A GLP{0}} és a kapcsolódó peptidhormonok védő tulajdonságai neurodegeneratív rendellenességekben 2. rész

6|A GLP-1 MIMETIKUMOK GYULLADÁSGÁTLÓ TULAJDONSÁGOKKAL VAN

A progresszív neurodegeneratív betegségek, valamint a stroke idült gyulladásos reakciót váltanak ki az agyban (Clark és Vissel, 2018; deOliveira Manoel és Macdonald, 2018; Ferrari és Tarelli, 2011; Lukiw és Bazan, 2000).

A népesség elöregedésének tendenciája tovább erősödik, a degeneratív betegségek aggodalomra adnak okot. Sokan azt hiszik, hogy a memória fokozatosan gyengül az életkorral. Ez azonban nem így van. A legtöbb idős ember emlékezete nem változik jelentősen a degeneratív betegségek hatására.

A degeneratív betegségek általában az idegszövetet érintik, ami olyan problémákhoz vezet, mint az intellektuális hanyatlás és a kognitív diszfunkció. Például az Alzheimer-kór egy gyakori degeneratív betegség, amely az agy neuronjainak halálát és sorvadását okozza, ezáltal befolyásolja az olyan funkciókat, mint a tanulás, a mozgás, a gondolkodás és a memória. Tehát milyen hatással vannak a degeneratív betegségek a memóriára?

A legújabb kutatások azt mutatják, hogy a degeneratív betegségek memóriára gyakorolt ​​hatása nem abszolút. Bár ezek a betegségek bizonyos mértékig befolyásolhatják az idősek emlékezetét, ez a hatás nem feltétlenül végzetes vagy visszafordíthatatlan. Éppen ellenkezőleg, sok idős ember a degeneratív betegségek után is megőrizheti a jó memóriáját, sőt az aktív önkezeléssel és kezelési intézkedésekkel javíthatja memóriáját.

Például az idősek megőrizhetik a jó memóriát az egészséges életmód kialakításával. Az olyan intézkedések, mint a mérsékelt testmozgás, a kiegyensúlyozott táplálkozás, az elegendő alvás, valamint a szociális tevékenységek és a tanulási tevékenységek fenntartása hatékonyan csökkenthetik a degeneratív betegségek memóriára gyakorolt ​​hatását.

Emellett az idősek emlékezetüket is fejleszthetik folyamatos tanulással és képzéssel. Ilyen például a memóriatréning, az új ismeretek elsajátítása, az intellektuális játékok, a társadalmi tevékenységekben való részvétel stb. Így még akkor is, ha az idősek degeneratív betegségekben szenvednek, a memóriájuk viszonylag jó szinten tartható.

Összefoglalva: nincs szükségszerű kapcsolat a degeneratív betegségek és a memória között, és hatékony intézkedésekkel védhetjük és javíthatjuk a memóriát. Az időseknek meg kell őrizniük a pozitív és magabiztos hozzáállást, meg kell ragadniuk az élet minden lehetőségét, többet vegyenek részt a szociális és tanulási tevékenységekben, és erőteljesen ápolják emlékezetüket, hogy ha degeneratív betegségekben szenvednek is, akkor is elégedetten, kellemesen és boldogan élhessenek. élet. Látható, hogy fejlesztenünk kell a memóriát, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche antioxidáns, gyulladásgátló és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal megóvva az agy egészségét. idegrendszer. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

Ez a másodlagos downstream folyamat további neurodegeneratív hatásokat okoz az immunsejtek, például az aszmikrogliák aktiválása révén az agyban. Ezek a sejtek gyulladást elősegítő citokineket és szabad gyököket, például nitrogén-oxidot (NO) szabadítanak fel, amely neurotoxikus (Ayasolla és mtsai, 2004).

A krónikus gyulladás neurodegeneratív hatásai nagy szerepet játszanak a betegség progressziójában (Arnon & Aharoni, 2009), és az ilyen állapotok kezelésére gyulladásgátló gyógyszerek kutatása folyamatban van (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

Ezért nagyon érdekes megjegyezni, hogy a GLP{0}}utánzók gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Számos tanulmány kimutatta, hogy mind az aktivált mikroglia, mind az aktivált asztrociták, amelyek részt vesznek az immun/gyulladásos válaszban, GLP-1 receptor expressziót indukálnak.

