Sugárvédő szerek az ionizáló sugárzás okozta sejtkárosodás megelőzésére

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tyler A. Smith1, Daniel R. Kirkpatrick2, Sean Smith2, Trevor K. Smith3, Tate Pearson4, Aparna Kailasam2, Kortney Z. Herrmann4, Johanna Schubertv2 és Devendra K. Agrawal2*

Az orvosi képalkotás a modern orvosi diagnosztika központi elemévé vált. Az elmúlt 10 évben a röntgenvizsgálatok és a számítógépes tomográfia (CT) fokozott igénybevétele a betegek expozíciójának megfelelő növekedéséhez vezetett.ionizáló sugárzásfelhívni a nyilvánosság figyelmét ennek káros hatásaira. Annak ellenére, hogy az egyes szkennelésekkel összefüggő sugárdózis jelentős csökkenést mutat, az orvosi képalkotás fokozott igénybevétele jelentős mértékben hozzájárul a sugárterheléshez és a sugárzással összefüggő patológiákhoz [1, 2]. Hosszú távú tanulmányok a második világháború atombomba-túlélőiről Japánban; azaz a jelentős sugárterheléssel rendelkezőknél nagyobb a leukémia és a szolid rák előfordulási gyakorisága [1]. A lineáris küszöb nélküli modell alapján a képalkotással kapcsolatos sugárzás, bár minden bizonnyal kevésbé drámai, mint egy atomrobbanás, jelentős sugárzási kockázatokat jelenthet. Ismeretes, hogy a sugárterheléssel kapcsolatos kockázatok hangsúlyosabbak a fiatalabb betegeknél. Ezt a tényt bizonyítja a leukémia és a szolid daganatok megnövekedett prevalenciája az atombomba-túlélők körében azokhoz képest, akik idősebb korukban ugyanilyen sugárterhelésen estek át [1]. Gilbert et al. [2] dózisfüggő kapcsolatot mutatott ki a sugárterhelés és a leukémia, a mellrák, a pajzsmirigyrák és más szolid daganatok között. Az ionizáló sugárzás azonnali, mérhető káros hatással van a sejtekre, beleértve a reaktív oxigénfajták (ROS) növekedését, az egyszálú DNS-törések (SSB-k) és a kettős szálú DNS-törések (DSB-k) kialakulását.

cistanchetudsugárzás elleni

Számos szerző javasolta különféle szerek használatát a kapcsolódó sejtkárosodás modulálásárasugárterhelés. Feltételezik például, hogy az antioxidánsok vagy a glutationszintet emelő vegyületek csökkenthetik a DNS-károsodást, elméletileg csökkentve a besugárzás utáni karcinogenezist [4, 5]. Bár számos tanulmány kimutatta, hogy számos sugárvédő hatású vegyület potenciális előnyökkel jár, amelyeket nem adnak be rutinszerűen a betegeknek az orvosi képalkotás előtt vagy után [6]. Ennek az áttekintésnek a célja, hogy összefoglalja és kritikusan értékelje a szakirodalomban nemrégiben megjelent eredményeket, amelyek a sugárvédő szerek sugárzással összefüggő sejtkárosodás elkerülése érdekében történő alkalmazását vizsgálták.

Ionizáló sugárzásszéles körben használják az orvosi diagnosztikában, a rákkal kapcsolatos terápiában, és további ipari alkalmazások is vannak [7]. Az emberi ionizáló sugárzásnak való kitettséggel kapcsolatos ismert veszélyek közé tartozik a sejthalál, a genetikai mutációk és a karcinogenezis [7]. A közvetlen sejtszintű hatások mellett a sugárzás károsíthatja a sejteket reaktív oxigénfajták (pl. hidrogén-peroxid, lipid-hidroperoxidok, szuperoxid, hidroxid, hidrid és peroxinitrit) képződése révén. A reaktív oxigénfajták (ROS) akkor képződnek, amikor az ionizáló sugárzást kis molekulák, elsősorban víz, a környező sejt bio-makromolekulái elnyelik. Ezek a ROS-ok reagálnak a sejttartalommal, beleértve a DNS-t és a fehérjéket [7].

