A prosztatarák sugárterápiája és a here véletlen besugárzása: hatás a gonádák működésére

Az androgén-szuppresszió hosszú távú hatásait nagyrészt prosztatarákos (PCa) betegekben igazolták, számos hormon-indukált mellékhatással, beleértve a szívbetegségek, a csontritkulás, a metabolikus szindróma és a károsodott szexuális funkció fokozott kockázatát [1]. ,2]. Míg a PCa betegek véletlen here-besugárzása régóta ismert, hogy befolyásolja a Leydig-sejtek működését és a tesztoszterontermelést [3,4], a tesztoszteron csökkenés mértéke és klinikai hatása a kizárólagos sugárkezelést követően továbbra is nagyrészt alulértékelt.

Kattintson a tesztoszteron előnyeinek feltárásához

Ezúton arra törekszünk, hogy megvilágítsuk a PCa sugárterápia során előforduló here-besugárzással és a sugárzás által kiváltott hypogonadizmussal kapcsolatos meglévő bizonyítékokat, és megvitassuk a herebesugárzás minimalizálását célzó jövőbeli technikai fejlesztéseket. A dózis-hatás összefüggés megléte a véletlen here-besugárzás és a PCa gyógyító külső sugárkezelését (EBRT) követő tesztoszteronszint csökkenése között messze nem bizonyított (1. táblázat).

Azoknál a betegeknél, akiket standard frakcionálással 68 Gy-re kezeltek 3-dimenziós konformális sugárterápiás (3D-CRT) technikával, és átlagosan 2 Gy dózist kaptak a herére, Zagars et al. a tesztoszteronszint 9 százalékos csökkenését becsülte 3 hónappal a besugárzás után, de nem sikerült egyértelmű összefüggést kimutatniuk a heredózisok és a potenciális hipogonadális hatás között [5].

Másrészt Ishiyama és munkatársai lineáris összefüggést figyeltek meg a herékbe juttatott dózis és a sugárzás által kiváltott hipogonadizmus kialakulásának kockázata között. [6]: 76 Gy dózist intenzitásmodulált sugárterápiás (IMRT) technikával adva a herékbe juttatott átlagos dózis arányosan 5,3 Gy-re nőtt. A herébe juttatott 7 Gy dózis 2-szeresére csökkentette a tesztoszteronszintet.

Az exkluzív EBRT [7] után a betegek 75 százaléka tapasztalt szignifikáns tesztoszteronszint-csökkenést, a kiindulási értéktől a legalacsonyabb értékig mért medián csökkenés 30 százalékos, az első csökkenésig eltelt idő mediánja pedig 6,4 hónap volt. A betegek legfeljebb 45 százaléka tapasztalt biokémiai hipogonadizmust a gyógyító EBRT-t követően, és a tesztoszteron helyreállításának kisebb esélye volt megfigyelhető, különösen a magas testtömegindexű, előrehaladott életkorú és alacsonyabb tesztoszteronszintű betegeknél.

Míg a legtöbb betegnél az EBRT befejezése után 12-18 hónappal a tesztoszteronszint teljes helyreállása figyelhető meg [8,9], a betegek 40 százaléka nem tudja visszaállítani kiindulási tesztoszteronszintjét [9]. Bár a véletlen here-besugárzásnak az ivarmirigy működésére gyakorolt ​​hatása meghatározásra került, a szexuális funkcióra gyakorolt ​​további hatás a mai napig spekulatív.

Amint azt Yuan és munkatársai kimutatták, annak ellenére, hogy a tesztoszteronszint 19 hónappal azután, hogy az SBRT visszatért a kiindulási értékre, és az EPIC hormonális pontszámok stabilak maradtak, a betegek EPIC szexuális pontszámai 10,9 pontos csökkenést mutattak a 19- és 24- között. hónapos időszakban, ami a szexuális diszfunkció összetettebb etiológiájára utal a gyógyító sugárterápiával kezelt betegeknél [10].

