A vizelet Aquaporin 2 prediktív értéke akut vesekárosodás esetén akut dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Ⅱ

3. Eredmények

3.1. A páciens jellemzői

Összességében 189 felnőtt beteget (129 férfit és 60 nőt) vizsgáltak meg.AKI69 (36,5%) betegnél diagnosztizálták. Összehasonlítva a nem AKI-s csoportban lévő betegekkel, az AKI-s csoportban a következő jellemzők voltak: idősebbek voltak, kisebb volt az LVEF és nagyobb valószínűséggelkrónikus vesebetegség(CKD) vagy magas vérnyomás, és magasabb volt a kiindulási értékszérum kreatinin, Alsóhemoglobin, ésmagasabb káliumszint(p < 0.05). Ami az érdeklődésre számot tartó biomarkereket illeti, a mediánszérum BNP szint1210 pg/ml és 479 pg/ml, az UAQP2 medián szintje pedig 61,5 ng/ml, illetve 30,9 ng/ml volt.AKI és nem AKIcsoportok (p < {{0}}.001). A vizelet hígításában bekövetkezett eltérések kompenzálására a vizelet UAQP2 értékeit az UCr szerint módosítottuk. Az UAQP2/Cr medián szintje az AKI és nem AKI csoportban 1,09 fmol/mg és 0,35 fmol/mg volt (p < 0,001; 1. táblázat). Ezenkívül mind a szérum BNP, mind az UAQP2 szintje nőtt az AKI súlyosságával (1. ábra).

MENNYI IDEIG TELJES, HOGY A CISTANCHE MŰKÖDIK VESEBETEGEKNÉL?

1. táblázat: AKI-vel vagy anélkül szívelégtelenség miatt felvett betegek kiindulási jellemzői.

AKI,akut vese sérülés; BNP,agyi nátriuretikus peptid; Hb,hemoglobin; LVEF, bal kamrai ejekciós frakció; MAP, átlagos artériás nyomás; UAQP2, az akvaporin 2 vizelettel történő kiválasztása; Ucr,vizelet kreatinin; WBC, fehérvérsejtszám. A folyamatos adatokat átlag ± standard deviáció vagy medián (25., 75. percentilis) formájában mutatjuk be.

1. ábra: A szérum BNP (a) és a vizelet AQP2 (b) szintje a KDIGO stádiumokban. Rövidítések: AQP2, aquaporin 2; BNP, agyi nátriuretikus peptid; KDIGO, Vesebetegség: A globális eredmények javítása. Rövidítések: BNP, agyi natriuretikus peptid; UAQP2, az akvaporin 2 vizelettel történő kiválasztása; Ucr, vizelet kreatinin. 1. ábra: A szérum BNP (a) és a vizelet AQP2 (b) szintje a KDIGO stádiumokban. Rövidítések: AQP2, aquaporin 2; BNP, agyi nátriuretikus peptid; KDIGO, Vesebetegség: A globális eredmények javítása. Rövidítések: BNP, agyi natriuretikus peptid; UAQP2, az akvaporin 2 vizelettel történő kiválasztása; Ucr, vizelet kreatinin.

Az AKI-s betegek körülbelül fele 2. vagy 3. stádiumú AKI-vel rendelkezett (2. táblázat). Végül az AKI-s betegek közül hét (11,1%) esett át hemodialízisen. Összesen 24 betegnél volt az AKI és a kórházi mortalitás együttes eredménye. Az AKI-csoportba tartozó betegek kórházi tartózkodása lényegesen hosszabb volt. A betegeknél magasabb volt a kórházi mortalitás, magasabb volt a 180 napon belüli visszafogadás és a 365 napon belüli visszafogadás, mint nem AKI-ban szenvedő társaik, bár a különbség nem volt szignifikáns (2. táblázat).

2. táblázat: AKI-vel vagy anélkül szívelégtelenség miatt felvett betegek kórházi kimenetele és visszafogadási aránya.

3.2. A szérum BNP, UAQP2 és az AKI kockázatának szövetsége

Ha nem korrigálták az AKI ismert kockázatait, a magasabb szérum BNP, UAQP2 és normalizált UAQP2 szignifikánsan összefüggött az AKI fokozott kockázatával (3. táblázat 1. modellje). Ezek a biomarkerek továbbra is szignifikánsan összefüggtek az AKI kockázatával annak ellenére, hogy minden kovariánsra vonatkozóan további módosításokat végeztek (3. táblázat 5. modellje). Ezzel szemben e három biomarker és az összetett kimenetel kockázata (AKI 3. stádium és a kórházi mortalitás) közötti összefüggés nem volt szignifikáns a kovariánsok kiigazításával.