A sejt a szabad gyökök megnövekedett koncentrációjára természetes antioxidánsok (beleértve a szuperoxid-diszmutázt, glutationt, katalázt) termelésével válaszol, amelyek minimalizálhatják vagy kiküszöbölik a szabad gyökök által kiváltott sejtszerkezeti károsodást. A glutation-peroxidáz elsősorban a hidroxidionok vízzé történő átalakulását katalizálja. A szuperoxid-diszmutáz a szuperoxidokat hidrogén-peroxiddá alakítja, amelyet azután a kataláz oxigénné és vízzé alakít. A szuperoxid-diszmutáz számos különböző izoformában létezik, amelyek mindegyike a sejt meghatározott területeire specializálódott [8]. A növekvő szintű ionizáló sugárzás hatására a sejt fokozza az antioxidáns enzimek expresszióját [8]. Ha azonban a ROS szintje felülmúlja ezeket a sejtes védelmet, a sejt károsodást szenved (dózisfüggő módon), amely karcinogenezishez, teratogenezishez, nekrózishoz vagy apoptózishoz vezethet.

A radioprotektív szerek beadását javasolták a csökkentés egyik módjakéntsugárzással összefüggő káros hatások a sejtekre. Az antioxidánsok szabad gyökfogóként működhetnek, és így csökkenthetik az ionizáló sugárzás által okozott DNS-károsodást [4, 7, 9, 10]. Elméletileg ez a beavatkozás lehetővé tenné, hogy a sejtek védelme lépést tartson a sugárzás által generált szabad gyökökkel (feltételezve, hogy az antioxidánsok intracelluláris szintje elegendő a sugárterhelés idején). A sugárvédő vegyületek elnyomhatják a szabad gyökök képződését, eltávolíthatják a szabad gyököket, indukálhatják a természetes radioprotektorok termelődését (például szuperoxid-diszmutáz, glutation-peroxidáz és kataláz), fokozhatják a DNS-javítást, csökkenthetik a sugárzás utáni gyulladásos választ, vagy akár késleltethetik a sejtosztódást, így több idő áll rendelkezésre sejtek helyreállítására vagy apoptózison mennek keresztül [10] (1. táblázat). Bár a sugárvédő anyagokról kimutatták, hogy hatékonyan csökkentik a sugárterápia mellékhatásait, jelenleg nem használnak sugárvédő szereket a diagnosztikai radiológiában.

A klinikai sugárvédő szerek meglévő jelöltjeinek összefoglalására szakirodalmi áttekintést végeztünk a Pubmed/MEDLINE keresés segítségével olyan kulcsmondatokkal, mint: "antioxidánsok az orvosi képalkotásban", "antioxidánsok a sugárterápiában", "antioxidánssugárzás", "sugárvédő szerek", "sugárvédő sugárterápia", "radioprotektív orvosi képalkotás" és "sugárvédelem". Ahhoz, hogy a cikkek szerepeljenek, az elmúlt 10 évben megjelent, lektorált primer kutatási cikkeknek kellett lenniük, amelyek egy vagy További anyagok, mint potenciális sugárvédő szerek. Ez a cikk a kiválasztott, sugárvédelemmel foglalkozó cikkek összefoglalását és kritikai elemzését tartalmazza, valamint összefoglalja a következő klinikai kérdésre vonatkozó legfontosabb megállapításokat: használhatók-e a sugárvédő anyagok a diagnosztikai képalkotásban a DNS-károsodás csökkentése érdekében?

