A punsav és szerepe a neurológiai rendellenességek megelőzésében: áttekintés, 3. rész

3.2. A punsav hatása a neurodegeneratív betegségekre

A punicsav több különböző úton is kapcsolatba hozható a neurodegeneráció megelőzésével, beleértve (1) az oxidatív károsodáshoz kapcsolódó intracelluláris mechanizmusokat a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorokon (PPAR) és a nagy sűrűségű lipoproteinhez (HDL) kapcsolódó paraoxonáz 1-en (PON1) keresztül; (2) lokális szöveti környezet, például szinaptikus funkció a kalpainokon keresztül, és (3) szisztémás környezet, például gyulladás és lipidmetabolizmus PPAR-okon keresztül, valamint glükóz metabolizmus 4-es típusú glükóz transzporterrel (GLUT4) (1. táblázat).

Az exoszómák olyan sejtekben található anyagok, amelyek fontos szerepet játszanak a sejtek normális élettani funkcióinak fenntartásában. Az elmúlt évek kutatásai kimutatták, hogy a peroxiszómák szorosan kapcsolódnak az emberi memóriához, és fontos szerepet játszanak az emberi kognitív képességek fejlesztésében.

Először is, az exoszómák elősegíthetik az energiaanyagcserét a sejtekben, és növelhetik a szervezet energiaszintjét. Ez különösen nyilvánvaló az emberi agyban, mivel az agy az emberi test egyik legösszetettebb szerve, és nagy mennyiségű energiát igényel az emberek gondolkodásának, memóriájának és egyéb funkcióinak támogatásához. Ha a peroxiszómák szintjét a szervezetben hatékonyan tudjuk fenntartani, az emberek memóriája stabilabb és tartósabb lesz.

Másodszor, az exoszómák elősegíthetik a szabad gyökök eltávolítását a szervezetben, és megakadályozhatják, hogy a sejteket a szabad gyökök támadása károsítsa. A szabad gyökök a sejtanyagcsere termékei. Hatalmas mennyiségben léteznek az emberi szervezetben, és károsíthatják a sejten belüli molekulák szerkezetét és működését. Ha a szervezetben lévő peroxiszómák hatékonyan tudják eltávolítani ezeket a szabad gyököket, akkor a sejtek egészsége és stabilitása megőrizhető, ezáltal javítva az emberek memóriáját és kognitív képességeit.

Végül, az oxiszómák az emberek antioxidáns kapacitását is javíthatják, így megóvják a szervezetet a betegségektől. Az emberek egészségi állapota szorosan összefügg a memóriával. Ha a szervezet egészséges, akkor az emberek memóriája és kognitív képességei is erősebbek lesznek. Az oxisoszómák jó antioxidánsok, amelyek megvédik a szervezetet a szabad gyököktől, és megakadályozzák, hogy a szervezet elgyengüljön a betegségek miatt.

Röviden, az exoszómák nagyon jelentős hatással vannak az emberi memóriára és a kognitív képességekre. Fenntarthatják a sejtek normál anyagcseréjét, megvédhetik a sejteket a szabad gyököktől, és javíthatják az emberi antioxidáns kapacitást. Ezért aktívan fenn kell tartanunk a peroxiszómák szintjét a szervezetben, hogy tovább javítsuk memóriánkat és kognitív képességeinket. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét. Ezek az anyagok nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezenkívül a Cistanche deserticola javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyagot és energiát kapjon, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módot a memória javítására

A punicicsav a PPAR agonistájaként működhet, növelve a PPAR-, PPAR-, PPAR- és PPAR- mRNS expresszióját, és mind a PPAR-hoz, mind a PPAR-hoz kötődik [83,84]. Növeli a GLUT4 fehérje expresszióját [85] és fokozza a HDL és PON1 aktivitás antioxidáns tulajdonságait [86,87].

Végül a punicsav gátolja a kalpaint, amely kulcsszerepet játszik a ROS képződésében, és a kalpain szerepet játszhat a mitokondriális ROS képződésben és a HDL lebontásában [88].