3. táblázat: A BNP, az UAQP2 és az UAQP2/Cr összefüggése az AKI kockázatával, valamint az AKI 3. stádium és a kórházi mortalitás összetételével

4. táblázat: Az AKI megkülönböztetése az AKI 3. stádium és a kórházi mortalitás kompozitja között: szívelégtelenség és veseelégtelenség biomarkereinek vevőműködési jelleggörbe elemzése.

3.4. 180-A magas és alacsony biomarkerrel rendelkező alcsoportok napi túlélési aránya

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg (4. táblázat). Mindazonáltal, függetlenül attól, hogy az UAQP2 normalizálódott-e vagy sem, nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a magas és az alacsony alcsoportok 180-napos túlélési arányában (3. ábra).

3. ábra: A betegek 180-napos követése során tapasztalt kumulatív mortalitási arányok, az UAQP2 (a) és UAQP2/UCr (b) optimális határértékének rétegződésével. Rövidítések: UAQP2, az akvaporin 2 vizelettel történő kiválasztása; Ucr, vizelet kreatinin.

4. Megbeszélés

Tudomásunk szerint ez az első olyan vizsgálat, amely az ADHF-ben szenvedő CCU-betegek UAQP2 szintjét értékeli AKI-ban. Függetlenül attól, hogy az UCr normalizálta-e, az UAQP2 szintek szignifikánsan magasabbak voltak az AKI-ban szenvedőkben, mint azokban, akiknél nem volt. Ezenkívül az UAQP2 szintje az AKI szakaszával nőtt. Még az életkor, a nem, a diabetes mellitus, a hypertonia, az átlagos artériás nyomás, az LVEF és a kiindulási kreatinin korrekciója után is az UAQP2 szint összefüggésbe hozható az AKI kockázatával. Az UAQP2 méltányos megkülönböztető AKI-t és a 3. stádiumú AKI és a kórházi mortalitás összetett kimenetelét is kimutatta. Eredményeink alátámasztják az UAQP2 diagnosztikai potenciálját az AKI-ban ADHF-ben szenvedő egyének esetében.

A neurohormonális aktiváció kulcsszerepet játszik a kardiorenális szindrómában. A szívelégtelenség súlyosbodásával a vérnyomás csökken, a vese perfúziója pedig romlik, ami a baroreceptor, illetve a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódását okozza [34]. A neuhormonális aktiváció tovább rontja az amúgy is károsodott szívműködést, ami viszont a célszerv működésének további romlásához vezet, ördögi kört képezve [35]. A komplex neurohormonális aktivációs utak közül az AVP fontos szerepet játszik a szívelégtelenségben [36]. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a hatékony keringési vértérfogat csökkenése paradox módon növekedést okoz [37,38]. A vesében az AVP a V2 receptorhoz kötődik, ami a ciklikus adenozin-monofoszfát fokozott termelődéséhez vezet, ami a protein kináz A-n keresztül tovább AQP2 foszforilációt okoz, és az AQP2-t a fő sejtek apikális membránjába szállítja [39,40]. Az AVP által közvetített vízvisszatartás és a hígításos hyponatraemia elterjedt szívelégtelenségben szenvedő betegeknél és szívműtét után [41,42]. Nevezetesen, az UAQP2 szint szorosan összefügg a vese AQP2-vel [23,24]. Eredményeink összhangban vannak az AVP kardiorenális szindrómában betöltött patofiziológiai szerepére vonatkozó jelenlegi elméletekkel, és alátámasztják az UAQP2 diagnosztikai értékét az AKI kimutatására ADHF-ben szenvedő betegeknél.

