Az 1. proteázaktivált receptor hozzájárul a mikrokeringési elégtelenséghez és a tubuláris károsodáshoz egerek vese ischaemia-reperfúziós sérülése esetén

Yu Guan,¹Daisuke Nakano,²Lei Li,³Haofeng Zheng,³Akira Nishiyama,²Tian ,¹és Lei Zhang¹

a tényleges kudarc enyhítésére azzalcistanche gyógynövény

1. Bemutatkozás

Azvesenem kerülheti el az ischaemia-reperfúziós (IR) sérülést a részleges nephrectomia során ésvesetranszplantáció [1], amelyről ismert, hogy a metabolikus salakanyagok visszatartását eredményezi, és akutvesesérülés (AKI) ésAKI-krónikusvesebetegség (AKI-CKD) [2]. A mai napig nem áll rendelkezésre specifikus gyógyszeres terápia az AKI és az AKI-CKD kezelésére [3]. Az AKI-ban számos gyakori kóros elváltozás fordul elő, mint például a mikrocirkuláció elégtelensége [4], beleértve a pangást és a vérzést, valamint az akut tubuláris nekrózist [5]. Ezért a tanulmányok arra összpontosítottak, hogy ezeket a kóros elváltozásokat potenciális terápiás jelöltekként célozzák meg. Korábban kimutattuk, hogy a peritubuláris kapillárisok fenntartása utánvese-Az IR sérülés csökkentette a kapilláris pangást és javította az AKI-t a CKD-re való átmenetet [6]. Az akut tubuláris nekrózist nehéz lehet kezelni; így a tubulusok tubuláris sejtproliferáción keresztül történő regenerációja fontos megközelítés lehet a vesefunkció további elvesztésének megelőzésében [7].

A proteázaktivált receptor-1 (PAR-1) a proteázaktivált receptorok (PAR) családjába tartozik, és ismert, hogy a trombin serkenti a vérlemezke-alvadást. Nemrég kimutattuk, hogy a PAR-1 hozzájárult az akut indukált glomeruláris károsodás kialakulásához [8]. Ezenkívül a trombin/PAR-1 szerepet játszik a hámsejtek proliferációjában és apoptózisában. Ezen jellemzők alapján feltételeztük, hogy a PAR-1 felgyorsította az AKI súlyosságát a peritubuláris kapilláris véralvadás vagy a tubuláris regeneráció szabályozásával. Ebben a tanulmányban a PAR-1 szerepét vizsgáltuk Q-94, egy PAR-1-szelektív negatív alloszterikus modulátor segítségével egérben.vese-IR sérülés modell és trombin-stimulált tenyésztett humán tubuláris sejtek.

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com

2. Anyagok és módszerek

2.1. Akut vese infravörös egér modell.

Az összes állatkísérletet a Capital Medical University Institutional Animal Care and Use Committee kísérleti irányelvei szerint végeztük. AzveseAz IR egérmodellt a korábban leírtak szerint hoztuk létre [8]. Röviden: 8-hetes C57/BL6 hím egereket pentobarbitál-nátrium injekcióval (50 mg/kg; ip) érzéstelenítettük, és véletlenszerűen a következő csoportokba osztották: hamis, I/R plusz vivőanyag és I/R (vivőanyag: sóoldat 10 mg/kg iv) plusz Q94 (PAR-1 antagonista 10 mg/kg iv) csoportok (n=7–8 minden csoportban). A vesemeleg IR sérülési protokollhoz az egereken uninefrektómiát végeztek, hogy értékeljék a vesefunkció károsodását; egy hét elteltével a vesefejet sérülésmentes vaszkuláris klipekkel szorítottuk 30 percig. 48 órás reperfúzió után az egereket leöltük; veseszövetmintáikat összegyűjtöttük és 4 százalékos paraformaldehid oldatban rögzítettük, hogy paraffin blokkokat készítsünk. A vér karbamid-nitrogénjének (BUN) és kreatininszintjének mérésére plazmát vettek.

