította, hogy az M fehérjék a hámsejt-receptorokkal, például a membrán kofaktor fehérjével (MCP; más néven CD46)42 és a sejtfelszíni glikánokkal 43, 44 való adhéziós kölcsönhatás révén is hozzájárulnak a gazdaszervezet kolonizációjához, bár szerotípus-specifikus különbségek vannak ezekről a kölcsönhatásokról számoltak be45.
1. táblázat|GAS fertőzés által okozott betegségek
Hialuronsav kapszula.
A GAS hialuronsav kapszulája a glükuronsav és az N-acetilglukokain ismétlődő diszacharid egységeiből áll, és jellegzetes nedves nyálkahártya kolónia morfológiát kölcsönöz. A GAS kapszula szerkezetileg megegyezik a humán hialuronsavval, amely az extracelluláris mátrixok fő összetevője, amely számos testszövetben megtalálható, beleértve a kötő- és hámszöveteket is. A GAS kapszula ezért úgy működik, hogy álcázza a kórokozót a gazdaszervezet immunrendszeréből. Azáltal, hogy közvetlenül kötődik az emberi sejtfelszíni CD44 glikoproteinhez, amely a humán hialuronsav elsődleges receptora46, a GAS kapszula közvetíti a garat és a bőr hámsejtjeihez való tapadást47. A CD44--függő kötődés tovább vezet a sejtjelátviteli útvonalak aktiválásához, amelyek megzavarják az epiteliális gát integritását, ezáltal lehetővé téve a GAS mélyebb, mögöttes szövetekbe való behatolását47. Kimutatták, hogy a GAS-kapszulázás növeli a virulenciát és a komplement által közvetített fagocitaöléssel szembeni rezisztenciát48. Mindazonáltal több különböző típusú invazív és nem invazív törzseknél is beszámoltak a kapszulatermelés elvesztéséről, amelyekben vagy hiányzik a teljes hasABC kapszulagén operon (emm4, emm22 és emm89)49,50, vagy inaktiváló mutációkat tartalmaznak a hasAB génekben ( emm28 és emm87)51,52. A kapszula elvesztésének szelektív előnye ezekben a genetikai hátterekben nem teljesen ismert.
1. ábra|GAS virulencia faktorok és szerepük a sejtadherenciában, az invázióban és az immunelkerülésben. a,
S fehérje.
A GAS számos ötletes stratégiát fejlesztett ki az immuntisztulás elkerülésére. A közelmúltban a molekuláris mimikri egy új formáját írták le, amelyben kimutatták, hogy egy erősen konzervált felülethez kapcsolódó fehérje (S-fehérje) szelektíven kötődik a vörösvérsejt-membránokhoz53. A GAS sejtfelszín S-protein-függő membránbevonata véd a fagocita pusztulástól, kritikus kapcsolatot biztosítva a kórokozó jellegzetes hemolitikus aktivitása és az immun-álcázási stratégia között, amely elősegítheti a vér túlélését és terjedését.
Szekretált virulencia faktorok
A kemokin lebontása. A proteázokat a patogén baktériumok arra használják fel, hogy specifikusan hasítsák és semlegesítsék a veleszületett immunrendszer kulcsfontosságú jelzőmolekuláit54. A GAS két ilyen S. pyogenes sejtburok proteináz (SpyCEP) és C5a peptidáz (ScpA) néven ismert proteázt választ ki, amelyek hasítják az IL-8 kemokint (más néven C–X–C motívum kemokin ligandum 8 (CXCL8)) és az 5a (C5a) komplement komponens55,56. Ezeknek az erős kemoattraktánsoknak a hasítása rontja a neutrofilek beszűrődését és aktiválását, amely a veleszületett immunitás kulcsfontosságú védekező mechanizmusa.
A cistanche-kiegészítés előnyei – az immunitás növelése
Dezoxiribonukleázok.
Különféle patogén streptococcusok extracelluláris dezoxiribonukleázokat (DNázokat) termelnek a gazdaszervezet immunvédelmének leküzdésére57. Minden szekvenált GAS törzs tartalmaz legalább egy extracelluláris DNáz58-at. Összesen hat profág kódolt (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 és sdn) és két kromoszóma által kódolt (spnA és spdB) DNáz gént azonosítottak a GAS57-ben. Ezek közül az SpnA az egyetlen sejtfalhoz rögzített DNáz, amely tartalmazza a szükséges sortáz szubsztrát LPXTG motívumot59. Úgy tűnik, hogy a streptococcus-DNázok elsődleges funkciója a neutrofil extracelluláris csapdák (NET-ek) DNS-vázának lebontása, ami elősegíti a bezárt baktériumok felszabadulását60-62, valamint a bakteriális DNS autodegradációja, így elnyomja az immunsejtek TLR{14}}függő felismerését63. . Számos fertőzési modell eredményei arra utalnak, hogy a DNázok kritikus szerepet játszanak a GAS-betegség patogenezisében60–62.
Streptokináz.
A sztreptokináz (SK) egy erős, humán specifikus plazminogén-aktiváló fehérje. Más plazminogén aktivátorokkal ellentétben az SK-nak nincs belső enzimaktivitása. Az SK-plazminogén komplex plazminszerű aktivitással rendelkezik, és kritikus az invazív GAS-betegségek patogenezisében, elősegítve a baktériumok terjedését a gazdaszervezet védőfehérjék 64-67 proteolízisén keresztül.
Immunglobulin-bontó enzimek.
Az adaptív immunitás elkerülése érdekében a GAS három immunglobulinbontó enzimet választ ki, ideS/Mac-1, Mac-2 és EndoS néven, amelyek kifejezetten az opszonizáló IgG antitesteket célozzák. Az IdeS egy cisztein proteáz, amely az IgG68 nehéz láncát hasítja. A Mac-2 az IdeS egy allél változata, hasonló IgG endopeptidáz aktivitással. Mindkét fehérje IgG endopeptidázként működik; ugyanakkor kölcsönhatásba lépnek a fagocita sejtek Fc receptoraival is, így zavarják az Fc által közvetített gazdaszervezet védekező mechanizmusait. Az EndoS ezzel szemben endoglikozidáz aktivitással rendelkezik, és specifikusan hidrolizálja a magglikánokat a humán IgG antitesteken, semlegesíti az antitest effektor funkcióit a fertőzés során70.