In vitro vizsgálatok eredményei – In vitro: humán limfociták

A sugárvédő szerekkel foglalkozó irodalom túlnyomó része a humán limfociták in vitro vizsgálatából származik, az expozíció előtt és után.sugárzás. Esetenként ez magában foglalja a betegek vérmintáját a klinikai képalkotás után. Általában ezek a vizsgálatok számszerűsítik a sugárzás által kiváltott kettős szálú DNS-töréseket (DSB) a -H2AX gócokon (H2AX) keresztül. Például Brand et al. [9] kimutatta, hogy számos antioxidáns, ha az emberi vér sugárzásnak való kitétele előtt kerül beadásra, csökkentheti a DSB-k előfordulását a limfocitákban. Fontos, hogy az N-acetil-cisztein (NAC) és a C-vitamin 43, illetve 25 százalékkal csökkentette a DSB-szintet, ami szignifikánsan több, mint bármely más vizsgált szer [9]. Érdekes módon annak ellenére, hogy az egyes szerek sugárvédőként ígéretesnek bizonyultak, a szerzők által tesztelt kombinációk egyike sem mutatott additív hatást több szer együttes alkalmazásakor [9]. Ez a tanulmány támogatja az antioxidánsok, különösen a NAC és a C-vitamin analógok használatát a sugárzással összefüggő DNS-károsodások megelőzésére. Mint Brand et al. [9], Kuefner et al. [11] tanulmányt végzett antioxidánsok keverékének (kalcium-aszkorbát, d-alfa-tokoferil-szukcinát, karotinoidok, NAC, R- -liponsav, l-szelenometionin) in vitro humán limfocitákra gyakorolt ​​hatásait vizsgálva. Kuefner et al. [11] ezt kétféleképpen tette: először az in vitro limfocitákat antioxidánsokkal kezelték, majd besugározták. Másodszor, vérmintákat vettünk 15, 30, 60 perccel, 2, 3, 5 órával a vizsgálati antioxidánsokat tartalmazó tabletta bevétele után, majd a limfocitákat besugároztuk. Míg az antioxidánsok besugárzás utáni beadása nem csökkentette a DSB-ket, az antioxidánsokkal végzett előkezelés jelentős csökkenést okozott a DSB-kben, 15 perc után 23%-kal, a besugárzás előtt pedig 58%-kal, ha 60 perccel adták be [11]. Ennek a vizsgálatnak volt klinikai értéke, mert a kísérleti sugárterhelés hasonló volt a CT-vizsgálat során kapott sugárterheléshez. Egy másik vizsgálatban a NAC-t és a C-vitamint is közvetlenül a röntgensugárzás előtt és után adták be. Ezután a páciens vérét vettük, és limfocitákban mértük a DSB-ket. Úgy találták, hogy mind a C-vitamin, mind a NAC csökkenti a DSB-t a H2AX-szel mérve a kontrollokhoz képest [12]. Mindegyik vizsgálatban a NAC szignifikánsan csökkentette a sugárzással összefüggő DNS-károsodást az emberi limfocitákban.

Egy fontos tanulmány Reliene et al. [13] a NAC hatásait vizsgálták ember-, egér- és élesztőmodellekben. Bár ez a tanulmány megállapította, hogy a NAC csökkentette a H2AX gócokat (a DSB-k helyettesítője), azt is megjegyezte, hogy a sejtkolóniák túlélése nem változott élesztőben és humán limfocitákban. Más szóval, bár a NAC csökkenti a DNS-károsodást, nem feltétlenül akadályozza meg az apoptózist vagy a nekrózist. Ennek a megállapításnak fontos lehetséges következményei lehetnek: a NAC csökkentheti a DNS-károsodás előfordulását anélkül, hogy megzavarná a rákos vagy rákos sejtek szándékos halálát [13]. A NAC-ok azon képessége, hogy csökkentsék vagy elkerüljék a DNS-károsodást anélkül, hogy megvédenék a sejteket az apoptózistól, növelheti klinikai értékét (más antioxidánsokhoz képest).

Más tanulmányok kifejezetten a C-vitaminra és származékaira összpontosítottak. Egy 2014-es tanulmányban Xiao et al. [3] sugárzásnak tették ki a humán limfocitákat, miután 3 órán át a két C-vitamin származék egyikének különböző koncentrációival: 6-O-palmitoil-aszkorbáttal (PlmtVC) vagy l-aszkorbinsavval (l-AA). Radioprotektív szerként a PlmtVC felülmúlta az l-AA-t, ami azt mutatja, hogy nem minden C-vitamin származék egyformán hatékony antioxidánsként [3]. A PlmtVC szignifikánsan csökkentette a lipidperoxidációt és a fehérje karbonilációt a kontrollokhoz képest, miközben növelte az endogén glutation szintjét is [3]. A PlmtVC jelentősen csökkentette a DSB-k teljes számát a kontrollokhoz vagy az l-AA-hoz képest [3]. Míg egyes tanulmányok kimutatták, hogy a C-vitaminnak sugárvédő hatása van, más tanulmányok azt mutatták, hogy a C-vitamin potencírozzasugárzás okozta károsodás[14–16]. Ez a kettősség a C-vitamint ellentmondásos szerré teszi a sugárvédő szerként történő klinikai alkalmazásban. Bár a C-vitamin és a NAC ígéretes eredményeket mutatott, számos más szert is tanulmányoztak humán limfociták felhasználásával in vitro. Alcaraz et al. [17] tanulmányt végzett 10 különböző antioxidáns vegyület (karnozinsav, zöldtea-kivonat, apigenin, diozmin, rozmarinsav, l-aszkorbinsav, δ-tokoferol, rutin, amifosztin, dimetil-szulfoxid) értékelésére, mint radioprotektáns jelöltek a kromoszómakárosodások ellen. ionizáló sugárzással (kontrollként és hordozóként DSMO-val). A besugárzott kontrollokhoz viszonyítva minden vegyület csökkent DNS-károsodást mutatott, a legnagyobb hatást a rozmarinsav, a karnozinsav, a δ-tokoferol (E-vitamin) és az apigenin esetében tapasztaltuk [17]. A kevésbé hatékony szerek közé tartozott az l-aszkorbinsav, az amifosztin, a zöld tea kivonat, a rutin és a diozmin [17]. Ugyanez a minta volt látható az ezen szerek által biztosított sugárvédelem nagyságában is [17].