2.2. Anyagok.

A Q94-et a Tocris Bioscience-től (Bristol, Egyesült Királyság) vásároltuk. A többi vegyszert a Sigma Aldrich (St. Louis, MO, USA) cégtől szereztük be, hacsak másként nem jelezzük.

2.3. Kreatinin- és BUN-vizsgálat.

Kereskedelmi vizsgálati készleteket (Creatinine Assay Kit ab65340; Abcam, Cambridge, Egyesült Királyság) használtunk a kreatinin mérésére. A BUN vizsgálati készleteket az ABSBio™-tól vásároltuk (UREA NITROGEN Kit, CNHAO BIO, Peking, Kína).

2.4. Szövettan.

A paraffinba ágyazás előtt a veseszövetet 4 százalékos paraformaldehiddel rögzítettük. A vese paraffin blokkokat 2 μm-es metszetekre vágtuk, és egy éjszakán át tárgylemezekre helyeztük 25 °C-on. Paraffinmentesítés után a metszeteket hematoxilinnel és eozinnal (H&E) megfestettük. A képek mikroszkóppal készültek (BX-51/DP-72; Olympus, Tokió, Japán). Amint azt korábban leírtuk [9], a vesetubulusok károsodását számos kórszövettani változás alapján diagnosztizálták, mint például a tubulusok tágulása, torlódás/vérzés, kefeszegély elvesztése, tubuláris gipszképződés és sejtlízis, a tubuláris lumenében elhalt törmelékkel. A csőkárosodást a sérült tubulusok százalékos aránya szerint értékeltük: 0, nincs sérülés; 1,<25%; 2,="" 25–50%;="" 3,="" 51–75%;="" and="" 4,="">75 százalék. A pontozás vakon történt.

2.5. Immunfluoreszcencia és immunhisztokémia.

A metszeteket a szövettani (H&E) vizsgálatnál leírtak szerint készítettük el, majd 30 percig inkubáltuk 0,3 százalékos hidrogén-peroxiddal, hogy blokkoljuk az endogén peroxidázokat a xilollas paraffinmentesítés után. Az antigén-kinyeréshez a metszeteket proteináz K-vel (DAKO Cytomation, Glostrup, Dánia) 10 percig inkubáltuk. 10 százalékos kecskeszérummal való blokkolást követően a metszeteket elsődleges antitestekkel inkubáltuk egy éjszakán át 4 °C-on (anti-Kim 1 antitest, ab47635, Abcam; anti-Ki67 antitest, ab15580, Abcam; anti-PAR{12}} antitest, ab32611 , Abcam). Az elsődleges antitesttel való inkubálást követően a metszeteket a másodlagos antitesttel 25 °C-on 1 órán át inkubáltuk. DAB szubsztrátot (DAKO) használtunk az immunhisztokémiai (IHC) festési eredmények megjelenítésére. A fluoreszcencia jeleket Alexa Fluor 594-jelzett másodlagos antitesttel detektáltuk. A képeket megfelelő szűrővel ellátott FL fluoreszcens mikroszkóppal (BX51; Olympus) rögzítettük. A pozitív területek elemzésére ImageJ szoftvert (NIH, Bethesda, MD, USA) használtunk.

2.6. Valós idejű PCR.

Az mRNS-expresszió szabályozásának értékelésére ilyen körülmények között mRNS-t izoláltunk veseszövetből. PCR rendszert (7300 Fast Real-Time; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) és Light Cycler Fast Start DNA Master SYBR Green I készletet (Applied Biosystems) használtunk a 18S és PAR szintjének kimutatására-1 mRNS. A primer szekvenciák a következők voltak: 18S —5' -GTAACCCGTTGAACCCCATT-3′, 5′-CCATCCAATCG GTAGTAGCG-3′; PAR-1—5′-GTTGATCGTTTCCACG GTCT-3′, 5′-GCTGCCTCTGTACCAGGACT-3′. A relatív mRNS szinteket a 2−ΔΔCq módszerrel határoztuk meg. A ΔΔCq értéket a kontrollcsoport adatai alapján számítottuk ki.