3.2.1. A punsav fokozza a peroxiszóma proliferátorok által aktivált receptorok (PPAR-ok) expresszióját
Összefüggés van a PPAR-ok, például a PPAR-, PPAR-/δ és PPAR- szerepe és a neurodegeneratív betegségek, különösen az Alzheimer-kór között. Az agyon belül a PPAR-nak tulajdonított tevékenységek közé tartozik az oxidatív stressz csökkentése, az ideggyulladás, a tauhiperfoszforiláció, a kevesebb A képződés és aggregáció, a glükóz metabolizmus, az autofágia, a neurotranszmisszió és a lipidanyagcsere olyan aspektusai, mint a zsíracil-CoA-oxidáció és a PUFA bioszintézise.

Hasonlóképpen, a PPAR-/δ szabályozza a központi idegrendszer mielinképződésének folyamatát, míg a PPAR- részt vesz a neuronok biogenezisében, az ideggyulladásban és a neurodegenerációban [89,90]. Neurológiai betegségekben szenvedő betegeknél a PPAR-ok leszabályozottak [91].

A puninsav PPAR-okra gyakorolt ​​hatását idővel tanulmányozták. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a punicsav csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek, a Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-) és az Interleukin 6 (IL-6) által kiváltott gyulladást a 3T3-L1 pre-adipocitákon.

Hasonlóképpen, a PPAR punicsav-fokozott fehérje expressziója csökkenti a Nuclear Factor Kappa B (NFkB) p65 alegységének transzkripciós aktivitását, csökkenti a citokin jelátviteli 3 (SOCS3) szuppresszorának mRNS expresszióját, és gyengíti a protein tirozin-foszfatáz 1B (PTP1NF által indukált TTP1B)-in. [83,84].

Egy újabb, PSO-nanoemulziókkal kiegészített, zsíros étrenddel táplált egereken végzett vizsgálat azt találta, hogy a puninsav fokozta a lipidmetabolizmussal kapcsolatos PPAR-, PPAR- és PPAR-gének, a zsírsav-szintáz (Fasn) és a szterin-szabályozó elem-kötődését. transzkripciós faktor (Srbp1), antioxidáns génekkel együtt (aldehid-oxidáz 1 (Aox1), glutation S-transzferáz A4 (Gst4), NAD(P)H kinon-dehidrogenáz 1 (Nqo1), Nrf2 és peroxiredoxin 1 (Prdx1), és csökkent IL-6 és TNF-szintek [12].

A PPAR-okkal szembeni punicsav-hatás a HDL-anyagcserével is összefügg. A mikrokapszulázott gránátalmával kiegészített nyulak HDL-részecskék módosított lipidösszetételét mutatták. A PPAR és a PPAR képes átalakítani a HDL szerkezetét a HDL metabolizmussal kapcsolatos gének expressziójának szabályozásán keresztül [86].

3.2.2. A punicsav részvétele a calpain hiperaktiváció gátlásában

A kalpainok kalciumfüggő cisztein proteázok, amelyek számos neurodegeneratív betegségben, például Alzheimer-kórban és Huntington-kórban szerepet játszanak. A kalpainszárak fontosak a szinaptikus működés és a neuroplaszticitás szempontjából, mivel az alapexpressziónál neuroprotektív hatást fejtenek ki, míg a túlaktiválás neurotoxicitáshoz vezet. A kalpain-1 és a calpain-2 nagy mennyiségben fordul elő az agyban, és hiperaktivációjuk a neurodegeneratív betegségek késői stádiumaiban játszik szerepet [92].

A kalpain-1 az Alzheimer-kór késői stádiumában túlzottan expresszálódik, és az A aggregált kezelés hatására toxikus tau fragmentumokat hoz létre. A calpain-2 viszont fokozott korai aktivitást mutatott az Alzheimer-kór patogenezisében egérmodellben, és összefüggést mutatott a csökkent kognitív funkciókkal és megnövekedett A-értékkel az Alzheimer-kóros betegek neokortikális szövetmintáiban [92,93].