Bár az EPIC szexuális tartomány pontszámainak ez a csökkenése csak kis méretű, klinikailag kimutatható különbséggel volt összhangban, figyelni kell a véletlen here besugárzás minimalizálására, valamint a kockázatnak kitett szervek dózisoptimalizálására, mint például a péniszgömb, a pudendális artériák vagy a neurovaszkuláris kötegek. 11–14] javasolt az erekciós funkció megőrzése érdekében. A véletlen heredózis és a tesztoszteron normál szintre való felépülési ideje közötti összefüggést Pickles és munkatársai tanulmányozták. [15].

A herékbe juttatott nagyobb dózisok általában mélyebb és hosszabb tesztoszteronszinttel és hosszabb tesztoszteron-visszaállási idővel járnak. Továbbra is megválaszolatlan és tisztán spekulatív kérdés, hogy a herék besugárzása által kiváltott elhúzódó tesztoszteron-visszanyerés összefüggésben áll-e a jobb biokémiai betegségek hosszú távú kontrolljával [16].

Megjegyzendő, hogy a DART01/05 III. fázisú randomizált vizsgálatban a nagy dózisú sugárkezelés és androgénmegvonás után a tesztoszteron helyreállításáig eltelt idő nem befolyásolta a klinikai kudarcot [17]. Ami a sugárterápiás technikákat illeti, néhány pont külön figyelmet érdemel. Először is, bár a sztereotaxiás testsugárterápia (SBRT) széles körben elterjedt alkalmazása csökkentheti a here integrált dózisát a standard frakcionált kezelési rendekhez képest, óvatosságra van szükség a heréken közvetlenül áthaladó sugarak elkerülésére és a szórt dózis korlátozására, ha nem koplanáris robotkaros eszközöket használnak [18].

Egy 26 betegből álló sorozatban, amelyet 36,25 Gy-re kezeltek 5 frakcióban CyberKnife-el [19], a herébe juttatott átlagos dózis 2,1 Gy volt, hasonlóan a többi 3D-CRT [20,21] vagy IMRT [6] technikát alkalmazó sorozathoz. , de arányosan magasabb a magasabb összdózisú ütemezéshez képest. Mindazonáltal ebben a sorozatban 3,3 nmol/l átlagos abszolút csökkenés 1 év után (–23 százalék) egyetlen betegnél sem tapasztalt kezeléssel összefüggő hipogonadizmust a kezelés után. Az SBRT-vel kezelt 636 betegből álló legnagyobb sorozatban Yuan et al. nem tudtak szignifikáns változást kimutatni a tesztoszteronszintben, még akkor sem, ha a kezelés előtti normális ivarmirigy-funkcióval rendelkező betegek alcsoportja volt az egyetlen, amelynél minden időszakban szignifikánsan (körülbelül 20 százalékkal) csökkent a tesztoszteronszint [10].

Másodszor, a kilovoltumos kúpnyalábú számítógépes tomográfia (kVCBCT) segítségével történő képvezetés rutinszerű használata a véletlen besugárzás további forrása, ami akár 300 százalékos heredózis-növekedést is eredményezhet [22]. Míg az online tumorkövetés dozimetriai hatását a herékbe juttatott kumulatív dózisra eddig nem vizsgálták, a nem ionizáló nyomkövető rendszerek nem sugárzó alternatívát jelenthetnek az intrafrakcionált mozgásszabályozásban [23].

Hasonlóképpen, a mágneses rezonancia által irányított sugárterápiát (MRgRT) alkalmazó adaptív rendszerek alkalmazása további előrelépést jelenthet a sugárzás által kiváltott toxicitás csökkentésében, amint azt a MIRAGE III. fázisú vizsgálat is kimutatta [24]. Összefoglalva, a sugárzás által kiváltott toxicitások széles spektrumában a véletlen here-besugárzás által kiváltott hipogonadizmus gyakran elhanyagolt és alábecsült mellékhatás, amelyet gyógyító sugárterápiával kezelt PCa-ban szenvedő férfiaknál figyeltek meg. Bár a szexuális funkció és a betegségkontroll közötti kapcsolat még tisztázásra szorul, a tervezés optimalizálása és a képi útmutatás a herék dózisának korlátozására irányul, ezért erősen ajánlott a PCa-s betegek gyógyító besugárzása során.