2.7. Sebészeti eljárás és In Vivo többfoton képalkotási beállítások.

Az egereket 2 százalékos izofluránnal érzéstelenítettük (Mylan, Osaka, Japán). A tracheotómia után a jugularis vénát kanülbe helyezték fluoreszcens festék injekcióhoz és fenntartó folyadék infúzióhoz, amely 1.0μl/perc 2 százalék albumint tartalmazott foszfátpufferes sóoldatban. Mindegyik egér bal veséjét egy kis oldalsó bemetszéssel eltávolítottuk, és fedőlemezre rögzítettük. A mikroszkóp színpadát és az állatokat melegítőpárnával melegítettük minden kísérleti eljárás során. Az intravitális multifoton mikroszkópiát Olympus FV1000MPE többfoton konfokális fluoreszcens képalkotó rendszerrel végeztük, amelyet Chameleon Ultra-II MP lézerrel hajtottak meg 860 nm-en (Coherent, Inc., Santa Clara, CA, USA). A mikroszkóp objektívje egy 25-szörös vízbe merítő lencse volt, 1,05-ös numerikus rekesznyílással. A mikroszkóp képalkotási beállításait (mindhárom csatorna erősítése és eltolása; kék, zöld és piros) a kísérlet során rögzítették. 30 perces gyógyulási periódus után rodamin B- 70kD dextránt intravénásan fecskendeztek be, és 3-D z-stack képeket készítettek 5-50 μm mélységben (2 μm távolságra) a vese felszínétől.

2.8. Sejtkultúra.

A humán vese 2 (HK2) sejteket a Cell Bank of Academy Sciences-től (Sanghaj, Kína) szereztük be, és a korábban leírtak szerint tenyésztettük [10]. A sejteket Dulbecco módosított Eagle táptalajban tenyésztettük 10% borjúmagzati szérummal és 1% penicillin-sztreptomicinnel 95% levegőt és 5% CO2-t tartalmazó párásított atmoszférában, 37 °C-on.

2.9. WST-1 A sejtszaporodás kiértékelésére szolgáló vizsgálatok.

A HK2 sejteket 6-lyuklemezekre oltottuk 1 × 104 sejt/lyuk sűrűséggel. A HK2 sejtek trombinnal történő stimulálása után WST- 1 vizsgálatokat végeztünk a gyártó protokollja szerint (katalógus #C0035; Beyotime, Shanghai, Kína), hogy meghatározzuk a sejtek proliferációs képességét. 2 órás inkubálás után 100 μL WST{10}} reagenssel minden lyukban a minták abszorbanciáját mikrolemez-leolvasóval mértük 450 nm hullámhosszon.

2.10. Kaszpáz-3 vizsgálat.

A kaszpáz-3 aktivitást a kereskedelemben kapható kaszpáz-3 aktivitási készlettel mértük (katalógusszám: C1116; Beyotime, Shanghai, Kína) [11]. A kaszpáz-3 aktivitáskészlet-reagenssel végzett inkubálást követően a minták abszorbanciáját mikrolemez-leolvasóval (Spectra-Max M2, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) detektáltuk 405 nm-en a gyártó utasításai szerint.

2.11. Adatok és statisztikai elemzés.

Egyirányú varianciaanalízist alkalmaztunk több csoport összehasonlítására, majd Tukey többszörös összehasonlító tesztjét. Két egyéni csoport összehasonlításához Student-féle t-próbát alkalmaztunk. p < 0:05="" statisztikailag="" szignifikáns="" eredményeket="">

Cistanche tubulosamegelőzi a vesebetegséget

3. Eredmények

3.1. PAR-1 Kifejezés az IR vesében.

Először megerősítettük a PAR-1 kifejezését és az IR hatásait annak kifejezési szintjére avese. Közel 2--szeres növekedést figyeltünk meg a PAR-1 mRNS expressziós szintjében az álsebészeti egereknél tapasztalthoz képest 48 óra elteltével (1(a) ábra). Immunfluoreszcenciával is mértük a PAR-1 expresszióját 48 órával az IR után. A PAR-1 a tubuláris sejtkefe határmembránban expresszálódott. A PAR-1 FL fluoreszcencia szintje magasabb volt az ál-csoportos egerekhez képest (1(b) és 1(c) ábra). Ezek az adatok arra utalnak, hogy mind a PAR-1 lokalizációja a tubuláris sejtekben, mind expressziós szintje a vesében végzett IR után felfelé szabályozott.