Az indukált Machado–Joseph Disease (MJD) fenológiájú egerek túlaktivált kalpainrendszert mutattak ki, és fokozott sejthalálhoz vezettek a kisagyban. A kalpain-2 eliminációja indukált MJD fenológiájú egerekben csökkent neurotoxicitást és megnövelt túlélést eredményezett az egereknél [94].

A kalpain-gátlókról ismert, hogy neuroprotektív hatásúak; ezért a gyógyszergyárak calpain-inhibitorokat fejlesztettek ki az Alzheimer-kór lehetséges terápiás gyógyszereiként, többek között az ND-k mellett [95].

A kalpain-gátló hatások hozzájárultak a GranaGard® termékként forgalmazott PSO-nanoformuláció neuroprotektív hatásához. A készítmény nagy mennyiségű punicsavat tartalmaz, és a Creutzfeldt–Jakob-kór (CJD) 60–80 napig tartó visszatartását, majd a betegség lassabb progresszióját eredményezte [88]. Ugyanez a készítmény csökkenti az A képződést, a ciklinfüggő kináz 5 (cdk5) felhalmozódását és a kulcsfontosságú mitokondriális enzimet, a citokróm c oxidázt transzgenikus egerekben [43].

Ezen túlmenően a kísérletek megerősítették, hogy a punicsav metabolitja, a CLA gátolja a µ-kalpain aktív helyét, neuroprotektív hatást fejt ki a H2O2-vel és az A-lebontást indukált inhumán neuroblasztóma sejtvonalakkal szemben [96].

3.2.3. A punsav a GLUT4 magasabb expresszióját váltotta ki

Számos neurodegeneratív betegség másik gyakori előfordulása a glükóz metabolizmus és a glükóz transzporterek működésének és expressziójának zavara. Például az Alzheimer-kórban a glükóz hipometabolizmusa az agyban a glükóz transzporterek expressziójának csökkenése miatt fordul elő [97].

Hasonlóképpen feltételezhető, hogy az energia- és glükózanyagcsere-zavarok szerepet játszanak a Huntington-kór patológiájának kialakulásában [98]. Az emberi agy tíz különböző nátrium-független glükóz-transzportert (GLUT) expresszál, amelyek a nátrium-függő glükózkotranszporterekkel (SGLT-kkel) és az uniporter SWEET fehérjével együtt felelősek a glükózfelvételért.

A GLUT4 egy aninzulinérzékeny glükóz transzporter, amely a hipotalamuszban, a szenzomotoros kéregben, a kisagyban, a hippocampusban és az agyalapi mirigyben expresszálódik. Fiziológiai szerepe nem ismert, de néhány javasolt funkciója a glükózérzékelésben való részvétel, a glükóztranszport inzulin-modulációja különböző agyterületeken, valamint nagy igény esetén a glükóz szállítása a motoros neuronokhoz [97,98].

Alzheimer-kórban az agy rendkívül aktív területein, például a kéregben, a hippokampuszban és az agyi mikroerekben a csökkent glükózfelvétel mellett a glükóz transzporterek (GLUT) is csökkennek [98,99]. A hippocampalis neuronokban a GLUT-4 expressziós zavara összefüggésbe hozható az Alzheimer-kórban szenvedő betegek rövid távú memóriavesztésével és tájékozódási zavarával [100].

Napi három PSO-kapszula kiegészítése 52 elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél a GLUT-4 gén expressziójának növekedését és az éhomi vércukorszint csökkenését mutatta [85]. Hasonlóképpen, a GLUT4 mRNS és fehérje expressziójának növekedését figyelték meg a puninsavval kezelt 3T3-L1 zsírsejtekben [83].

3.2.4. A punsav hatása a HDL-re és a PON1-re

Az oxidatív stresszel összefüggő betegségekhez kapcsolódó másik mechanizmus a paraoxonáz 1 (PON1) megváltozása a keringési plazmában. A paraoxonáz (PON) enzimcsalád a széles szubsztrátspecifitással rendelkező polimorf laktonázok csoportja, amelyek potens antioxidáns, gyulladásgátló és anti-apoptotikus tulajdonságokkal rendelkeznek.