A GLP-1 kezelés megakadályozta az IL-1 endotoxin által kiváltott felszabadulását ezekben a sejtekben (Chowen és mtsai, 1999; Iwai és mtsai, 2006; Ohshima és mtsai, 2015). Az IL-1ß gyulladást elősegítő és csökkenti a neuronális transzmissziót, miközben fokozza az apoptózissal kapcsolatos jelátvitelt (Rothwell & Hopkins, 1995).

Ezenkívül az exendin -4 csökkentheti a monociták adhézióját az aorta endotéliumához az atherosclerosisban kialakuló gyulladásos válasz során, valamint megakadályozza a lipopoliszacharidok (LPS) által kiváltott citokin- és kemokinfelszabadulást (Arakawa et al., 2010), valamint megakadályozhatja a mikrovaszkuláris permeabilitás növekedését ( Dozier et al., 2009).

Teszteltük a GLP{0}} analóg liraglutid hatásait az Alzheimer-kór APP/PS1 egérmodelljében, amely krónikus gyulladásos reakciót vált ki az agyban.

A liraglutid csökkentette az aktivált mikroglia és asztroglia számát (McClean et al., 2011; McClean & Holscher, 2014b). Mivel ez közvetett hatás lehet az amiloid agyban történő csökkenése miatt, amely csökkentheti a gyulladásos választ, ezt a vizsgálatot egy második vizsgálattal követtük, amely a liraglutidnak csak a gyulladásra gyakorolt ​​hatását mérte.

A röntgensugárzásról ismert, hogy gyulladásos választ vált ki. A gyulladást elősegítő citokinek és a nitrogén-monoxid-szintáz expresszióját az egerek agyának röntgensugárzás után a liraglutid jelentősen csökkentette (Parthasarathy és Holscher, 2013b).

Ezenkívül a liraglutid csökkentette az aktivált mikro- és asztroglia szintjét, valamint a gyulladást elősegítő citokinek szintjét egy palmitát intracerebroventricularis (icv) injekciójával indukált gyulladásos vizsgálatban (Barreto-Viannaet al., 2017).

Egy másik tanulmány, amelyben a liraglutidot az Alzheimer-kór 5xFAD egérmodelljében tesztelték, egyértelmű gyulladáscsökkentő hatást mutatott az aktivált gliaszintek csökkentésével (Paladugu et al., 2021). Fontos, hogy a liraglutid egyértelmű gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutatott egy főemlősvizsgálatban, ahol amiloid oligomereket fecskendeztek be az agykamrába, hogy gyulladásos választ váltsanak ki.

A liraglutiddal végzett kezelés csökkentette a gyulladást, csökkentette a szinapszisok elvesztését, javította a kogníciót, és újra érzékenyítette az inzulin jelátvitelt (Batistaet al., 2018; Lourenco és mtsai, 2013).

A Parkinson-kór állatmodelljeiben a GLP{0}} receptor agonisták ugyanazokat a gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutatják. A Parkinson-kór MPTP egérmodelljében mi és mások azt találtuk, hogy a mikroglia aktiválódását és a proinflammatorikus citokinek növekedését az agyban jelentősen csökkentették a GLP-1receptor agonisták (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, et al., 2015; Zhanget al., 2015, 2018, 2019).

A Parkinson-kór 6-hidroxidopamin (6-OHDA) patkánymodelljében továbbá a toxin által kiváltott gyulladásos válasz csökkenését tapasztaltuk (Jalewa és mtsai, 2017; Zhang és mtsai, 2020).