3.2. Vesefunkció és kórszövettani változások. Felmértükvesefunkciót a BUN és a kreatininszint kimutatásával a plazmában. Az I/R a BUN és a kreatinin szintjének növekedését indukálta az álműtéten átesett egerekhez képest. Ezenkívül a BUN-szint IR-indukálta növekedése szignifikánsan csökkent a Q94--kezelt egerekben (2(a) ábra). A szérum kreatinin szintje gátolt volt a Q94--kezelt egerekben a csak IR műtéten átesett egerekhez képest (2(b) ábra). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a Q94 beadása védhetvesefunkció infravörös sérülés után.

A vese kórszövettani elváltozásait is értékeltük H&E festéssel. A vese IR szignifikánsan megnövelte a gipszképződést, a tubuláris dilatációt, a kefeszegély elvesztését és a torlódást/vérzést a vivőanyaggal kezelt egerekben az ál egerekhez képest. A Q94 kezelés jelentősen elnyomta ezeket az IR által kiváltott változásokat (2(c) és 3(a) ábra). A H&E festési eredmények csoportok közötti elemzése feltárta a torlódás/vérzés pontszámát és a tubuláris károsodás pontszámát minden csoportban. A Q94 csoport egerei sokkal alacsonyabb pontszámot mutattak (2(e) és 3(c) ábra). Megfestettük Kim-1-t is, mint avesevesetubuláris sejtek sérülésmarkere IHC-vel [12]. A Kim-1-pozitív területek megnövekedtek a vesetubuláris területen IR-sérüléses egerekben, amelyeket a Q94 szignifikánsan elnyomott (2(d) és 2(f) ábra). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a Q94 képes elnyomniveseIR sérülés okozta tubuláris károsodás.

3.3. Rendellenes vérsejtáramlás az in vivo képalkotásban.

A PAR-1 és ligandumának trombinja fontos szerepet játszik a torlódásban; A Q94 jelentősen javította a torlódást. Ezért intravitális képalkotást végeztünk multifoton mikroszkóppal. Ez lehetővé teszi a peritubularis kapillárisban lévő vérsejttárs valós idejű megfigyelését élő egerekben (3(c) ábra). A plazmát 70 kDa-os, rodamin B-vel konjugált dextránnal tettük láthatóvá (3(d) ábra). Azokat a vérsejteket, amelyek nem generálnak FL fluoreszcenciát a lézer hatására, a rodamin B gerjesztésére használtuk, és árnyékként ábrázoltuk. Amint a 3(e) ábrán látható, a vese IR megzavarta a rendszeres vérsejtkövetést, és mikrokeringési elégtelenséget idézett elő. A Q94 javította a peritubuláris kapilláris vérsejteket.

3.4. Tubuláris sejtszaporodás IR sérülés után.

Beszámoltak arról, hogy a tubuláris sejtek proliferatív regenerációja fontos szerepet játszik a tubuláris szerkezet és a vesefunkció helyreállításában IR sérülés után. Ismeretes, hogy a PAR-1 módosítja az epiteliális sejtek proliferációját, ha trombin aktiválja. Így kimutattuk a vesetubuláris sejtek proliferációját Ki-67 IHC-tesztben. Az IR után 48 órával a proliferáló Ki-67-pozitív tubuláris sejtek száma megnőtt. A Q94 tovább növelte a Ki-67-pozitív tubuláris sejtek megnövekedett számát IR után, összehasonlítva a csak IR-kezelt egerekben tapasztalt számmal (4(a) és 4(b) ábra). Ezenkívül ellenőriztük, hogy befolyásolta-e a sejtproliferációs képességet a PAR-1 gátlása in vitro kísérletekben, trombinnal, egy PAR-1 agonistával inkubált HK2 sejtekkel. A HK2 sejtek proliferációs aktivitását WST-1 vizsgálattal mérték. Amint a 4(c) ábrán látható, a HK2 sejtek proliferációja drámaian elnyomott a trombinnal végzett kezelést követően. Ezt a trombin által kiváltott gátlást azonban a Q94 szinte megszüntette. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a PAR-1 negatívan szabályozta a vesetubuláris sejtek proliferációját, amit a Q94 PAR-1 antagonista majdnem megszüntetett.