Az AKI gyakori az ADHF-ben szenvedő egyénekben, és az AKI hagyományos, kreatinin módszerrel történő diagnosztizálását korlátozza, hogy 24–72 órás késleltetése van a kezdettől az emelkedésig [13]. Korábbi tanulmányok is alátámasztották a biomarkerek használatát az AKI diagnózisának és prognózisának javítására a kritikus állapotú populációban [43,44]. Az AKI korai felismerése esetén a klinikusok nefroprotektív intézkedéseket alkalmazhatnak a betegek kimenetelének javítására [6]. Bár egyes szakértők kétségeiket fejezték ki a biomarkerek AKI kimutatására ADHF-ben szenvedő betegekben való alkalmazását illetően azok következetlensége miatt, a szívelégtelenségben szenvedő betegek AKI-ban szenvedő betegek UAQP2-emelkedésének jelenlegi megállapítása ígéretes, mivel potenciális terápiás szerepe van. Jelenleg a V2-receptor antagonisták, például a tolvaptán kereskedelmi forgalomban kaphatók, és olyan betegeknél használatosak, akiknél a szívelégtelenségtől a hagyományos diuretikumokig terjedő betegségben szenvednek [45]. Imamura et al. javasolta az UAQP2 használatát dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek tolvaptánra adott válaszkészségének előrejelzésére [46]. Egy viszonylag megőrzött gyűjtőcsatornában a plazma AVP stimulálja az AQP2 foszforilációját és transzportját a fő sejtek apikális membránjába, az UAQP2 pedig funkcionális biomarkerként használható a gyűjtőcsatorna számára [46]. Ezzel szemben az UAQP2 szinte nem mutatható ki azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a tolvaptán-terápiára, például előrehaladott CKD-ben vagy diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél, valószínűleg a gyűjtőcsatorna-funkció romlása miatt [46–49]. Ezenkívül egy nemrégiben készült tanulmány olyan változtatásokat javasolt az UAQP2-ben, amelyek felhasználhatók a tolvaptán válasz előrejelzésére autoszomális domináns policisztás vesebetegségben szenvedő betegeknél [50]. Az ADHF-ben szenvedő AKI-ban szenvedő betegek megemelkedett UAQP2-szintjére vonatkozó megállapításunk segíthet a tolvaptan-kezelésre reagáló betegek megfelelő jelöltjének azonosításában. Ezenkívül a tolvaptán biztonságossági profilja kedvező volt, és a betegek csak kisebb mellékhatásokat tapasztaltak, mint például a szomjúság és a szájszárazság [51]. További vizsgálatok szükségesek az UAQP{21}}irányított tolvaptán-terápia alkalmazásának értékeléséhez AKI-ban szenvedő ADHF-betegeknél.

Az ADHF által kiváltott AKI UAQP2 emelkedése nem feltétlenül univerzális minden AKI forgatókönyvben. Az exoszomális UAQP2 szintjének csökkenését az AKI számos állatmodelljében mérték, beleértve az I/R-t, a lipopoliszacharid (LPS) indukálta, a ciszplatin és a gentamicin által kiváltott vesekárosodást [30–32, 39, 52]. Asvapromtada et al. szignifikánsan csökkent az exoszóma UAQP2 szintje az I/R által kiváltott súlyos AKI során. Az AQP2 apikális forgalma a fő sejtben szintén csökken az I/R által kiváltott vesekárosodásban. Ezenkívül egyoldali I/R AKI patkányokban csökkent vizelet ozmolalitásról és megnövekedett vizelettérfogatról számoltak be, ami súlyos vizeletkoncentrációs hibára utal [30]. Ezenkívül az LPS-indukált AKI-ban az AQP2 expressziója szintén csökken a szérum AVP-szintjének jelentős növekedése ellenére [53]. Az UAQP2 szintek ilyen különbségének egyik magyarázata az AKI eltérő patofiziológiája lehet; Az AKI heterogén etiológiájú szindróma, és a különböző AKI modellek eltérő mechanizmusokkal rendelkeznek a vesekárosodásban. Például az AVP alapvető szerepet játszik az ADHF-hez kapcsolódó AKI patofiziológiájában, de sokkal kevésbé más típusú AKI-ban. Egyoldali I/R AKI-ban az endotelin-1 növekedése gátolhatja az AVP által kiváltott vízpermeabilitást az endotelin B típusú receptorokon keresztül [30,54]. Az LPS-indukált AKI esetében az AQP2 fehérje felgyorsult lebomlását javasolták [53]. Egy másik lehetséges magyarázat lehet az UAQP2 mérésének eltérő időzítése a kezdeti eseményhez képest. Az UAQP2-t mértük, amikor a betegeket CCU-ba vették, míg a kétoldali I/R patkánymodellben csökkent UAQP2-szint figyelhető meg a 7. napon. Az UAQP2 szekvenciális mérése ADHF-ben szenvedő betegeknél nagyobb betekintést nyújthat. A korábbi vizsgálatokkal ellentétben, amelyek exoszomális UAQP2-t mértek, ebben a vizsgálatban a teljes UAQP2-t elemeztük. Az AQP2 oldható és membránhoz kötött formában is megtalálható a vizeletben, az UAQP2 pedig túlnyomórészt az alacsony sűrűségű exoszómában található [55]. Az exoszómában lévő UAQP2 tehát arányos az UAQP2 szint egészével [20,55]. Az oldható UAQP2-hez hasonlóan az exoszomális UAQP2 szint korrelál a vese AQP2 szintjével [56]. Vizsgálatunkban ELISA-t használtunk az UAQP2 mennyiségi meghatározására, amely az UAQP2 exoszomális és oldható formáit egyaránt jó teljesítménnyel méri [57]. Bár az exoszomális UAQP2 mérés jó jelölt lehet, az exoszómák izolálásának optimális módszere még mindig vitatott [58]. További tanulmányok szükségesek.