7|A GLP-1 MIMETIKUMOK EUROVÉDŐK A ALZHEIMER-BETEGSÉG ÁLLATMODELLJÉN

Az Alzheimer-kór számos rágcsálómodelljében a GLP{0}} receptor agonisták neuroprotektívnek bizonyultak. A GLP-1 receptor agonisztexendin-4 (exenatid) védőhatást mutatott egy hármas transzgenikus egérmodellben, amely humán mutált amiloid béta prekurzorproteint (APP), presenilin-1 (PSEN1) és mikrotubulus-asszociált tauproteint expresszál. (MAPT) gének, amelyek a korai kezdetű Alzheimer-kórhoz és a frontotemporális demenciához (FTD) kapcsolódnak (Li et al., 2010). A liraglutid (Victoza) (Courrèges et al., 2008) neuroprotektív hatást mutatott a tgAPP/PS1 egérmodellben az Alzheimer-kórtól.

A memóriavesztés, a szinaptikus transzmisszió károsodása (hosszú távú potencírozás;LTP) a hippocampusban, a szinapszis elvesztése, az agy krónikus gyulladása, az amiloid plakkok terhelése a kéregben és a kéreg teljes amiloidszintje jelentősen csökkent (McClean et al., 2011). ).

Egy tripletgAPP/PS1/tau egérmodellben a liraglutid javította a tanulást és a memóriát, csökkentette a hiperfoszforilált tau és a gubancok szintjét, megnövelte az ERK foszforilációját és csökkentette a JNK foszforilációját, mindkét kináz, amelyek részt vesznek a gyulladásban.

A liraglutid emellett csökkentette a degeneratív neuronok számát a hippocampusban és a kéregben (Chen et al., 2017). Más vizsgálatokban a liraglutid neuroprotektív hatást fejtett ki 14-–16- hónapos APP/PS1 egereknél, ami azt jelzi, hogy a kezelés még az Alzheimer-kór előrehaladottabb stádiumaiban is előnyös lehet (McClean és Holscher, 2014a). .

Egy krónikus 8-hónapos vizsgálatban a liraglutid csökkentette az Alzheimer-kór kulcsfontosságú kóros markereit, mint például a memóriazavart, a szinaptikus elvesztést, az amiloid plakkok csökkenését és az agy krónikus gyulladását, ezért profilaktikus kezelésként is alkalmazható (McClean). et al., 2015). Más tanulmányok képesek voltak reprodukálni a liraglutid protektív hatását az Alzheimer-kór egérmodelljeiben (Holubova és mtsai, 2018; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles és mtsai, 2020).

A GLP{0}} receptor agonista lixiszenatid (Lyxumia®) hasonló védőhatással rendelkezik az APP/PS1 modellhez (McClean és Holscher, 2014b). A liraglutid emellett védő hatást mutatott az APP/PS1/tau Alzheimer-kór modelljében és egy olyan patkánymodellben, ahol amiloidot injektálnak az agyba (Cai et al., 2014).

Egy tanulmányban nem sikerült megtalálni a liraglutid neuroprotektív hatását két Alzheimer-kóros egérmodellben. Ennek oka az lehet, hogy a vizsgálat több hibát is tartalmazott. Például egy LondonAPP mutációt expresszáló transzgenikus egérmodellt alkalmaztak, amely túlnyomórészt intracelluláris amiloid aggregátumokat és nagyon kevés extracelluláris plakkot fejleszt (Dewachter és mtsai, 2000).

Sajnos a szerzők ebben a modellben csak amiloid plakkokat mértek, és nem biomarkereket mértek a gyulladásra vagy a növekedési faktorok jelátvitelére, és azt találták, hogy a liraglutidnak nincs hatása a plakkterhelésre (Hansen et al., 2016).

A liraglutid védő hatást mutatott a humán P301L mutált tau gént expresszáló egérben, amely a frontotemporális lebeny demencia modellje. A liraglutid csökkenti a motoros károsodásokat, valamint a gubancok és a hiperfoszforilált tauin mennyiségét az agyban (Hansen, Fabricius és mtsai, 2015).

A gyorsított öregedési SAMP8 egérmodellben a liraglutid javította a memória kialakulását és csökkentette a neuronok elvesztését a hippocampusban (Hansen, Barkholt és mtsai, 2015).