a krónikus vesebetegség enyhítésérecistanche

3.5. Vese tubuláris sejt apoptózisa.

Tovább vizsgáltuk a vesesejtek apoptózisát a kaszpáz-3 segítségével, amely a legfontosabb végrehajtó kaszpáz, és az apoptózis során mind belső, mind külső úton aktiválódik [13]. Trombinnal inkubált tenyésztett HK2 sejtek felhasználásával azt találtuk, hogy a trombin növeli a kaszpáz-3 aktivitását. Ezenkívül a Q94 beadása elnyomta a kaszpáz-3 aktivitását (4(d) ábra). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a HK2 sejtek trombin által kiváltott apoptózisát gátolta a Q94 PAR-1 antagonista.

4. Megbeszélés

VeseAz IR-sérülést torlódás/vérzés, akut tubuláris nekrózis, gyulladás és gipszlerakódás jellemzi [5]. Itt kimutattuk, hogy a PAR-1 gátlása javította mind a vérben, mind a tubulointersticiális elváltozásokat. Köztudott, hogy a PAR-1 és liganduma, a trombin fontos szerepet játszik a thrombocyta-alvadásban, és ennek a rendszernek az interferenciája, például a thrombomodulin [14, 15], megakadályozhatja az AKI-t. Kimutattuk, hogy a PAR- 1 gátlása csökkentette a torlódást és javította a véráramlást a peritubuláris kapillárisokban vese IR sérülésben szenvedő egerekben, ami arra utal, hogy a PAR-1 rendszer rontotta a mikrokeringést. Ezen túlmenően, a PAR-1 expressziós szintje a tubulusokban a vese IR-sérülését követően megemelkedett, ami arra utal, hogy a tubulusokban lévő PAR-1--függő rendszer szintén eltúlozza a vese IR-károsodását. Jól ismert, hogy a tubuláris sejtek regenerációja fontos folyamat a tubuláris szerkezet újjáépítésében és a vesefunkció helyreállításában IR sérülés után [16, 17]. A sérülés mértékétől függően ez a javítási kapacitás nem korlátlan [18]. Ezért sürgősen szükség van olyan kezelési lehetőségekre, amelyek enyhítik a tubuláris sejtek károsodását vagy felgyorsítják proliferációjukat. In vitro vizsgálatunk kimutatta, hogy a PAR- 1/trombin negatívan szabályozta a tubuláris sejtek proliferációját, ami viszont felgyorsult a PAR-1 gátlását követően. Ezenkívül kimutatták, hogy az egerekben az IR-sérülés 48 óra elteltével növeli a tubuláris proliferációt, és a PAR-1 gátlása után tovább nőtt. Azt találtuk, hogy a PAR-1 megnövekedett a proximális tubulusok kefeszegély membránjában. Mivel arról számoltak be, hogy a glomeruláris filtrációs gát funkciója csökken a vese IR sérülése során [19], a glomerulusokból kiszűrt trombin aktiválhatja a megnövekedett PAR- 1-t, ezáltal megzavarhatja a tubuláris regenerációt.

Eredményeink arra utalnak, hogy a PAR-1/trombin rendszer elnyomta a tubuláris sejtek proliferációját és fokozta az apoptózist. Egy másik tanulmány azonban a PAR-1 ellentétes hatásait mutatta ki, ha protein C aktiválja [20, 21]. A PAR-1 látszólagos ütköző szerepe az aktiválás módjától függhet. Vizsgálatunkban a szerepének tulajdonított lehetséges magyarázata az volt, hogy a PAR-1-t a szűrt trombin aktiválta. A protein C mérete meghaladja a 60 kDa-t, ami hasonló az albumin méretéhez [22, 23] és sokkal nagyobb, mint a trombiné (36 kDa). Továbbá a plazmakoncentrációja (<100 nm)="" is="" less="" than="" 10%="" of="" thrombin="" (="">1 μM), ami azt jelzi, hogy a C fehérje kevésbé szűrődik, és gyengébb jelet produkált a trombinhoz képest.