SpeB. A SpeB széles szubsztrátspecifitása a gazda- és bakteriális fehérjék széles körének hasításához vezet, beleértve az intercelluláris barrier fehérjéket az epiteliális csomópontokban71, a gazdaszervezet extracelluláris mátrix fehérjéit72, a komplement faktorokat73, a katelicidin eredetű antimikrobiális peptidet, az LL-37 (ref. 74), autofágia komponensek75 és kemokinek76. A SpeB gyulladást elősegítő tulajdonságokkal is rendelkezik azáltal, hogy közvetlenül hasítja és aktiválja az IL-1 (hivatkozás: 77) és az epiteliális IL-36 (hivatkozás: 78) prekurzorait, amelyek két erős gyulladáskeltő citokin, amelyek kritikusak a gazdaszervezet védekező válasza a fertőzésekre és sérülésekre. Egy másik nemrégiben felfedezett proinflammatorikus mechanizmus a pórusképző GSDMA hasítása és aktiválása a bőr epiteliális sejtjeiben, ami piroptózist vált ki, a gyulladásos sejthalál litikus formáját8,9. A GSDMA kaszpáz-független hasítása SpeB-vel rendkívül szelektív, és megköveteli, hogy az SpeB belépjen a fertőzött sejtek citoszoljába. Érdekes módon, bár SpeB-re van szükség a fertőzési folyamat korai szakaszában, SpeB-negatív variánsok gyakran jönnek létre az immunszelekció során az M1T1 GAS79–81 és kisebb mértékben a nem M1 GAS82 súlyos invazív fertőzései során. A CovR/S szabályozórendszer mutációja miatti SpeB expresszió elvesztése a felülethez kötött plazminaktivitás felhalmozódását eredményezi, ami kiváltja a GAS szisztémás disszeminációját in vivo83.
Streptolizinek és NAD-glikohidroláz. A GAS szinte minden klinikai izolátuma két erős citolitikus toxint választ ki, a sztreptolizin S-t (SLS) és a sztreptolizin O-t (SLO), amelyek pórusképződést okoznak az eukarióta sejtmembránokban. Mindkét citolizin citotoxikus a gazdasejtek széles körével szemben, beleértve a hámsejteket és az immunsejteket. Az SLS-hez és az SLO-hoz különféle funkciókat rendeltek, kezdve a lágyszöveti károsodástól, a szöveti inváziótól és a veleszületett immunelkerüléstől a gyulladást elősegítő válaszok aktiválásáig –88. A perifériás idegrendszer egy másik specifikus célpontja az SLS-nek, amely aktiválja a szenzoros neuronokat, hogy fájdalmat okozzanak és elnyomják az immunsejtek felszaporodását, elősegítve a baktériumok túlélését a fertőzés során89. A GAS-ban a koleszterinfüggő citolizin SLO aktivitása funkcionálisan kölcsönösen függ a koexpresszált NAD-glikohidroláz (NADase; más néven SPN vagy NGA)90 toxintól, amely kimeríti a gazdasejteket a celluláris energiaraktárakból91. Az SLO és a NADase fizikailag kölcsönhatásba lép, és a szekréciót követően együttstabilizálódik92. A NADáz-függő membránkötés elősegíti az SLO93 pórusok képződését, ami megfordítva megkönnyíti a NADáz transzlokációját a gazdasejtekbe94. Kombinációban az SLO és társtoxinja, a NADase elősegíti a GAS intracelluláris túlélését és citotoxicitását makrofágokban és epiteliális sejtekben95,96, a Golgi-fragmentáción keresztül rontja a gazdaszervezet védekezőképességét ezekben a sejttípusokban97, és hozzájárul a patogenezishez in vivo98. A streptococcus törzs megjelenését és járványosságát a NADase-SLO lókuszban egy nagy aktivitású promoter rekombinációs eseménnyel társították, ami a NADase és SLO toxinok fokozott expresszióját eredményezi50, 52, 99, 100. Ezt a rekombinációval összefüggő genom-átalakítást gyakran megfigyelik akapszuláris izolátumokban, ami arra utal, hogy a kapszulatermelés nélkülözhetetlen lehet a magas toxint expresszáló törzsekben50, 52, 100, de ennek a kapcsolatnak a mechanikai alapját még meg kell határozni.
A cistanche előnyei a férfiak számára – erősítik az immunrendszert
Szuperantigének. A szuperantigének, más néven Spes, olyan erős exotoxinok, amelyek a T-sejt-receptor-láncok (TCR V ) variábilis régióját nem antigén-specifikus módon keresztkötik az antigénprezentáló sejtek (APC) MHC II. a T-sejtek széles körű aktiválásában és a kontrollálatlan citokinválaszokban101. A streptococcus szuperantigének számos emberi betegségben, köztük a toxikus sokk szindrómában és a skarlátban is szerepet játszanak101. A mai napig 13 különböző szuperantigént azonosítottak a GAS-ban (kromoszómakódolt: speG, speJ, speQ, speR és smeZ; prófágkódolt: speA, speC, speH, speI, speK–M és ssa) 102. három szuperantigén (SpeA, SpeC és SSA) összefüggésbe hozható a kortárs GAS-törzsek fokozott alkalmasságával és virulenciájával, amelyek skarlátot és invazív betegségeket okoznak4,61,103. Jelentős előrelépés történt a szuperantigénbiológia területén humán leukocita antigén (HLA) MHC II. osztályú molekulákat expresszáló transzgenikus egerek felhasználásával szuperantigén-érzékeny fertőzési modellként, ami segített meghatározni a SpeA és SpeC fontos szerepét a GAS61 által okozott akut nasopharyngealis fertőzésben. ,103,104.
A gazdaszervezet válaszai a GAS fertőzésre
Ember által korlátozott kórokozóként a GAS-betegségek állati modelljei csak korlátozott mértékben igazodnak az emberi betegségekhez, ami gátolja a mechanisztikus immunológiai vizsgálatokat. A közelmúltban kifejlesztettek egy CHIM-et GAS pharyngitis kezelésére, amely páratlan lehetőséget kínál a felszínes GAS-fertőzésre adott korai emberi immunválaszt előidéző sejtes és humorális tényezők vizsgálatára20,105. A CHIM önkéntesektől gyűjtött szérumok elemzése feltárta, hogy a korai szisztémás választ az IFN, IL-6, CXCL10 és IL-1Ra 105-ös kiindulási érték fölé történő emelkedése jellemzi. Az IL-1Ra, IL-6, IFN és IP-10 a kiindulási érték felett volt azoknál a betegeknél, akiknél pharyngitis alakult ki, ami kevésbé volt kifejezett azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentesek maradtak. A gyulladást elősegítő citokinek növekedése a monociták és dendritikus sejtek számának növekedésével, valamint a hagyományos CD4+ T-sejtek (T follikuláris helper sejtek, T helper 17 sejtek (TH17 sejtek), TH1 sejtek) csökkenésével járt. és B-sejtek a vérben, valamint az aktivációs markerek fokozott expressziója a δT-sejtek által. A T follikuláris helper sejtek és B-sejtek gyors toborzása a fertőzés helyére a CHIM-ben egybevág azzal a megállapítással, hogy a visszatérő mandulagyulladás egy immunérzékenységi betegség, amely a T follikuláris helper sejt és a B-sejtek hibás működésével kapcsolatos. Lényeges, hogy a MAIT-sejtek GAS-expozíció után aktiválódtak, és a MAIT-sejteket aktiváló IL-18 megemelkedett a kísérleti alanyok nyálában, amiről nem számoltak be a nasopharyngealis fertőzés egérmodelljeivel végzett vizsgálatok.