Nagy mennyiségben megtalálhatók a HDL-ekben, és a HDL-hez kapcsolódó PON1 segít megelőzni az LDL oxidációját [101,102]. Az alacsony PON1- és HDL-koleszterinszint a lipidek, fehérjék és DNS oxidatív károsodásával szembeni fokozott érzékenységgel és fokozott immun-gyulladásos válaszreakcióval jár.

A csökkent PON1-tartalom az immun-gyulladásos és nitro-oxidatív útvonalak neurotoxikus hatásaival is összefügg a neuroprogresszív rendellenességekben, például súlyos depresszióban, bipoláris zavarban és skizofréniában szenvedőkben [103]. ND-kben a keringési plazma PON1 elváltozásáról számoltak be [101]. Ezenkívül a PON1-szint csökkenése gyakori a PD-s betegekben az egészségesekhez képest [104].

A gránátalma módosítja a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) lipid összetételét és funkcionalitását. A nyulakat 30 napon keresztül mikrokapszulázott gránátalmával egészítettük ki, ami növelte a HDL koleszterin és a HDL foszfolipidek szintjét, csökkentette a nem-HDL szfingomielin szintet és csökkentette a triglicerid-foszfolipid arány tartalmát. Növekedett a HDL funkcionalitása és javult az oxidációval szembeni ellenállás, valószínűleg a HDL csökkent trigliceridszintje és a PON1 aktivitás növekedése következtében [86].

Egy hasonló vizsgálatban az akut koronária szindrómában szenvedő nőket 30 napig mikrokapszulázott gránátalmával egészítették ki, ami a nagy HDL-ről a közepes és kis méretű részecskék felé tolódott el, és az intriglicerid értékek csökkenését és a PON1 aktivitás növekedését figyelték meg. A HDL-remodelling nem változtatta meg a lipoprotein PON1-hez való affinitását, mivel a PON1-aktivitás állandó maradt a kiegészítés előtt vagy után.

Ez azt jelenti, hogy a nagyobb PON1 aktivitás a gránátalma kiegészítése után annak magasabb szintézisének köszönhető [87]. Ezenkívül a CLA izomerek, különösen a c9 és a t11, koncentrációfüggő módon segítenek megvédeni a PON1-et az oxidatív oxidációtól és stabilizálódástól azáltal, hogy egy PON1 molekulán egy specifikus kötőhelyhez kötődnek [102].

Mivel a mikrokapszulázott gránátalma számos előnyös táplálkozási összetevőből áll, beleértve a punicsavat is, új tanulmányokat kell végezni a punicsav PON1-re és HDL-re gyakorolt ​​közvetlen hatásának feltárására. Összefoglalva, a punicsav (PuA) a PPAR-ok agonistájaként működhet , amely csökkenti a neurogyulladást és a tau hiperfoszforilációt, és kevesebb A képződést és aggregációt vezet.

A punicsav csökkenti az A képződést azáltal, hogy (2) gátolja a kalpain és a ciklinfüggő kináz 5 (cdk5) aktiválását, korlátozva a tau fehérje hiperfoszforilációját. Hasonlóképpen, (3) a PuA növeli a GLUT4 fehérje expresszióját, szabályozza a glükóz agyi metabolizmust, csökkenti az inzulinrezisztenciát és csökkenti a tau fehérjék hiperfoszforilációját. Erős antioxidáns hatásának részeként (4) a PuA növelte a HDL és PON1 aktivitás antioxidáns tulajdonságait, csökkentve a ROS képződést és a lipidek peroxidációját (6. ábra).

4. Záró megjegyzések és jövőbeli kilátások

A punicsav fontos táplálkozási vegyület a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és a Huntington-kór megelőzésében és kezelésében.