A liraglutid továbbá javította az inzulin deszenzitizációt és a krónikus gyulladást az agyban, amelyet amiloid oligomereknek a cynomolgus majmok kéregébe injektáltak.

A szinaptikus markerek szintje is védett volt az agyban az amiloid hatásaitól, ami azt jelzi, hogy a szinaptikus veszteség elkerülhető (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013). Fontos, hogy a GLP-1 receptoragonisták normalizálhatják a neuronális progenitor sejtek proliferációját és neurogenezisét az egerek hippokampuszában (During et al., 2003; Hamilton és mtsai, 2011; Hunter és Holscher, 2012; Li és mtsai, 2010; McClean és mtsai, 2011; Porter, Irwin et al., 2010;

A GLP{0}} mimetikumok másik fontos fiziológiai szerepe az, hogy megvédi a sejteket az endoplazmikretikulum stressztoxicitásától és az autofágia károsodásától (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|A GLP-1 MIMETIKÁK VÉDŐHATÁSOKAT MUTATNAK APARKINSON-BETEGSÉG ÁLLATMODELLEIBEN

A GLP{0}} mimetikus exendin-4 jó védőhatást mutatott a Parkinson-kór számos állatmodelljében. Az 6-OHDA léziómodellben patkányban a gyógyszer megvédte a dopamin neuronokat és javította a motoros aktivitást (Bertilsson és mtsai, 2008; Harkavyi és mtsai, 2008).

Az exendin-4 hasonló védőhatást fejtett ki a Parkinson-kór MPTP egérmodelljében (Kim et al., 2009; Li és mtsai, 2009). Egy külön vizsgálatban az exendin{3}} jó védőhatást fejtett ki a Parkinson-kór rotenon patkánymodelljében.

A rotenon egy peszticid, amely Parkinson-kórt válthat ki emberekben (Aksoy et al., 2017). Mind a liraglutid, mind a lixiszenatid védelmet nyújt a Parkinson-kór MPTP egérmodelljében.

A motoros koordináció javult, és a substantia nigra (SN) neuronjait mindkét gyógyszer védte. A proapoptotikus mitokondriális BAX/BAD szint csökkent, míg az inzulinhoz kapcsolódó másodlagos hírvivő jelátvitel normalizálódott (Liu, Jalewa és mtsai, 2015). A közelmúltban a hosszú hatású proteáz-rezisztens GLP-1 analóg szemaglutidot (Ozempic®) hozták forgalomba a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére (Dhillon, 2018).

A Parkinson-kór MPTP egérmodelljében a szemaglutid jó neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik a motoros aktivitásra, a dopaminszintre, a dopamin neuronokra az SN-ben, valamint csökkenti a gyulladást, valamint a -synuklein szintjét (Zhang et al., 2018; Zhanget al., 2019).

Ezek a biztató preklinikai eredmények arra utalnak, hogy a GLP{0}}analógok életképes stratégiát jelentenek a Parkinson-kór kezelésében (Bae & Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski és mtsai, 2019).

9|A GLP-1 MIMETIKUMOK AZ EPILEPSZIA VÉDŐ ÁLLAT MODELLEI

Teszteltük a GLP{0}} analóg liraglutidot az epilepszia lítium-pilokarpine-állatmodelljében. Az epilepszia indukálása után 7 napon keresztül napi egyszeri kezelés csökkentette a krónikus gyulladásos választ az agyban, amit az aktivált mikroglia és asztrociták számának csökkenése, valamint a hippocampusban a TNF-a és IL-1ß csökkent szintje mutat.

A mitokondriális apoptózis markere, a BAX (Bcl{0}}olyan protein 4) csökkent, a mitokondriális túlélési faktor anti-apoptotikus fehérje (Bcl-2) pedig fokozódott a liraglutiddal (Wang et al., 2018). Egy másik tanulmány A liraglutidot az epilepszia két különböző állatmodelljében, a temporallobe epilepszia egér intrahippocampalis káinsav (KA) modelljében és a WAG/Rij patkány hiány-epileptogenezis modelljében tesztelték.