MAIT sejtek
Hangsúlyozva a GAS-fertőzések egérmodelljeiből nyert mechanikai betekintések gondos értelmezésének szükségességét, a MAIT-sejtek nem kerültek fókuszba a GAS-betegségek összefüggésében. Ezen túlmenően, a rágcsáló MAIT sejteket eredetileg nem aktiválja a GAS107, míg a humán MAIT sejteket a GAS két különböző mechanizmuson keresztül aktiválja10, 108, 109. A MAIT sejtekről nemrégiben kimutatták, hogy nagymértékben aktiválódnak STSS-ben szenvedő betegekben, és úgy azonosították, hogy elsődlegesen hozzájárulnak a citokinviharhoz ezzel a betegséggel10. Annak ellenére, hogy a perifériás vér T-sejt-populációjának csak 1-10%-át képviselik, STSS-ben szenvedő betegek perifériás vér mononukleáris sejtjeinek GAS-szal történő ex vivo stimulálása során a MAIT-sejtek az IFN-termelő T-sejtek 41%-át, a TNF-termelő T-sejtek 15%-át képviselték. . Egyes betegeknél a MAIT-sejtek az IFN-termelő T-sejtek közel 60%-át tették ki10, és a MAIT-sejtek kimerülése a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben a GAS-stimuláció előtt csökkentette az IFN, IL-1, IL{{15 }} és a TNF, amelyek az STSS citokinvihar során az immunpatológiát irányítják110. Hasonlóképpen, a MAIT sejtek magas szinten emelkednek az aktív akut reumás lázban (ARF) szenvedő betegek vérében, valamint azoknál, akiket nemrégiben engedtek ki a kórházból ARF miatt, összehasonlítva az egészséges egyénekkel111. Ezenkívül az ARF-ben szenvedő betegekből származó MAIT-sejtek magasabb konstitutív IFN- és TNF-termelést mutatnak, mint az egészséges egyénekből származók, ami valószínűleg hozzájárul az immunpatológiához112, 113. Ezek a megfigyelések összhangban vannak egy kialakulóban lévő paradigmával, amely azt sugallja, hogy a MAIT-sejtek központi patológiás szerepet töltenek be más autoimmun betegségekben, beleértve az 1-es típusú cukorbetegséget114, a spondylotitisz ankilopoetikáját115 és a gyulladásos bélbetegségeket116. Összességében ezek az eredmények a MAIT-sejteket vonják be a pharyngitis, az invazív GAS és az ARF patogenezisében (2. ábra), és bár ez továbbra is hipotetikus, csábító az a feltételezés, hogy a MAIT-sejtek aktivitását szelektíven rontó terápiák széles körben alkalmazhatók kezelésként. GAS betegségek, különösen STSS esetén, ahol a mortalitás továbbra is elfogadhatatlanul magas117. Bár a MAIT sejtvezérelt immunterápiák még várat magára a piacra, a MAIT sejtek elleni beavatkozások, mint más gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló beavatkozások fejlesztés alatt állnak118. A MAIT sejtbiológiával kapcsolatos ismereteink azonban még fejletlenek, és pontosan meg kell tisztázni az egyes MAIT sejtaltípusok pontos hozzájárulását a GAS-betegségekhez.
Immunológiai betekintés az ARF és az RHD patogenezisébe
Az ARF és az RHD állatmodelljei nem képesek összefoglalni a betegség patofiziológiájának számos alapvető jellemzőjét, ami korlátozza ezeknek a betegségeknek az immunpatogenezisének vizsgálatában való használhatóságát. A legújabb tanulmányok azonban mechanikus betekintést nyújtottak az e betegségek patogenezisét kiváltó immunológiai folyamatokba, nevezetesen egy IL-1 –GM–CSF tengely létezésébe, amely megmagyarázhatja a TH1-sejtek szelektív áramlását a mitrális billentyűkbe. a szív119. Ezek a sejtek jelentik a GM–CSF fő forrását emberben a CD4+ T-sejtek közül120, és egymástól függetlenül részt vesznek a szívizomgyulladás patogenezisében121,122. Ezenkívül a CXCR3 ligandumai megkönnyítik a T-sejtek toborzását az ARF RHD123-ba történő progressziójával kapcsolatos billentyűszöveti elváltozásokhoz. Az ARF-ben vagy RHD-ben szenvedő betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiben az IL-1 felszabadulása tartósan arra utal, hogy a szabályozatlan visszacsatolást gátló mechanizmusok kockázati tényezőt jelenthetnek mindkét betegség kialakulásában, az egyéb GAS-betegségek, például a nekrotizáló fasciitis mellett. amelyek kóros szerepe a túlzott IL{11}}termelésben jól megalapozott124.
