A mitokondriális dinamikus viselkedés előrejelzése genetikailag meghatározott neurodegeneratív betegségekben 2. rész

3. Mitokondriális diszdinamizmus genetikai neurológiai betegségekben

Elméletileg könnyű megérteni, hogy a mitokondriális dinamikus diszfunkció hogyan nyilvánulhat meg neurodegeneratív betegségként.

A neurodegeneratív betegségek olyan betegségek, amelyek az életkorral fokozatosan alakulnak ki, és gyakoriak az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, a Huntington-kór stb. Ezek a betegségek nagy hatással vannak a betegek testi és lelki egészségére, és nagy nehézségeket okoznak a betegek számára is. családok és a társadalom.

Tanulmányok kimutatták, hogy a neurodegeneratív betegségek szorosan összefüggenek a memóriával. A neurodegeneratív betegségekben, például az Alzheimer-kórban szenvedők gyakran tapasztalnak olyan tüneteket, mint a memóriavesztés és a kognitív hanyatlás, amelyek nagymértékben befolyásolhatják életminőségüket és munkaképességüket.

Nem gondolhatjuk azonban, hogy ezek a betegségek reménytelenek a neurodegeneratív betegségek memóriára gyakorolt ​​hatása miatt. Valójában megfelelő kezeléssel és rehabilitációs képzéssel a betegek memóriája és kognitív képességei javíthatók. Ugyanakkor vannak olyan intézkedések is a betegségek megelőzésére, mint az egészséges életmód fenntartása, a megfelelő testmozgás és a másokkal való aktív kapcsolattartás.

Általánosságban elmondható, hogy bár a neurodegeneratív betegségek nagy hatással lehetnek az emberek fizikai és mentális egészségére, mindig meg kell őriznünk a pozitív hozzáállást, segítenünk kell a betegeket és családjaikat együtt megbirkózni a betegséggel, javítani életminőségüket, és hagyni, hogy ne veszítsék el bizalmukat nehézségeket, és bátran nézzen szembe a jövővel. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatása van, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva az agy egészségét. idegrendszer. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

Kattintson a Tudás gombra a rövid távú memória javításához

Az elektromosan gerjeszthető neuronok nagy metabolikus szükségletekkel rendelkeznek az elektrokémiai membránpotenciál fenntartása és a szinaptikus felszabadulás és a neurotranszmitterek újrafelvétele érdekében.

Valójában a neurológiai rendszer metabolikus sebessége az egyik legmagasabb az összes szervrendszer közül; Az emberi agy a teljes testtömegnek csak ~2%-át teszi ki, de az összes oxigén ~20%-át fogyasztja (a mitokondriális légzés ATP-termelésének markere) [35,36].

Ezért minden olyan genetikai vagy környezeti esemény, amely veszélyezteti a mitokondriális alkalmasságot, hátrányosan befolyásolhatja a neurológiai rendszert.

A magas metabolikus szükségletek mellett a neuronok egyedi szerkezeti jellemzőkkel is rendelkeznek, amelyek kivételesen sebezhetővé teszik őket a mitokondriális diszfunkcióval szemben: a neuronok hosszúak. Az ülőideg motoros és szenzoros neuronjai, amelyek egy hat láb magas személy ágyéki gerincéből származnak, körülbelül három lábra nyúlhatnak, mielőtt a lábfejben végződnének.

A mitokondriális eredetű ATP-re az egész neuronban szükség van, és mivel az ATP hidrolízissel gyors spontán lebomláson megy keresztül, a rezidens mitokondriumoknak lokálisan kell előállítaniuk a fiziológiai szükségleteknek megfelelően. A neuronális folyamatok hossza óriási fizikai akadályt jelent a hatékony mitokondriális szállításban.

Emiatt a neuronok (különösen a felső és alsó végtagokat beidegző hosszú perifériás idegek) érzékenyek a mitokondriális transzportot csökkentő tényezők károsodására [37–39].

A mitokondriális dysmotilitás gyakori felfedezés az emberi genetikai neurodegeneratív betegségekben, különösen a perifériás neuropátiákban (lásd alább). Ezekben a szindrómákban a leggyakoribb mitokondriális rendellenesség a mitokondriális morfológiai megrövidülés vagy fragmentáció.