A thromboticus epizódok kockázati tényezőt jelentenek a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek számára [24]. Egy tanulmány kimutatta, hogy a PAR-1-hiány védelmet nyújt a diabéteszes CKD ellen [25]. Vizsgálatunkban megfigyeltük a PAR-1 gátlásának a vesefunkcióra gyakorolt ​​hatását az IR utáni korai fázisban. További vizsgálatok során egy krónikusveseIR-indukált betegségmodell [2] a PAR-1 és a CKD közötti lehetséges kapcsolat értékelésére.

Összefoglalva kimutattuk, hogy a PAR-1 súlyosbította a mikrokeringés elégtelenségét és negatívan szabályozta a tubuláris sejtek proliferációját. Ezzel szemben a PAR-1 gátlása hozzájárult a mikrocirkuláció és a tubuláris sejtek proliferációjának javításához, valamint az IR után, a vese helyreállításának kiemelkedő mechanizmusaként szolgál, és új stratégiának kell tekinteni az AKI kezelésében.

A Cistanche tubulosa megelőzi a vesebetegséget, kattintson ide a mintaért

1 Urológiai Osztály, Pekingi Barátság Kórház, Capital Medical University, Peking, Kína

2 Farmakológiai Tanszék, Kagawa Egyetem, Kagawa, Japán

3. Vesetranszplantációs Osztály, Sebészeti Osztály, A Szun Jat-szen Egyetem Harmadik Társult Kórháza,

Guangzhou, Kína

A levelezést Ye Tiannak kell címezni; kidney@ccmu.edu.cn és Lei Zhang; leizhangkidney@gmail.com 2021. január 1-jén érkezett; Felülvizsgálva 2021. január 25-én; Elfogadva 2021. február 8-án; Közzétéve: 2021. február 23

Tudományos szerkesztő: Junyan Liu

Copyright © 2021 Yu Guan et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet aCreative Commons Nevezési Licenc, amely lehetővé teszi a korlátlan felhasználást, terjesztést és reprodukálást bármilyen médiában, feltéve, hogy az eredeti műre megfelelően hivatkoznak.

Az ischaemia-reperfúzió (IR-) által kiváltott vesekárosodást nehéz elkerülni vesetranszplantáció és robot-asszisztált részleges nephrectomia során. A vese infravörös károsodását a tubulusok károsodása, a mikrokeringés elégtelensége és a gyulladás jellemzi, amelyek összehangoltan fokozzák a vesekárosodást; ezekre a betegségekre azonban nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. A proteáz-aktivált receptor-1 (PAR-1) és liganduma, a trombin részt vesz a véralvadásban, és kimutatták, hogy összefüggésben állnak a hámsejtek sérülésével. Itt azt feltételeztük, hogy a PAR-1 eltúlozta a vese IR által kiváltott tubuláris sejtkárosodását és a mikrokeringés elégtelenségét, és a PAR-1 Q94 általi farmakológiai gátlása megelőzheti ezeket a sérüléseket. A vese meleg IR-je megnövelte a PAR-1 expresszióját a vesetubulusokban. A Q94 gyengítette a vese IR által kiváltott változásait és a kórszövettani károsodást. A mikrokeringés elégtelenségét a kórszövettani pangásokkal elemeztük, és az intravitális multifoton mikroszkóppal vizsgált vérsejtáramlást a Q94 kezelés elnyomta. A Q94 drámaian megnövelte a tubuláris sejtproliferációt az alacsonyabb vesekárosodás ellenére is. A trombin elnyomta a sejtproliferációt és apoptózist indukált a tubulusokban; ezeket a hatásokat a Q94 kezelés megakadályozta. Összességében a PAR-1 a vese IR sérülésével járt. A PAR-1 gátlása javította a sérülést, valószínűleg a vese mikrocirkulációjának és a tubuláris sejtek túlélésének/proliferációjának javításával.