2. ábra|A MAIT sejtaktiváció patogén mechanizmusainak áttekintése GAS fertőzés során
GAS epidemiológia és evolúció
A GAS elsődleges epidemiológiai markere az immundomináns M proteinen alapul, amely központi szerepet játszott a GAS törzsek meghatározásában az elmúlt évszázadban. Az eredetileg szerológiai módszerként kifejlesztett M-tipizálási séma 199{25}}-ben vált génalapúvá, miután molekuláris módszerekkel kimutatták, hogy az emm gén hipervariábilis N-terminális régiója M-fehérje szerospecifitást közvetít126,127. A GAS globális epidemiológiáját az emm típusok alapján 2009-ben foglalták össze, amikor a domináns GAS emm típusok túlsúlyáról számoltak be a magas jövedelmű környezetekben, ami ellentétben áll az alacsony jövedelműekkel (például Afrikán és a Csendes-óceánon belül), ahol ezeket a GAS típusokat ritkán figyelik meg, és általánosan hiányoznak a domináns GAS emm típusok a forgalomban3. A közelmúltban teljes genom alapú megközelítéseket alkalmaztak a GAS-populációk közötti kapcsolatok meghatározására mind a teljes géntartalom, mind a kapcsolódó szekvencia-variációk változása alapján17, 128. Az epidemiológiai markerek, például az emm-típusú és a teljes genom szekvencia-klaszterek közötti korreláció globális kontextusban eltér, de a génalapú módszerek, például az mm-tipizálás hatékonynak bizonyultak a lokális, rövid távú vizsgálatokban. A legújabb áttekintő cikkek átfogó hátteret nyújtanak a genomika és a GAS-epidemiológia metszéspontjához129–131, és itt a GAS populációbiológia legújabb vívmányaira összpontosítunk. Az ezeken a területeken folyó ismeretek folyamatos fejlődése új paradigmákat kínál a patogenezisben, jobb kereteket biztosít a kórokozók nyomon követéséhez, az átviteli dinamikához és a vakcinák fejlesztéséhez, amelyeket viszont a GAS-fertőzések klinikai és közegészségügyi ellenőrzésének javítására fognak használni. A populációs genomikai vizsgálatok kimutatták, hogy a GAS genom teljes mérete viszonylag stabil, 1,7–2,0 Mbp, és 1500 és 2,{29}} gént kódol. Körülbelül 1300 „mag” gén konzervált minden GAS-típusban, a felhalmozott „kiegészítő” vagy változó géntartalom körülbelül 5-ször nagyobb, mint a maggenom17 129. A globális GAS populáció genomika központi narratívája a körül forog, hogy genetikailag változatos kórokozó, több száz együtt fejlődő genom „klaszterrel” vagy „vonallal”, e klaszterek relatív bősége és fluktuációja lényegesen eltér mind a földrajzi, mind az idő függvényében. Bár ezek a vonalak genetikailag különböznek egymástól, evolúciós pályájukat erősen befolyásolják a homológ és nem homológ rekombinációs események, amelyek nagy szerepet játszanak a globális GAS-vonalak evolúciós sikerében. A GAS eltérő populációs szerkezetét a különböző földrajzi helyzetek között a 3. ábra szemlélteti, ahol a váltakozó szürke négyzetek körülbelül 300 evolúciósan eltérő GAS-vonalat képviselnek, amint azt korábban meghatároztuk17, és a földrajzi régió, ahol ezt a származást jelentették, színkóddal van ellátva. Az e két oldalt (földrajzi és genomikus leszármazási vonal) összekötő vonalak azt jelzik, hogy bár sok leszármazási vonal globálisan szétszórt, a csendes-óceáni és afrikai földrajzi régiók GAS-vonalakat tartalmaznak, amelyeket más helyeken ritkán figyelnek meg. A GAS eltérő népességi szerkezetét a különböző földrajzi helyzetek között jól példázzák a gambiai132, kenyai133 és távoli Ausztráliából17 134 származó előzetes eredmények, ahol a keringő GAS leszármazási vonalak evolúciós szempontból nagymértékben eltérnek a magas jövedelmű környezetből származóktól. Ezeknek az adatoknak az egyik értelmezése az, hogy a GAS-vonalak gyakorisága globálisan eltér, így nagyobb számú GAS-genotípust tartanak fenn azokból a földrajzi régiókból, ahol a legmagasabb a betegségteher. Bár a népességszerkezetben mutatkozó időbeli-térbeli különbségek fenntartásának mozgatórugói továbbra is tisztázatlanok, ezek a dinamikák valószínűleg a különböző átviteli utak, a társadalmi-gazdasági tényezők és a kórokozó/gazdagén szelekciós események összetett kölcsönhatása. A genomiai epidemiológia kulcsfontosságú volt a GAS-törzsek azonosításában és nyomon követésében a közegészségügyi felügyeleti csomópontokon belül, különösen a magas jövedelmű joghatóságokban, ahol a kiválasztott, bejelentésre kötelezett kórokozók genomszekvenálása központosított és erőforrásokkal van ellátva. Ezeken a beállításokon belül azonosítottak egy nemrégiben megjelent GAS emm1 klónt (M1UK néven), amely a maggenomban (~1,7 Mbp) 27 egynukleotidból álló polimorfizmus jelenlétében különbözött a progenitor M1 populációtól4. Az aggodalomra okot adó variáns „gyors” elterjedését más, magas jövedelmű felügyeleti csomópontok között is megfigyelték135–137, ami rávilágít ennek a klónnak a pandémiás természetére. A GAS-klónok szelektív helyettesítéséhez vezető molekuláris események közé tartozik az antimikrobiális rezisztencia markereket és streptococcus szuperantigéneket hordozó mobil genetikai elemek megszerzése, a kulcsfontosságú virulencia lókuszokhoz (különösen a NADase-slo lókuszhoz) kapcsolódó homológ rekombinációs események és a szabályozó hálózatok variációi50,52,129. Bár a GAS-populáció evolúciós pályáját befolyásoló mögöttes tényezők még mindig tisztázás alatt állnak, az egyértelmű, hogy az evolúció dinamikus és folyamatos folyamat, amelyet erősen befolyásolnak az időbeli és térbeli tényezők, ami kihívást jelent a globális GAS-felügyelet és a tervezés számára. terápiás beavatkozásokról. Ennek az akadálynak ellenére a populációs genomi keretrendszereket a közelmúltban a globális GAS-vakcina-fejlesztés támogatására használták olyan javasolt GAS-vakcina antigének azonosítása révén, amelyek magas globális szekvencialefedettséget mutatnak17. A közelmúltbeli felismerések példát mutattak arra, hogy a teljes genom szekvenálása által biztosított felbontás hogyan vethet új megvilágításba olyan átviteli útvonalakat, amelyeket hagyományos epidemiológiai eszközökkel nem lehet könnyen megfigyelni. Egy tanulmány, amely az invazív betegségek kitörési klasztereit vizsgálta több felügyeleti csomóponton az Egyesült Államokban, összefüggéseket talált az átviteli klaszterek között, elsősorban a szociálisan hátrányos helyzetű populációkon belül138. A tanulmány fontos kiterjesztése volt az a megfigyelés, hogy a pharyngitis és az invazív betegségek genomiális klaszterei valószínűleg ugyanazon az átviteli hálózaton osztoznak. Bár a környezeti és a fomit terjedésének hozzájárulása kevésbé jól jellemezhető, a közelmúltbeli invazív GAS-járványok szubakut egészségügyi intézményekben140,141 és skarlát-járványok az iskolai felügyeleti intézményekben142 arra utalnak, hogy a fomit által közvetített, az aeroszol és a háztartások által közvetített átvitel hozzájárul a fertőzés terjedéséhez. betegség, ami GAS klónokat eredményez, amelyek bizonyos körülmények között fennmaradhatnak és dominánssá válhatnak141. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a GAS-betegségek kitörései jellemzően nem egypontos forrásból származnak, ami rávilágít olyan beavatkozási stratégiák szükségességére, amelyek célja a GAS-terhelés csökkentése a fertőzés elsődleges helyén (torokban és bőrön) az egészségügyi nevelés fokozását célzó elsődleges prevenciós kezdeményezések mellett. , a higiéniai gyakorlatok javítása és a lakáskörülmények javítása, különösen a szociálisan hátrányos helyzetű környezetben143.