Tanulmányunknak számos korlátja van. Először is csak egyszer mértük meg az UAQP2-t, hogy előre jelezzük az AKI-t ADHF-es betegekben. A biomarkerek szekvenciális mérése jobban tükrözheti a vesekárosodást és javíthatja a prediktív képességet. Ezenkívül a plazma AVP-szintje nem volt elérhető vizsgálatunkban. Másodszor, mind az UAQP2 szerepe, mind expressziója ADHF-es AKI-ban további vizsgálatot igényel. Az AQP2 vizeletkiválasztásának mechanizmusa még mindig kevéssé ismert. További állatmodellezés segíthet extrapolálni az UAQP2 pontos mechanizmusát és alkalmazását ADHF-ben AKI-val. Harmadszor, a vizelet exoszómáit nem értékeltük vizsgálatunkban technikai korlátok miatt. Végül további prospektív kísérletek indokoltak az UAQP2 AKI-hoz való használatának feltárására, tekintettel a vizsgálatunk kis mintájára és megfigyelési tervére.

5. Következtetések

Összefoglalva, az UAQP2 elfogadható megkülönböztető képességet mutat az AKI korai kimutatására ADHF-ben szenvedő betegeknél, valamint a szérum BNP-ben. Ezenkívül a két marker kombinációja új, nem invazív biomarkerként szolgálhat az AKI megkülönböztetésére. A kombinációnak volt a legmagasabb AUROC; így lehetősége van az AKI korai azonosítására. További vizsgálatok szükségesek az UAQP2-szint és a tolvaptán-válasz közötti kapcsolat értékeléséhez ADHF-ben szenvedő betegek AKI-ban.

A szerző közreműködése: Conceptualization, C.-HC és Y.-CC; módszertan, C.-HC és Y.-CC; szoftver, M.-JC; érvényesítés, GK és C.-CL; formális elemzés, M.-JC, GK és C.-CL; vizsgálat, P.-CF és C.-HC; források, M.-JC, C.-HC és Y.-CC; adatkezelés, M.-JC; írás-eredeti tervezet előkészítése, M.-JC; írás-ellenőrzés és szerkesztés, M.-JC és C.-HC; vizualizáció, C.-HC; felügyelet, C.-HC; projekt adminisztráció, C.-HC; finanszírozás megszerzése, C.-HC és M.-JC Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ezt a tanulmányt a Tudományos és Technológiai Minisztérium és a Chang Gung Memorial Hospital Research Program (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{) támogatásával támogatták {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 és CORPG5H0081).

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat irányelvei szerint végezték, és a Chang Gung Memorial Hospital intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta. (201401993B0, jóváhagyva 2017. február 6-án).

Tájékozott beleegyező nyilatkozat: A vizsgálatban részt vevő összes alanytól tájékozott beleegyezést kaptunk.

Adatelérhetőségi nyilatkozat: A jelen tanulmányban bemutatott adatok a megfelelő szerzőtől kérésre rendelkezésre állnak. Az adatok adatvédelmi/etikai korlátozások miatt nem nyilvánosak.

Köszönetnyilvánítás: A szerzők köszönetet mondanak Alfred Hsing-Fen Linnek és Ben Yu-Lin Chou-nak a statisztikai elemzésben nyújtott segítségükért.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Ronco, C.; Haapio, M.; House, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Cardiorenalis szindróma. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN. A kardiorenális szindrómák epidemiológiája. Contrib. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; bizottság, ASA nyomozók. A veseelégtelenség magas prevalenciája és hatása a kimenetelre 118 465, akut dekompenzált szívelégtelenséggel kórházba került betegnél: Jelentés az ADHERE adatbázisból. J. Card. Sikertelen. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Win, TT; Gullapalli, N. Az akut vesekárosodás előfordulása és következményei akut dekompenzált szívelégtelenségben kórházba került betegeknél. Gyakornok. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Az akut vesekárosodás biomarkereire vonatkozó ajánlások az Acute Disease Quality Initiative konszenzuskonferenciájából: Konszenzusnyilatkozat. JAMA Netw. Nyitva 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefrológiai konzultáció akut veseelégtelenségben: számít az időzítés? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Stone, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Az akut vesekárosodás kockázatának biomarkereinek elemzése primer angioplasztika után akut ST-elevációs szívinfarktus esetén: A HORIZONS-AMI vizsgálat eredményei. Katéter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Ventilátor, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkerek akut kardiorenális szindrómára. Nephrology 2018, 23 (S4 melléklet), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, Kr. e.; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ A plazma neutrofil zselatinázzal asszociált lipocalin prognosztikus hasznossága akut szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: A NGAL EvaLuation Along with B-type NaTriuretic Peptide in akut dekompenzált szívelégtelenség (GALLANT) vizsgálat. Eur. J. Szívelégtelenség. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Ventilátor, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. A vizelet biomarkereinek kombinációja javítja a szívelégtelenségben szenvedő betegek akut vesekárosodásának korai felismerését. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]