A punicsav csökkentheti az oxidatív károsodást és a gyulladást azáltal, hogy fokozza a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok expresszióját. Ezenkívül csökkentheti a béta-amiloid lerakódás képződését és a tau hiperfoszforilációt a GLUT4 fehérje expressziójának növelésével és a kalpain hiperaktiváció gátlásával. A mikrokapszulázott gránátalma nagy mennyiségű punicsavval növeli a PON1 antioxidáns aktivitását a HDL-ben.

Hasonlóképpen, a kapszulázott gránátalma készítmények, amelyek magas koncentrációban tartalmaznak punicsavat, a PON1 antioxidáns aktivitásának növekedését mutatták a HDL-ben. A punicsav azonban nagyon alacsony permeabilitást mutat a vér-agy gáton, ami nagyon korlátozott hatással van a neurológiai rendellenességekre.

Ennek a kihívásnak a leküzdése érdekében az agyra célzott készítmények, amelyek megkerülik a BBB-t, jobb eredménnyel csökkentik az ND tüneteit, például csökkenti az amiloidprekurzor fehérje génexpresszióját, az oxidatív stresszt és az ideggyulladást. A punicsav neurodegenerációra gyakorolt ​​hatásával foglalkozó jövőbeni tanulmányoknak szem előtt kell tartaniuk a BBB-nek a bioaktív molekula agyi biológiai hozzáférhetőségére gyakorolt ​​hatását, és meg kell kísérelni olyan specifikus szállítási mechanizmusok kifejlesztését, amelyek lehetővé teszik a lokalizált hatások kifejtését.

A szerző közreműködése: Conceptualization, MA-R. és DG-F.; nyomozás, CMG-V.; írás-eredeti tervezet előkészítése, CMG-V.; írás-szemle és szerkesztés, MA-R., MM-Á., DG-F. és C.MG-V.; vizualizáció, MA-R., DG-F. és MM-Á. Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás: Ezt a munkát a Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez-ösztöndíj, valamint a Monterrey Műszaki és Tudományos Iskola támogatta.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata: Nem alkalmazható.

Tájékozott hozzájárulási nyilatkozat: Nem alkalmazható.

Köszönetnyilvánítás: A szerzők köszönetet mondanak a Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologíának (CONACYT) a Claudia Melissa Guerra Vázquez-ösztöndíjért [CVU 1078786], valamint a Tecnerreológico de Monterreológico Nutriomics and Emerging Technologies és Bioprocess Research Chairs-ének. A figurák a BioRender.com segítségével készültek.

Összeférhetetlenség: A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Hivatkozások

1. Wyss-Coray, T. Ageing, Neurodegeneration and Brain Rejuvenation. Természet 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Neurodegeneratív betegségek. IARC Sci. Publ. 2011, 163, 407–419.

3. Prince, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP A demencia globális előfordulása: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Alzheimer dement. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Akbar, M.; Song, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Gránátalma: Ideális gyümölcs az emberi egészség számára. Int. J. Nutr. Pharm. Neurol. Dis. 2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Gránátalma és számos funkcionális komponense az emberi egészséggel kapcsolatban: Áttekintés. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN A gránátalmahéj és magpor kivonatok antioxidáns hatása. J. Pharmacogn. Phytochem. 2018, 7, 992–997.

7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Törökországban termesztett fontos gránátalmafajták (Punica Granatum L.) magjainak olaj- és konjugált linolénsavtartalma. J. Am. Oil Chem. Soc. 2009, 86, 985–990. [CrossRef]

8. Peng, Y. Különböző fajtákból származó gránátalmamag biológiai összetevőinek összehasonlító elemzése. Int. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]

9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA A magvak enzimatikus előkezelésének hatásai a gránátalmamagolaj fizikai-kémiai tulajdonságaira, bioaktív vegyületekre és antioxidáns aktivitására. Molecules 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Shaban, NZ; Talaat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS A Punica Granatum (gránátalma) magolaj-kivonat terápiás szerepe a csontforgalomban és a petefészek-eltávolított patkányok felszívódásában. J. Nutr. Health Aging 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com