Az antibiotikum rezisztencia növekedése
Az antibiotikum-terápia továbbra is alapvető gondozási pont mind a nem invazív, mind az invazív GAS fertőzések kezelésében144. Bár a GAS továbbra is általánosan érzékeny a laktám antibiotikumokra, az első sorba tartozó kiegészítő és penicillin-alternatív kezelési rendekkel (vagyis a makrolid és linkozamid antibiotikumokkal) szembeni rezisztenciát biztosító mechanizmusok gyakran ismétlődő fertőzést, kezelési kudarcot és rossz betegek kimenetelét eredményezik145–147. (4. ábra). Emellett továbbra is aggodalomra ad okot a szubklinikai laktámrezisztencia kialakulása a GAS-ban11–13.
Makrolid és linkozamid rezisztencia
Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% bizonyos földrajzi régiókban), csökkentve a klindamicin klinikai hasznosságát154. Az ICEemm12 integratív és konjugatív elemet a makrolid rezisztencia elsődleges mozgatójaként azonosították az emm12 skarlát-járvány kitörése ebből a régióból származó izolátumokban6. Egy közelmúltban végzett többközpontú észak-európai tanulmány kimutatta, hogy mind az eritromicin, mind a klindamicin rezisztencia 1% és 2% között van a GAS-nekrotizáló lágyrész-fertőzésben szenvedő betegeknél158. Az eritromicin- és klindamicinrezisztencia-arányok globális és nemzeti eltérései gyakran a mefA-t expresszáló és az erm-expresszáló izolátumokhoz viszonyított földrajzi százalékos eltéréseknek tulajdoníthatók, amelyek magasabb szintű klindamicinrezisztenciát eredményeznek154. A kiválasztott rezisztens törzsek klonális és szubklonális térhódítása, valamint a mefA-kódolt és erm-kódolt fenotípusok időbeli változása a meghatározott földrajzi régiókban keringő emm-típusokon belül, mind olyan tényezők, amelyek befolyásolják a makrolid- és linkozamid-rezisztencia gyakoriságát a GAS6-ban. ,152,159,160.
3. ábra|A GAS globális genetikai sokfélesége.
4. ábra|A GAS antibiotikum rezisztencia mechanizmusai. a,
Tetraciklin rezisztencia
A GAS-ban a tetraciklin rezisztenciát a tetM és tetO riboszomális védőgének, valamint a tetK vagy tetL161 efflux pump rendszer gének biztosítják. A horizontális géntranszfer révén szerzett tet gének jellemzően a mobil genetikai elemek széles skáláján jelennek meg, gyakran az erm és mef génekkel együtt6. Egy 2000 és 2019 között Tajvanon végzett retrospektív vizsgálatban a makrolid-rezisztens GAS-ek 12,3%-a, 99,2%-a és 13,1%-a tartalmazott tetO, tetM és tetK géneket162. A GAS klonális terjeszkedése mellett a tetraciklin osztályba tartozó antibiotikumok használatát is javasolták a makrolid rezisztencia növelésére, és fordítva1. Mint ilyen, a tetraciklin rezisztenciát meghatározó tényezők megszerzése különös figyelmet érdemel a folyamatban lévő és jövőbeli epidemiológiai GAS-felügyeleti vizsgálatok során.
Fluorokinolon rezisztencia
Bár a fluorokinolonokat (FQ) nem tekintik a GAS-fertőzés irányított kezelésének, a GAS-ban az alacsony és magas szintű FQ-rezisztencia fenotípusok változó gyakorisággal fordulnak elő163. A GAS FQ rezisztencia globális mértékéről továbbra is szűkösek a nagyszabású, naprakész információk. Két közelmúltbeli független tanulmány kimutatta, hogy Japánban az FQ nem fogékonysági aránya 11,1% (2011 és 2013 között) és 14,3% (2012 és 2018 között) között mozgott, elsősorban az emm6 és az emm11 GAS164,165 terjedésének tulajdonítható. 2011 és 2016 között a GAS FQ nem fogékonyságának gyakorisága Sanghajban (Kína) 1,3% volt, az FQ-ra nem fogékony izolátumok 80%-a ermB és tetM rezisztencia-determinánsokat is tartalmaz. Sanghajban, Kínában az FQ nem fogékonyságát az emm1, emm6, emm11 és emm12 GAS166 terjedésének tulajdonították. Érdekes módon az alacsony szintű FQ rezisztenciát biztosító topoizomeráz IV ParC-S79A mutációk gyakran társulnak az emm6 GAS komplexhez13. Az FQ fogyasztás rendkívül magas arányát figyelték meg világszerte. A GAS-ban az FQ-rezisztencia valószínű mozgatórugójaként az FQ antibiotikum-fogyasztás és az FQ multidrug-rezisztens klónok megjelenése hangsúlyozza az FQ-kezelési gyakorlatok globális fejlesztésének szükségességét.
Szulfametoxazol rezisztencia
A szulfametoxazol és trimetoprim (ko-trimoxazolt képező) kombinációját a közelmúltban alkalmazták GAS bőrfertőzés kezelésére endémiás környezetben168. A GAS folsavciklust megcélozva a ko-trimoxazol gátolja mind a de novo folsavszintézist, mind a folátciklust. A szulfametoxazollal és trimetoprimmal szembeni GAS-rezisztenciát a FolP és Dyr célenzimek mutációjának, vagy a Dyr trimetoprim-rezisztens variánsainak (DfrF és DrfG)169,170 megszerzésének tulajdonítják. Ezenkívül a közelmúltban végzett kutatások kimutatták, hogy az energiacsatoló faktor transzporter S komponens génje (thfT) lehetővé teszi a GAS számára, hogy extracelluláris redukált folát komponenseket szerezzen be közvetlenül a gazdaszervezetből, megkerülve a folsav bioszintézisének szulfametoxazollal történő gátlását171. A ThtF aktivitásához a gazdaszervezet metabolitjaira van szükség; mint ilyen, a standard minimális gátló koncentráció (MIC) teszt nem megfelelő a ThtF által közvetített szulfametoxazol rezisztencia kimutatására. Bár jelenleg ritka a globális GAS izolátumok között, most elengedhetetlen a thfT-pozitív GAS megjelenésének és elterjedésének nyomon követése a megfelelő betegkezelés irányításához.