Hivatkozások

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS és mások. A prosztatarák androgén-szuppressziós terápiájának hatása a halálos szívinfarktusok gyakoriságára és időzítésére. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Életminőség, morbiditás és mortalitási eredmények egy prospektív II. fázisú intermittáló androgén-szuppressziós vizsgálatban férfiaknál, ahol a prosztata-specifikus antigén-relapszus bizonyítéka a lokálisan előrehaladott prosztatarák sugárkezelése után. Clin Genitourin Cancer 2008;6(1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Az ionizáló sugárzás fokozatos dózisainak hatása az emberi herére. Radiat Res 1974;59:665–78.

[4] Izard MA. Leydig-sejtek működése és sugárzás: szakirodalmi áttekintés. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Szérum tesztoszteronszintek külső sugársugárzás után klinikailag lokalizált prosztatarák esetén. Int. J. Radiat Oncol Biol. Phys. 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo és mások. Szérum tesztoszteronszint intenzitásmodulált sugárkezelés után alacsony kockázatú prosztatarákos betegeknél: korrelál-e a heredózis a tesztoszteronszinttel? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M és társai. A külső sugárterápia befolyásolja a szérum tesztoszteron szintjét lokalizált prosztatarákban szenvedő betegeknél. J Sex Med 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T és mások. Az új biokémiai hipogonadizmus alacsony előfordulása prosztatarák intenzitásmodulált sugárterápiája után. Pract Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W és mások. A tesztoszteron helyreállítása prosztata karcinóma esetén végzett hosszan tartó adjuváns androgén abláció után. Cancer 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI és társai. A tesztoszteronszint és a szexuális életminőség a prosztatarák sztereotaxiás testsugárterápiája után: a leendő vizsgálatok több intézményes elemzése. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Sugárdózis-térfogat hatások és a pénisz izzója. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A és mások. Érkímélő sugárterápia lokalizált prosztatarák esetén az erekciós funkció megőrzése érdekében: egykarú, 2. fázisú próba. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Neurovascularis-megkímélő MR-vezérelt adaptív sugárterápia prosztatarákban; Az erekciós funkciót megkímélő kezelés lehetséges populációjának meghatározása. J Szex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ és mások. Adaptív mágneses rezonancia által vezérelt neurovaszkuláris-megtakarító sugárterápia prosztatarákos betegek merevedési funkciójának megőrzésére. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

[15] Pickles Tom, Graham Peter. A British Columbia Cancer Agency Prostate Cohort Outcomes Initiative tagjai. Mi történik a tesztoszteronnal a prosztata sugárkezelés után, és számít ez? J Urol 2002;167(6):2448–52.

[16] King CR, Kapp DS. A kismedencei csomópontok kezelése vagy sem: összezavarhatja-e a prosztatarákos vizsgálatok eredményeit a teljes medencemezőkből származó nagyobb herékszórási dózis? J Clin Oncol 2009;27(36):6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´alez San Segundo C, Cabeza MA, et al. A tesztoszteron kasztrációs szintjének prognosztikai értéke androgénmegvonás és nagy dózisú sugárterápia után lokalizált prosztatarákban: III. fázisú vizsgálat eredményei. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] King CR, Lo A, Kapp DS. A prosztata kiberkés heredózisa: figyelmeztető megjegyzés. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X et al. Alacsony előfordulási gyakoriságú új biokémiai és klinikai hipogonadizmus hipofrakcionált sztereotaxiás testsugárterápia (SBRT) monoterápiát követően alacsony és közepes kockázatú prosztatarák esetén. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez, CA. A külső sugárterápia hatása az endokrin funkcióra prosztatarákos betegeknél. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. A prosztatarák külső sugárkezelésének hatása a tesztoszteron, a tüszőstimuláló hormon, a luteinizáló hormon és a prolaktin szérumkoncentrációjára. J Urol 1983;130(2):287–9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Testicularis dózisok a prosztatarák képvezérelt sugárterápiájában. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R és mások. Kezdeti tapasztalat a frakción belüli mozgásfigyeléssel, Calypso-vezérelt volumetrikus modulált ívterápia alkalmazásával a prosztatarák végleges kezelésére. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA, et al. Mágneses rezonancia képalkotással vezérelt vs. számítógépes tomográfia által irányított sztereotaktikus testsugárterápia prosztatarák esetén: A MIRAGE randomizált klinikai vizsgálat. JAMA Oncol 2023.