A liraglutid csökkentette a spontán rohamok kialakulását kainát által kiváltott epilepsziában. A memória romlása és a szorongásszerű viselkedés nyílt terepen javult.

A kényszerúszó teszt során a liraglutid antidepresszáns hatást mutatott. A liraglutid nem módosította a WAG/Rij patkányokban az epilepsziás rohamok kialakulásának hátterében álló epileptogén folyamatot, de a kényszerúszási tesztben antidepresszánsokat mutatott ki (Citraro et al., 2019).

Egy másik vizsgálatban a levetiracetámot a liraglutid hatásaival hasonlították össze, akár külön csoportokban, akár kombinációban. A pentiléntetrazol (PTZ) gyújtási modellben a levetiracetám a vártnak megfelelően antiepilepsziás tulajdonságokkal rendelkezett, de fokozta a depresszióhoz hasonló viselkedést patkányokban. A levetiracetám emellett prodepresszáns hatást váltott ki, és csökkentette az elkerülő-memória megtartását a nem pentiléntetrazollal kezelt kontrollokban.

A liraglutid késleltette, de nem akadályozta meg a teljes epilepsziát. A liraglutid megakadályozta a pentiléntetrazol gyújtás és a pentiléntetrazol + levetiracetám kezelés által kiváltott depressziószerű viselkedést.

A levetiracetám+liraglutid kombináció védelmet nyújtott a pentiléntetrazol által kiváltott szorongás, valamint a mozgás- és kognitív károsodások ellen. A levetiracetám+liraglutid kombináció emellett antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatással is bírt, csökkentette a nitritszintet és a lipidperoxidációt az agyban, miközben növelte a redukált glutation szintjét.

A liraglutid önmagában vagy a levetiracetám + liraglutid kombinációja növelte a hippocampalis agyból származó neurotrofikus faktor (BDNF) szintjét (de Souza et al., 2019).

Egy külön tanulmányban, amelyben a liraglutid hatásait vizsgálták a pentiléntetrazolt gyújtó egérmodellben, a liraglutiddal végzett előkezelés megakadályozta a rohamok súlyosságát, normalizálta a viselkedési aktivitást és a megismerést, csökkentette az oxidatív stresszt és a neurotranszmitterek, például a glutamát, a dopamin/noradrenalin és a szerotonin szintjét a mouse agyban.

A GLP{0}} receptor expressziója az agyban is felszabályozott (Koshal& Kumar, 2016b). Ugyanez a csoport tesztelte a liraglutidot az epilepszia egy másik modelljében, a szaruhártya egérmodellben, ahol a gyulladást elektromos stimuláció váltotta ki.

Ugyanazokat a paramétereket mérve, mint az első vizsgálatukban, ugyanazt a javulási profilt és neuroprotektív hatást találtak az agyban (Koshal & Kumar, 2016a).

Az aDravet-szindróma egérmodellben, amely az epilepszia refrakter formája, amelyet a Nav1.1 feszültségfüggő nátriumcsatorna Scn1a génjének heterozigóta mutációi okoztak, a liraglutid jelentősen enyhítette az elektroencefalogramon (EEG) rögzített rohamokat. A gyógyszer javította a kognitív károsodásokat, és csökkentette a nekrotikus neuronok számát a hippocampusban.

Az apoptózis kinázekaspáz-3 szabályozása alábbhagyott, és az mTOR aktivitása javult. Ez azt mutatja, hogy az apoptózis csökkent, és a növekedési faktor jelátvitel javult. Ezenkívül a mitokondriumokat a BAX-szint csökkentésével és a Bcl{1}}-szint növelésével védték (Liu et al., 2020). Lásd Koshalet al. (2018) a témával kapcsolatos áttekintéshez.

10|GLP-1 HATÁSOK A STROKKE ÉS REPERFÚZIÓS SÉRÜLÉSBEN

Az irodalomban számos bizonyíték létezik arra vonatkozóan, hogy a GLP{0}} receptoragonisták védő hatást fejtenek ki a szív- és érrendszerre, valamint a stroke-ra és az ischaemiára.