Data Availability

A szerzők megerősítik, hogy a jelen tanulmány megállapításait alátámasztó adatok a cikkben elérhetők.

Ctovábbflicts of Interest

Valamennyi szerző kijelentette, hogy nincsenek egymással versengő érdekei.

Authors' Ctovábbtributitovábbs

Yu Guan és Daisuke Nakano írta a kéziratot és állatkísérleteket végzett. Lei Li in vitro kísérleteket végzett. Haofeng Zheng elvégezte a statisztikai elemzést. Akira Nishiyama átdolgozta a kéziratot. Lei Zhang és Ye Tian tervezte ezt a tanulmányt.

Acknowledgments

Ezt a tanulmányt a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (82000712. sz.) és a Kínai Posztdoktori Tudományos Alapítvány (No. 2020M670385) támogatta.

Hivatkozások

[1] MN Simmons, MJ Schreiber és IS Gill, "Surgical renal ischaemia: a contemporary overview", The Journal of Urology., vol. 180, sz. 1., 2008. 19–30.

[2] Y. Guan, D. Nakano, Y. Zhang, L. Li, Y. Tian és A. Nishiyama, "A vesefibrózis egérmodellje az ischaemia/reperfúziós sérülés technikai változatosságának leküzdésére a kezelők között", Scientific Reports, vol. 9, sz. 1. o. 10435, 2019. 7 BioMed Research International

[3] M. Joannidis és PGH Metnitz, "Az akut veseelégtelenség epidemiológiája és természetrajza az ICU-ban", Critical Care Clinics, vol. 21, sz. 2., 239–249., 2005.

[4] D. Nakano, K. Doi, H. Kitamura és munkatársai: "A tubuláris áramlási sebesség csökkentése, mint az oliguria mechanizmusa az endotoxémia korai fázisában, amelyet intravitális képalkotás mutatott ki", Journal of the Ameri can Society of Nephrology , vol. 26. sz. 12., 3035–3044. o., 2015.

[5] D. Nakano és A. Nishiyama, "Multiphoton imaging of vese pathophysiology", Journal of Pharmacological Sciences, vol. 132. sz. 1., 2016. 1–5.

[6] Y. Zhang, D. Nakano, Y. Guan és munkatársai: "A nátrium-glükóz kotranszporter 2 inhibitora vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-függő útvonalon mérsékli a vesekapilláris sérülést és a fibrózist egerek vesekárosodása után", Vese International, vol. 94. sz. 3., 524–535., 2018.

[7] S. Nishioka, D. Nakano, K. Kitada és munkatársai: "A ciklin-függő kináz inhibitor p21 nélkülözhetetlen a vese ischaemiás előkondicionálásának jótékony hatásaihoz egerek vese ischaemiájára/reperfúziós károsodására", Kidney International, köt. 85, sz. 4., 871–879., 2014.

[8] Y. Guan, D. Nakano, Y. Zhang és munkatársai: "A proteáz-aktivált receptor-1 antagonista védelmet nyújt a podocita sérülése ellen a nephropathia egérmodelljében", Journal of Pharmacological Sciences, 20. kötet. 135. sz. 2., 2017. 81–88.

[9] M. Jiang, Q. Wei, G. Dong, M. Komatsu, Y. Su és Z. Dong, "Autofágia a proximális tubulusokban védelmet nyújt az akut vesekárosodás ellen", Kidney International, vol. 82. sz. 12., 1271–1283., 2012.

[10] X. Hu, M. Su, J. Lin és munkatársai: „A Corin szabályozása alábbhagyott vese ischaemia/reperfúziós sérülés esetén, és a vesetranszplantáció utáni késleltetett graftműködéssel jár”, Disease Markers, vol. 2019, cikkazonosító: 9429323, 8 oldal, 2019.