- Laktám érzékenység
a penicillin-kötő fehérjék (PBP) mutációi miatt, amelyek a -laktám antibiotikumok célhelye. Bár a GAS-ban a klinikai küszöbérték feletti penicillinrezisztenciát még nem dokumentálták, Seattle-ben (Washington, USA) egy közösségi GAS-járvány két kapcsolódó klinikai emm43.4 GAS-izolátum azonosításához vezetett, amelyek mind ampicillin, mind amoxicillin iránti érzékenysége nyolcszorosára csökkent. A -laktám rezisztencia kialakulásának első lépésével összhangban a PBP2x-ben missense mutációkat (T553K szubsztitúció) azonosítottak (14. hivatkozás). Három egymást követő független tanulmányban a szerzők 7025, 9667, illetve 13727 GAS-izolátum genomszekvenciáját vizsgálták. Az első vizsgálatban a 7025 GAS-törzs közül 137-nél találtak nem szinonim mutációkat a pbp2x 36 kodonjában (11. hivatkozás). A második vizsgálatban 9667 törzsből 84 PBP2x aminosav-variációt hordozott, ami a szubklinikai penicillin MIC-kkel szembeni toleranciával függ össze12. A harmadik vizsgálatban, amely az Egyesült Államokban 2015 és 2021 között invazív GAS izolátumokat vizsgált, 388 PBP2x variáns mutatott emelkedett -laktám MIC-értéket, ahol az emm4/PBP2x-M593T/ermT volt a domináns leszármazási vonal; a korábban leírt emm43.3/PBP2x-T553K variáns két izolátumban volt jelen, és a legmagasabb szubklinikai ampicillin MIC15-öt mutatta. A kezdeti megállapításoknak megfelelően csak az utóbbi vizsgálat azonosította a T553K szubsztitúció jelenlétét a PBP2x-ben az emm43.4 GAS-ban, ami egy közelmúltbeli antimikrobiális szelekciós esemény bekövetkezésére utal. Az emm43.3/PBP2x-T553K variánsok -laktám antibiotikumokkal szembeni fokozott szubklinikai rezisztenciáját számos nem PBP mutációnak tulajdonítják, amelyek ebben a rendkívül ritka fenotípusban jelen vannak15. Bár az alacsony affinitású PBP-ket előidéző mutációkról korábban azt gondolták, hogy fitneszköltséget okoznak a GAS172-ben, a GAS-t expresszáló PBP2x-ben a T553K szubsztitúció nem befolyásolta a baktériumok növekedését in vitro14. Ezenkívül a csökkent laktámérzékenységet biztosító PBP2x mutációkat (P601L) tartalmazó izogén mutáns GAS izolátumok nem mutatnak változást a virulenciában in vivo, de fokozott növekedést mutatnak in vitro173. Ezek a jelentésekre vonatkozó adatok alátámasztják a GAS-laktám rezisztencia fenotípusainak nyomon követéséhez szükséges éberséget.
GAS vakcina fejlesztés
A biztonságos és globálisan hatékony GAS-oltás kifejlesztésének összetettsége jól ismert18. A több mint egy évszázados kutatás ellenére a GAS-oltás nem jutott kereskedelmi forgalomba. A GAS vakcina tervezésének és fejlesztésének meg kell kerülnie a kiterjedt genetikai diverzitás, a potenciális autoimmun epitópok és az állatmodellek használatával járó kihívásokat a betegség megnyilvánulási formáiért felelős, kizárólag emberhez adaptált kórokozó elleni védekezési hatékonyság felmérésére18. Ezeket a tudományos akadályokat tovább nehezítették a GAS-oltás fejlesztésének történelmi szabályozási és kereskedelmi akadályai. A legjelentősebb ezek közül az akadályok közül kétségtelenül az volt, hogy az Egyesült Államok Szövetségi Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 25-évre betiltotta a GAS és termékei embernek történő beadását, válaszul a GAS antigének autoimmun potenciáljával kapcsolatos félelmekre174. Bár az ítéletet 2005-ben visszavonták, azóta csak négy vakcinajelölt jutott el a korai stádiumú humán kísérletekig (2. táblázat).
cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert
Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez
【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
M-protein vakcina jelöltek
To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, egy közelmúltbeli elemzés szerint a lefedettség továbbra sem lenne elegendő az észak-ausztráliai populációk körében, ahol az RHD endemikus180. Az M fehérje C-ismétlődési régióján belüli erősen konzervált epitópok megcélzása ezért azzal a jelentős előnnyel jár, hogy globális védelmet biztosít a jelenlegi vagy jövőbeli epidemiológiai trendektől függetlenül. A J8 C-ismétlődő régió B-sejt-epitópot tartalmazó MJ8VAX vakcina I. fázisú klinikai vizsgálata megemelkedett J8-specifikus antitest-titert igazolt beoltott önkéntesekben egyetlen intramuszkuláris injekció után181. Az MJ8VAX-ot azóta MJ8CombiVax néven formálták át, a SpyCEP egy további módosított epitópjával, amely védelmet biztosít a hipervirulens covR/S mutánsok ellen a GAS bőrfertőzés egérmodelljében182. A StreptInCor és a P*17 vakcinák, amelyek szintén a C-ismétlési régión alapulnak, stimulálják a protektív válaszokat az egér GAS-fertőzéses modellekben183,184. Az MJ8CombiVax és a StreptInCor kiterjedt biztonsági profilalkotását végezték el patkány-, illetve törpesertés-modelleken az I. fázisú vizsgálatok előkészítéseként. A vakcinával összefüggő autoimmunitásra vagy toxicitásra utaló bizonyítékot egyik jelöltnél sem figyeltek meg.
2. táblázat|A GAS vakcina jelöltek klinikai vizsgálatai (2004 után)
Nem M fehérje vakcina jelöltek
Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >az összes ismert tee szerotípus 95%-a), valamint három nem vakcina altípus193.