A legtöbb esetben a mitokondriális dinamika mögött meghúzódó rendellenesség a DRP{0}}közvetítette mitokondriális hasadás [40–43]. Az MFN által közvetített mitokondriális fúzió károsodását azonban egyre inkább a megfigyelt mitokondriális fragmentáció kísérő vagy alternatív mechanizmusaként ismerik fel [44–47].

Ez azért fontos különbség, mert a megnövekedett mitokondriális hasadás nem feltétlenül okoz mitokondriális diszfunkciót, míg a mitokondriális fúzió elnyomása megszakítja a komplementáció által közvetített mitokondriális helyreállítást és légzési/metabolikus diszfunkciót okoz (lásd fent) [21,22]. Ráadásul a mitokondriális légzési diszfunkció mindkettőt károsítja. gátolja az ATP termelést, és mivel az oxidatív foszforiláció leválasztása az ATP szintézisről neuro- és mitotoxikus reaktív oxigénfajtákat (ROS) termel.

Így a mitokondriális diszdinamizmus beindíthatja a mitokondriális degeneráció ördögi körét, amelyben az egyes mitokondriumok azon képességének elsődleges károsodása, hogy fúzió által közvetített helyreállításon menjenek keresztül, felgyorsult organellum-öregedést idéz elő, amely részben a toxikus ROS fokozott termelődésében nyilvánul meg, ami tovább károsítja az index organellumát és károsíthatja a többi sejtszervcsomót. az itokondriális kollektíva tagjai, amelyek hasonló dinamikus károsodással rendelkeznek.

A mitokondriális károsodás több mitokondriális károsodást vált ki (3. ábra).

Hacsak nem szakad meg ez az előrecsatolási ciklus, a mitokondriális degeneráció szétterjedhet az egész neuronban, megfosztva azt a szinaptikus átvitelhez és az idegsejtek helyreállításához szükséges ATP-től, és kitéve ROS hatásának, amely lebontja a nukleáris DNS-t és károsítja az alapvető fehérjéket [48].

Mivel a mitokondriális dysmotilitás és degeneráció a legsúlyosabb disztálisan jelentkezik, a végső következmény a neuronok elhalása [49,50] vagy, ha a mitokondriális károsodás egységesebb, az apoptotikus neuronhalál [51,52].

Ez a paradigma megmagyarázhatja, hogy az olyan genetikailag és etiológiailag változatos neurodegeneratív betegségekben, mint az amiotrófiás laterális szklerózis, a Huntington-kór és a Charcot–MarieTooth-kór, miért osztoznak a mitokondriális degeneráció és a neuronvesztés közös fenotípusai.

A Charcot–Marie–Tooth 2A típusú betegség (CMT2A) az egyetlen neurodegeneratív szindróma, amelyet egyértelműen a mitokondriális dinamikus diszfunkció okoz. Ez a lassan progresszív gyermekkori perifériás neuropátia a két külső mitokondriális membrán mitofuzinproteinjének egyikét kódoló MFN2 gén ~100 különböző funkcióvesztéses mutációjához kapcsolódik [50,53].

Klinikailag az autoszomális domináns CMT2A tipikusan a kisgyermekek járási nehézségeiben és az ambuláció késleltetett fejlődésében nyilvánul meg; ritka, autoszomális recesszív CMT2A hasonló megjelenésű [54].

A betegség gyermekkorban és serdülőkorban fejlődik ki, ami a disztális felső és alsó végtagok neurogén izomsorvadásához vezet, ami leggyakrabban tolószéket igényel a mozgáshoz, valamint kéz- és lábsínt a másodlagos csontrendszeri rendellenességek megelőzésére [55,56].

Az alapjául szolgáló neuropatológia a progresszív, neuronális „elhalás”, amelyet a hosszú perifériás motoros és érző idegek disztális szinapszisaiból származó retrográd degenerációként írnak le. A legtöbb esetben az elhalás körülbelül a térdnél és a könyöknél megáll, jellegzetes disztális neurogén izomsorvadást okozva, amely megkíméli a proximális végtagokat.