E gyógyszerek gyulladáscsökkentő tulajdonságai és neuroprotektív hatásai azt jelzik, hogy ezek a gyógyszerek hasznosak lehetnek a stroke áldozatainak kezelésében. Az exendin-4 jó neuroprotekciót mutatott patkányokon végzett átmeneti agyi artéria elzáródás (MCAO) stroke modelljében.

Azt találták, hogy az exendin-4 csökkentette az agyi területet, amely a stroke kiváltása után degenerált. A motoros aktivitás nem funkcionális pontszámában a gyógyszerrel kezelt csoport jobban teljesített (Li et al., 2009). Egy tranziens agyi ischaemia modellben futóegerekben az exendin-4 kezelés hatását a hippocampalis CA1 régióban mérték.

Azt találták, hogy a GLP-1 receptor expressziója 1 nap után megnőtt, és a GLP-1 receptor immunreaktivitása nemcsak a piramis neuronokban, hanem az asztrocitákban és a GABA interneuronokban is kimutatható volt. Az exendin-4 megfordította az ischaemia által kiváltott hiperaktivitást, csökkentette a neuronok elvesztését, és dózisfüggő módon csökkentette a mikroglia gyulladásos aktivációját is (Leeet al., 2011).

Egy patkány MCAO stroke reperfúziós vizsgálatban a szemaglutidot és a liraglutidot is tesztelték. A bolusként beadott liraglutid akár 90%-kal csökkentette az agyi infarktus méretét, és dózisfüggő módon javította a neurológiai pontszámokat.

A szemaglutid és a liraglutid szubkután adva 63%-kal, illetve 48%-kal csökkentette az agyi infarktus méretét, és javította a motoros pontszámokat a műtét utáni 72- órában (Basalayet al., 2019).

Diabéteszes patkányokban az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) és a NADPH-oxidáz fehérjeszintjének növekedését, valamint az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) expressziójának szuppresszióját észlelték diabéteszes stroke modellpatkányok nyaki artériáiban.

A lixiszenatid képes volt csökkenteni a gyulladásos választ és az eNOS expresszióját fokozni. Az iNOS és a NADPHoxidáz expressziója csökkent, és a neurológiai tesztek a motoros készségek javulását mutatták (Abdel-Latif et al., 2018).

Egy további vizsgálatban az exendin-4 europrotektív hatását vizsgálták fokális agyi ischaemiaindukció után. A gyógyszer csökkentette az infarktus mennyiségét és javította a motoros károsodást.

Csökkentette az oxidatív stresszt, a gyulladásos válasz indukálását és a reperfúzió utáni neuronhalált is (Teramotoet al., 2011). Egy MCAO stroke-vizsgálatban, amelyben az exendin-4hatásait vizsgálták cukorbeteg patkányokon, a gyógyszer jelentősen csökkentette az idegsejtek elhalását a kéregben. Ezenkívül csökkent a mikroglia beszűrődése, és nőtt a stroke által kiváltott idegi őssejt-proliferáció és a neuroblasztok képződése (Darsalia et al., 2012).

Egy külön tanulmány is megerősítette ezeket az eredményeket (Li et al., 2009). Az exendin-4 emellett védelmet nyújtott az MCAO utáni stroke után még egészséges és cukorbeteg egereknél is. Az agyban a gyulladásos válasz is csökkent (Darsalia et al., 2014).

A humán rekombináns GLP-t{0}} ugyanabban a modellben tesztelték, és hasonló védőhatásokat mutatott (Jianget al., 2016). Az exendint-4 és a liraglutidot MCAOstroke modellben vizsgáló vizsgálat diabéteszes db/db egereken szintén jó neuroprotektív hatást mutatott (Li, Liu, Jou és Wang, 2016). Az exendin -4 hatását MCAO stroke egérmodellben vizsgáló vizsgálatban az állatokat a véralvadásgátló warfarin mellett kezelték.

Az MCAO-indukált stroke okozta neurodegeneráció jelentősen csökkent, és a warfarinnal összefüggő hemorrhagiás átalakulás is csökkent egerekben. A gyógyszer jelentősen csökkentette a mikroglia aktiválódását és a gyulladást elősegítő citokinek szintjét az agyban.