[11] P. Wang, H. Wang, Q. Huang és munkatársai, "Az M1- polarizált makrofágokból származó exoszómák fokozzák a paklitaxel daganatellenes aktivitását a makrofágok által közvetített gyulladás aktiválásával", Theranostics., vol. 9, sz. 6, 1714–1727, 2019.

[12] L. Yang, CR Brooks, S. Xiao és munkatársai: „A KIM-1-közvetített fagocitózis csökkenti a vese akut sérülését”, The Journal of Clinical Investigation, vol. 125. sz. 4, 1620–1636, 2015.

[13] L. Xu, X. Li, F. Zhang, L. Wu, Z. Dong és D. Zhang: „Az EGFR a HIPK2 túlzott expresszióján keresztül az AKI progresszióját a CKD-vé teszi”, Theranostics., vol. 9, sz. 9, 2712–2726, 2019.

[14] T. Hifumi, D. Nakano, J. Chiba és munkatársai: Kombinált terápia gázgangréna-antitoxinnal és rekombináns humán oldható thrombomodulinnal _Clostridium perfringens_ szepszis kezelésére patkánymodellben, Toxicon, vol. 141., 112–117. o., 2018.

[15] N. Hayase, K. Doi, T. Hiruma és munkatársai: "A rekombináns thrombomodulin megakadályozza a vese ischaemia-reperfúziós károsodás által kiváltott akut tüdőkárosodást", Scientific Reports, vol. 10, sz. 1. o. 289, 2020.

[16] E. Lazzeri, ML Angelotti, A. Paired és munkatársai, "Endociklussal kapcsolatos tubuláris sejthipertrófia és progenitor proliferáció helyreállítja a vesefunkciót akut vesekárosodás után", Nature Communications, vol. 9, sz. 1. o. 1344, 2018.

[17] K. Takaori, J. Nakamura, S. Yamamoto és munkatársai, "A proximális tubulussérülés súlyossága és gyakorisága határozza meg a vese prognózisát", Journal of the American Society of Nephrology: JASN, vol. 27. sz. 8, 2393–2406, 2016.

[18] BD Humphreys, MT Valerius, A. Kobayashi és munkatársai, "A belső epiteliális sejtek helyreállítják a vesét sérülés után", Cell Stem Cell, vol. 2, sz. 3., 284–291., 2008.

[19] R. Wakasaki, K. Matsushita, K. Golgotiu és munkatársai, "Glomeruláris szűrlet fehérjék az akut kardiorenális szindrómában", JCI Insight, vol. 4, sz. 2019. 4.

[20] M. Riewald, RJ Petrovan, A. Donner, BM Mueller és W. Ruf, "Activation of endothelial cell protease-activated receptor 1 by the protein C pathway", Science, vol. 296. sz. 5574, 1880–1882, 2002.

[21] MJ Ludeman, H. Kataoka, Y. Srinivasan, NL Esmon, CT Esmon és SR Coughlin, "PAR1 hasítás és jelátvitel válaszként aktivált protein C-re és thrombinra*", The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, sz. 13., 13122–13128.

2005.

[22] JH Griffin, BV Zlokovic és LO Mosnier, "Activated protein C: biased for translation", Blood, vol. 125. sz. 19., 2898–2907., 2015.

[23] R. Essalmani, D. Susan-Resiga, J. Guillemot és munkatársai: "A protein C trombin aktiválásához előzetes feldolgozás szükséges egy máj proprotein konvertázzal", The Journal of Biological Chemistry, vol. 292. sz. 25, 10564–10573, 2017.

[24] S. Van Laecke és W. Van Biesen, "Súlyos hipertónia vesetrombotikus mikroangiopátiával: mi történt a szokásos gyanúsítottal?", Kidney International, vol. 91. sz. 6, 1271–1274, 2017.

[25] M. Waasdorp, J. Duitman, S. Florquin és CA Spek: „Proteáz-aktivált receptor-1 hiánya véd a sztreptozotocin által kiváltott diabéteszes nefropátia ellen egerekben”, Scientific Reports, vol. 6, sz. 1. o. 33030, 2016.