Axonális mitokondriumok (közvetlenül átprogramozott) humán CMT2-ben A humán CMT2A MFN2 mutánsokat expresszáló egerekből származó aneuronok vagy neuronok fragmentációt, depolarizációt (disszipált ∆Ψm) és súlyos hipomotilitást mutatnak [57].

A CMT2A neuronális szómájában a mitokondriumok abnormálisan aggregálódnak, jellegzetes "csomókat" képezve [58], és a mitokondriumok elveszhetnek a CMT2A neuronális neuromuszkuláris csomópontokból [57,58].

A CMT2A mitokondriális fragmentációja a mitokondriális fúzió MFN2 mutánsok általi domináns elnyomásának közvetlen hatása, míg a belső membrán ∆Ψm elvesztése valószínűleg a fúzió által közvetített mitokondriális javítás másodlagos hatása (lásd fent).

A CMT2A mitokondriális diszmotilitásának pontos mechanizmusa nem tisztázott, bár bizonyíték van arra, hogy az MFN2 normálisan kötődik a mitokondriális Mirot-hoz, és ezért modulálhatja azt, ami a mitokondriumokat a Milton/Trak transzportapparátushoz kapcsolja [59].

Az endogén normál MFN1 és MFN2 farmakológiai aktiválása (amelyek funkcionálisan átfedik a mitokondriális fúziót és mozgékonyságot) javíthatja a CMT2A MFN2 mutánsok által neuronokban termelt mitokondriális rendellenességeket [25], és visszafordíthatja a neuromuszkuláris degenerációt CMT2A egerekben [57].

A mitokondriális morfológiában és a mitofuzin expressziójában/működésében fellépő rendellenességek egyformán hangsúlyosak az amiotrófiás laterális szklerózisban (ALS) [38,60] és a Huntington-kórban [41,61], bár e betegségek elsődleges genetikai okai nem a mitokondriális gének mutációi.

Az ALS egy etiológiailag változatos felső és alsó motoros neuroneuropathia. Az azonosítható genetikai okból familiáris ALS minden 10 esetből 1-ben fordul elő [62], és jellemző a mitokondriális fragmentáció és a károsodott mitokondriális transzport [38, 60, 63, 64]. Ezzel szemben a Huntington-kór (HD) egy központi idegrendszeri kognitív és motoros rendellenesség, amelyet a huntingtin (HTT) génben található megnövekedett számú CAG ismétlődés okoz [65].

A mitokondriális fragmentáció és a depolarizáció ennek az állapotnak a jellemzői [41], bár nem világos, hogy a mitokondriális rendellenességek az idegsejtek halálát kiváltó fő tényezők-e, vagy más elsődleges rendellenességek következményeként jelentkező járulékos károsodást tükrözik [66].

A belső mitokondriális membrán fúziós fehérje, az opticus atrófia 1 (OPA1) mutációi az esetek hozzávetőleg felében domináns opticus atrófiát (DOA) okoznak, elsősorban a retina ganglionsejteket érintve [67–69].

Az OPA1 mutáns egerekből származó retina ganglionsejtek axonjaiban és a betegek fibroblasztjaiban a fúzióhoz viszonyított túlzott mitokondriális hasadást prototípusos mitokondriális fragmentáció bizonyítja [70–72].

A dinamin-szerű fehérje 1 mutációi, amely a mitokondriális hasadás központi effektora, szintén a DOA-hoz kapcsolódnak.

A mitokondriális fúziót megszakító OPA1 mutációkkal ellentétben a DNM1L mutációk viszonylag túlzott mértékű mitokondriális fúziót produkálnak a hasadáshoz képest, megnyúlt/tubuláris mitokondriumokból származó, betegektől származó fibroblasztokkal [20].

Így a mitokondriális fúzió és a hasadás közötti egyensúly, nem pedig bármelyik folyamat abszolút aktivitása, kritikusnak tűnik az idegsejtek egészsége szempontjából.

For more information:1950477648nn@gmail.com