Ezen túlmenően az inzulin által aktivált PI3K/Akt/GSK-3 második hírvivő jelátviteli kaszkád funkcionálisan javult (Chen et al., 2016). A liraglutid hasonló védő tulajdonságokkal rendelkezik egy MCAO stroke-patkány modellben.

Az apoptózis és az oxidatív stressz csökkent az agyban, a liraglutid normalizálta az Akt és az extracelluláris szignál-szabályozott kinázok (ERK) aktivitását, valamint a gyulladással összefüggő kinázok c-junNH2-terminális kináz (JNK) és p38 aktivitása csökkent (Zhuet al. ., 2016).

A szemaglutidot az MCAO patkánymodellben teszteltük. A szemaglutiddal kezelt állatok csökkent neurológiai károsodást mutattak számos motoros és markolaterősségi feladatban.

Az agyi infarktus mérete csökkent, és a neuronok elvesztése a hippocampalis CA1 és CA3 területeken, valamint a gyrus fogfogában jelentősen csökkent. Krónikus gyulladás, amely az aktivált mikroglia szintjében és a p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- aktivitásában látható. A κB p65 gyulladásjelző útvonal csökkent. Ezen túlmenően a növekedési faktorok jelzésének javulása, amint azt az aktivált ERK1 és IRS{7}} szintje mutatja, valamint csökkent a C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX és kaszpáz apoptózis jelátviteli útvonala-3 megfigyelték.

A neurogenezis normalizálódott a gyrus fogfogában is (Yang és mtsai, 2019). Fontos, hogy a GLP{1}} kardiovaszkuláris paraméterekre gyakorolt ​​hatása független a vércukorszinttől.

Egy vizsgálatban, amelyben a liraglutidot egy metformáló csoportban vizsgálták cukorbeteg patkányokon, azt találták, hogy a metformin nem mutat hasonló neuroprotektív tulajdonságokat, mint a liraglutid, annak ellenére, hogy mindkét gyógyszer hatékonyan szabályozta a vércukorszintet (Filchenkoet al., 2018).

11|KLINIKAI VIZSGÁLATOK A SZÍV-ÉSZKULÁRIS KOCKÁZATI TÉNYEZŐK VIZSGÁLATÁBAN

Egy kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a liraglutidot 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és kardiovaszkuláris kockázattal küzdő embereken tesztelték (LEADERtrial), a kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt ​​hatást tesztelték. Összesen 9340 beteget figyeltek meg 3,8 éven keresztül.

Kevesebb beteg halt meg szív- és érrendszeri okokból a liraglutid csoportban (Marso et al., 2016). Egy különálló kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a GLP-1 receptor agonista dulaglutidot tesztelték (REWIND vizsgálat), 9900, 2-es típusú diabetes mellitusban és kardiovaszkuláris rizikófaktorban szenvedő embert figyeltek meg 2 éven keresztül, és 6 havonta tesztelték a kompozitra. a stroke, a szívinfarktus vagy a szív- és érrendszeri eredetű vagy ismeretlen okokból eredő halálozás elsődleges kimenetele.

A vizsgálat kimutatta a szív- és érrendszeri károsodások kialakulásának kockázatát, és másodlagos eredményként a kognitív károsodás kialakulásának kockázatát 14%-kal csökkentette a bydulaglutid (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

A témával kapcsolatos további részletekért olvassa el a véleményeket (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021).

Összefoglalva, ha figyelembe vesszük az állatkísérletekben megfigyelt, a GLP{0}} receptor agonisták által kiváltott molekuláris változásokról szóló részletes információkat, valamint a klinikai vizsgálatok során a stroke és az ischaemia neuroprotektív tulajdonságainak skáláját, a bizonyítékok erősek arra vonatkozóan, hogy az ilyen gyógyszerek segíthetnek csökkenteni a citotoxikus hatásokat, agyvérzés után fejlődnek ki az agyban.

For more information:1950477648nn@gmail.com