A GAS-oltóanyag-kutatás és -fejlesztés kilátásai
Az elmúlt években a kulcsfontosságú érdekeltek fellendítették a GAS-oltáskutatás koordinálására és irányítására irányuló erőfeszítéseit. A GAS-oltóanyag-kutatást és -fejlesztést a WHO 2018-as, az ARF-ről és az RHD-ről szóló globális állásfoglalása194 prioritásként nyilvánította, és a WHO kulcsfontosságú beavatkozásnak tekinti az invazív GAS-fertőzések és az antibiotikum-túlhasználat elleni küzdelemben16. A WHO most kiadott egy gázoltóanyag-fejlesztési technológiai ütemtervet, amely részletezi az előnyben részesített termékjellemzőket és a kiemelt kutatási tevékenységeket a tudományos hiányosságok kezelése, a klinikai értékelés támogatása és a politikai döntéshozatal iránymutatása érdekében16. A gázoltóanyag-kutatás és -fejlesztés a múltban a pénzügyi befektetések hiányától szenvedett, de egy közelmúltban végzett egészségügyi-gazdasági elemzés becslése szerint egy olyan vakcina, amely megfelel a WHO által preferált termékjellemzőknek, évente akár 1 milliárd dolláros gázzal kapcsolatos költségeket is elkerülhet. Egyesült Államok 195. Az oltóanyag-formálás és -bejuttatás előrehaladása várhatóan javítja a GAS-oltási stratégiákat. A klinikai vizsgálatok során eddig tesztelt valamennyi GAS vakcinajelölt timsóból készült, és ezért a TH2 sejttípusú (antitest) válaszokat részesíti előnyben, bár a közelmúltban a kísérleti adjuváns CAF® 01 és a QS21 szaponint tartalmazó emulziókkal végzett preklinikai vizsgálatok rámutatnak az indukálás fontosságára. celluláris (TH1 sejt) és antitest válaszok egyaránt a GAS immunitásban184,190. A Microarray tapasz vakcina bejuttatása az intramuszkuláris vakcinációval összehasonlítva a lehetséges dóziskímélő előnyöket kínálja jobb immunogenitás, hosszabb eltarthatóság és egyszerű használat mellett. A J8-DT vakcinajelölt hatékonyságát a közelmúltban értékelték nagy sűrűségű microarray tapasz bejuttatással, bizonyítva a TH1 sejt/TH2 sejt indukciót, és az intramuszkuláris vakcinációhoz képest jobb védelmet a GAS bőrfertőzés ellen egerekben196. Bár az emberi GAS-betegség nem tökéletes reprezentációja, értékes állatmodelleket hoztak létre és szabványosítottak a GAS-vakcina-jelöltek tanulmányozására, beleértve az invazív GAS-fertőzés értékelésére szolgáló humanizált egérmodellt197, az egérbőrfertőzés modelljét198 és a GAS-pharyngitis nem humán főemlős modelljét19. . Ezenkívül az ausztrál kutatók által nemrégiben létrehozott humán GAS-kihívási modell várhatóan feltárja az immunvédelem összefüggéseit, és felgyorsítja a jelenlegi és jövőbeli vakcinák klinikai értékelését20.
Következtetések és jövőképek
A GAS-járványok folyamatosan jelennek meg szerte a világon, jelentős betegségek előfordulását okozva, és éber monitorozást tesznek szükségessé a kutatási és a közegészségügyi laboratóriumok folyamatos integrációjával, amelyek kulcsfontosságúak a patogén GAS-populációk evolúciós pályáinak meghatározásában. Bár a GAS-fertőzés epidemiológiája az elmúlt évszázad során jelentősen eltolódott néhány fejlett országban a változó társadalmi-gazdasági tényezőkkel összhangban, a kapacitás- és felügyeleti csomópontok alacsony erőforrásigényű környezetben történő kiépítésére irányuló összehangolt erőfeszítések elengedhetetlenek mind a GAS-átviteli láncok meghatározásához, mind pedig annak keretrendszerének megteremtéséhez. értékelje a jövőbeli megelőző intézkedések hatását. Bár a GAS virulencia mechanizmusait leíró jelentős munka létezik, új gazda-patogén kölcsönhatásokat dokumentálnak, mint például a GSDMA gyulladásos mechanizmusának a GAS cisztein proteáz SpeB általi hasítása, ami piroptózist vált ki. A GAS-szal fertőzött emberek közvetlen vizsgálata új perspektívákat kínált, például a MAIT-sejtek szerepét az STSS-ben szenvedő betegekben. A humán beteganyag felhasználásával végzett további munka egyértelműen indokolt, és értékes betekintést nyújt a jövőbeli terápiás és profilaktikus módszerek fejlesztéséhez. Jelentős aggodalomra ad okot a GAS-ban az első lépésben előforduló PBP2x mutációk azonosítása, amelyek más streptococcus fajoknál penicillin-érzékenységhez vezettek. A WHO, az oltóanyag-fejlesztők és más kulcsfontosságú érdekeltek egyértelműen prioritásként ismerik el a biztonságos és hatékony GAS-oltás kifejlesztését a GAS-betegségek terheinek csökkentésére. Egy ilyen oltóanyag kereskedelmi forgalomba hozatala, forgalmazása és széleskörű elterjedése nagyban hozzájárulna a GAS betegségteher csökkentéséhez, amelyek összessége a fertőző betegségek okozta halálozások egyik fő oka világszerte.
Hivatkozások
1. Walker, MJ et al. Az A csoportú Streptococcus betegség megnyilvánulásai és patogén mechanizmusai. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264–301 (2014).
2. McMillan, DJ et al. Az A csoport Streptococcus M fehérjéinek frissített modellje egy átfogó világméretű tanulmány alapján. Clin. Microbiol. Megfertőzni. 19, E222–E229 (2013).
3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR. Az A-csoportú streptococcusok globális emm-típusú eloszlása: szisztematikus áttekintés és a vakcinafejlesztésre vonatkozó következmények. Lancet Infect. Dis. 9, 611–616 (2009).
4. Lynskey, NN et al. A domináns toxigén M1T1 Streptococcus pyogenes klón megjelenése a megnövekedett skarlát-aktivitás során Angliában: populáció-alapú molekuláris epidemiológiai vizsgálat. Lancet Infect. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Ez a tanulmány egy domináns új emm1 GAS-vonalról (M1UK) számol be, amelyet fokozott SpeA-termelés jellemez, ami hozzájárulhat a skarlát és az invazív fertőzések növekedéséhez Angliában.
5. Tse, H. et al. A 2011-es hongkongi skarlát-járvány molekuláris jellemzése. J. Infect. Dis. 206, 341–351 (2012).
6. Davies, MR et al. A skarlát Streptococcus pyogenes emm12 klónjainak megjelenése Hongkongban toxinszerzéssel és multidrog rezisztenciával jár. Nat. Közönséges petymeg. 47, 84–87 (2015).
7. Turner, CE et al. Skarlát láz Angliában és molekuláris-genetikai elemzés Északnyugat-Londonban, 2014. Emerg. Megfertőzni. Dis. 22, 1075–1078 (2016).
8. Deng, W. et al. A Streptococcus pirogén exotoxin B hasítja a GSDMA-t és piroptózist vált ki. Nature 602, 496–502 (2022). Ez a tanulmány azt mutatja be, hogy a SpeB a GSDMA lehasításával keratinocita piroptózist vált ki, ami mechanizmust biztosít a gyulladásos válasz stimulálásához az epiteliális sejtrétegben.
9. LaRock, DL et al. Az A csoportú Streptococcus GSDMA-függő piroptózist indukál keratinocitákban. Nature 605, 527–531 (2022). Ez a cikk bemutatja az SpeB szerepét a GSDMA kaszpáz 1-független aktiválásában a bőrsejtekben.
10. Emgård, J. et al. A MAIT sejtek fő szerepet játszanak a citokinválaszban az A csoportú streptococcus toxikus sokk szindrómában. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 25923–25931 (2019).
11. Musser, JM et al. A Streptococcus pyogenes csökkent in vitro érzékenysége a pbp2x gén mutációihoz kapcsolódó -laktám antibiotikumokra földrajzilag széles körben elterjedt. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).
12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Korlátozott szekvenciavariáció Streptococcus pyogenes penicillin-kötő fehérjékben. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Az Egyesült Államokban 2015-ben kinyert invazív A-csoportú streptococcusok populációja és teljes genomszekvencia alapú jellemzése. mBio 8, e01422-17 (2017). Ez a munka az Egyesült Államokban található invazív GAS-izolátumok részletes, nagyszabású populáció-alapú genomikai jellemzését mutatja be.
14. Vannice, KS et al. A Streptococcus pyogenes pbp2x mutációja csökkenti a laktám antibiotikumokkal szembeni érzékenységet. Clin. Megfertőzni. Dis. 71, 201–204 (2020).
15. Chochua, S. et al. Invazív A csoportú streptococcus penicillin-kötő fehérje 2x variánsok, amelyek a laktám antibiotikumokra való csökkent érzékenységgel járnak az Egyesült Államokban, 2015–2021. Antimikrobiális. Agents Chemother. 66, e0080222 (2022).
16. Vekemans, GR & Kim Az A csoportos Streptococcus vakcinákhoz vezető út: WHO kutatási és fejlesztési technológiai útiterv és preferált termékjellemzők. Clin. Megfertőzni. Dis. 69, 877–883 (2019).
17. Davies, MR et al. Az A csoportba tartozó streptococcus vakcina jelöltek atlasza nagyszabású, összehasonlító genomika segítségével. Nat. Közönséges petymeg. 51, 1035–1043 (2019). Ez a tanulmány globális GAS genomikai adatkészleteket használ egy platform kifejlesztéséhez
18. genomika-informált vakcinatervezés. Dale, JB & Walker, MJ Frissítés az A csoportos streptococcus elleni vakcina fejlesztéséről. Curr. Opin. Megfertőzni. Dis. 33, 244–250 (2020).
19. Rivera-Hernandez, T. et al. Kísérleti A-csoportú Streptococcus vakcina, amely csökkenti a garatgyulladást és a mandulagyulladást nem humán főemlős modellben. mBio 10, e00693-19 (2019).
20. Osowicki, J. et al. A Streptococcus pyogenes pharyngitis (CHIVAS-M75) ellenőrzött humán fertőzési modellje: megfigyelési, dóziskereső vizsgálat. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Ez a mérföldkőnek számító dokumentum a pharyngitis első kontrollált GAS humán fertőzési modelljéről számol be.
21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Group A Streptococcus. Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (szerk. Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).
22. Miller, KM et al. A torokfájás és az A csoportú Streptococcus pharyngitis globális terhe: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).
23. Cannon, JW et al. Az A csoportos Streptococcus által okozott betegségek gazdasági és egészségügyi terhei Új-Zélandon. Int. J. Infect. Dis. 103, 176–181 (2021).
24. Ordunez, P. et al. A reumás szívbetegségek terhei, tendenciák és egyenlőtlenségek az amerikai kontinensen, 1990–2017: populációalapú tanulmány. Lancet Glob. Egészségügy 7, e1388–e1397 (2019).
25. Lv, M. et al. A reumás szívbetegség globális terhe és összefüggése a társadalmi-gazdasági fejlettségi állapottal, 1990–2019. Eur. J. Prev. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).
26. de Loizaga, SR et al. Reumás szívbetegség az Egyesült Államokban: feledésbe merült, de nem múlt el: egy 10-éves multicentrikus felülvizsgálat eredményei. J. Am. Szív Assoc. 10, e020992 (2021).
27. Oliver, J. et al. A megelőző A csoportú Streptococcus bőr- és torokfertőzések egyénileg társulnak az akut reumás lázhoz: bizonyíték Új-Zélandról. BMJ Glob. Health 6, e007038 (2021).
28. Barth, DD et al. Hiányzó darab vizsgálati protokoll: prospektív megfigyelés az A csoportos streptococcus pharyngitis és impetigo epidemiológiájának meghatározására a távoli Nyugat-Ausztráliában. BMJ Open 12, e057296 (2022).
29. Park, DW et al. A skarlát előfordulása és jellemzői, Dél-Korea, 2008–2015. Emerg. Megfertőzni. Dis. 23, 658–661 (2017).
30. Yung, CF & Thoon, KC A skarlát 12-évi kitörése Szingapúrban. Lancet Infect. Dis. 18, 942 (2018).
31. Lamagni, T. et al. A skarlát újjáéledése Angliában, 2014–2016: populációalapú felügyeleti tanulmány. Lancet Infect. Dis. 18, 180–187 (2018).
32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR A járványos skarlát A csoport Streptococcus törzseinek azonosítása Houston, TX, USA gyermekpopulációjában. Hozzáférés. Microbiol. 3, 000274 (2021).
33. Walker, MJ et al. Járványos skarlát kimutatása A csoportos Streptococcus Ausztráliában. Clin. Megfertőzni. Dis. 69, 1232–1234 (2019).
34. Watts, V. et al. Az invazív A-csoportú Streptococcus-betegség fokozott kockázata a skarlátos esetek háztartásában, Anglia, 2011–2016. Emerg. Megfertőzni. Dis. 25, 529–537 (2019).
35. Ron, M. et al. Invazív, multirezisztens emm93.{3}} Streptococcus pyogenes törzs, amely egy új genomi szigetet rejt magában, Izrael, 2017–2019. Emerg. Megfertőzni. Dis. 28, 118–126 (2022).
36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Az invazív A csoportú Streptococcus betegség növekvő előfordulása az első nemzetek populációjában, Alberta, Kanada, 2003–2017. Emerg. Megfertőzni. Dis. 27, 443–451 (2021).
37. Valenciano, SJ et al. Invazív A csoportú streptococcus fertőzések intravénás kábítószert fogyasztók és hajléktalanok körében az Egyesült Államokban, 2010–2017. Clin. Megfertőzni. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).
38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcus M protein: -helikális tekercses tekercs szerkezete és elrendezése a sejtfelszínen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 78, 4689–4693 (1981).
39. Li, Z. et al. Az M fehérje gén altípusainak egy sora 1064, a közelmúltban invazív, A csoportba tartozó Streptococcus izolátumban nyert vissza az aktív bakteriális magfelügyeletből. J. Infect. Dis. 188, 1587–1592 (2003).
40. Valderrama, JA et al. Az A csoportba tartozó streptococcus M fehérje aktiválja az NLRP3 gyulladást. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Ez az átfogó jelentés bemutatja, hogy az M1 fehérje kaszpáz 1-függő NLRP3 gyulladásos aktivációt vált ki, ami piroptotikus makrofág sejthalálhoz vezet.
41. Richter, J. et al. A Streptococcus pyogenes fertőzés során a sztreptolizinek a makrofágok elsődleges gyulladásos aktivátorai. Immunol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).
42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. A membrán kofaktor protein (CD46) az A csoport Streptococcus M fehérjéjének keratinocita receptora. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 2489–2493 (1995).