Arivalagan et al. [18] a carvacrolt (CVC) mint potenciális sugárvédő szert vizsgálta fogyasztási biztonsága (elterjedt élelmiszer-adalékanyag), gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságai miatt. Ebben a vizsgálatban a limfocitákat egészséges egyénektől gyűjtötték össze, majd a besugárzás előtt DMSO-val vagy CVC-vel kezelték. Nem meglepő módon, mintsugárzásA dózis növelte a sejttúlélést, és a DNS-károsodás nőtt a kontrollcsoportokban [18]. A CVC-vel előkezelt limfocitákban statisztikailag szignifikánsan megnőtt az általuk elviselhető halálos sugárzás dózisa a kontrollokhoz képest. A CVC-vel kezelt limfociták a DNS-károsodás jelentős csökkenését, valamint a lipidperoxidáció és az apoptózis csökkenését is mutatták [18]. Úgy tűnik, hogy a CVC kétféleképpen csökkenti a szabadgyökök okozta károkat: antioxidánsként és szabad gyökfogóként [18]. A CVC sugárvédő szerként ígéretes, kevés mellékhatással vagy toxicitással.

A növényekben természetesen előforduló fenolos glikozidokról kimutatták, hogy antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkeznek [19]. Materska és mtsai. [19] számos fenol-glikozidot vizsgált: szinapoil-E-glükozid (sEg), kvercetin-3-O-ramnozid-7-O-glükozid (q3Or7Og), kvercetin-3-O-ramnozid ( q3Or) és luteolin-7-O-(2- apiosil)-glükozid (l7O2ag). A szerzők egészséges emberi donoroktól származó humán limfocitákat használtak fel, majd röntgensugaras besugárzás előtt fenolos glikozidok egyikének tették ki őket. A kutatók azt találták, hogy a q3Or mutatta a legmagasabb sugárvédő hatást, 50 százalékkal csökkentette a DNS-károsodást a kontrollokhoz képest. Fontos, hogy ebben a tanulmányban ezek az anyagok nem mutattak toxikus hatást a humán limfocitákra [19]. A fenolos glikozidokról azt is megállapították, hogy kiváló radikális aktivitással rendelkeznek [19]. Ebben a vizsgálatban a nagyobb szuperoxid gyökfogó képességgel rendelkező vegyületek jobb sugárvédő hatást is mutattak [19]. Más fenolos glikozidok, köztük a kinin és a klorogén sugárvédő hatásait is tanulmányozták humán limfocitákon in vitro. Az egyik vizsgálatban a limfociták különböző dózisoknak voltak kitéveRöntgensugárzásés különböző koncentrációjú kinsavval, klorogénsavval vagy színlelt kontrollal kezeljük. Ez a tanulmány azt találta, hogy a besugárzás előtt kinsavval és klorogénsavval előkezelt limfociták DNS-károsodása szignifikánsan csökkent a genetikai károsodási index alapján [20]. A klorogénsav esetében azonban nem volt szignifikáns változás a genetikai károsodási indexben az alsó röntgensugár dózistartományban [20]. A kinsav csökkentette a sugárzás által károsodott sejtek százalékos arányát is [20]. Kvantitatívan a védelem nagyságát (a genetikai károsodási index alapján) kininsav esetében 5,99–53,57 százalékra, klorogénsavra pedig 4,49–48,15 százalékra számították [20]. Úgy tűnik, hogy a kininsav és a klorogénsav sugárvédő hatása hasonló más fenolos fitokemikáliákhoz, mint a kurkumin, a kávésav, a heszperidin, a vanília és a rezveratrol [20]. A kinsav és a klorogénsav megfigyelt hatásai összefüggésbe hozhatók a vicinális hidroxilcsoportokkal egy aromás maradékon, amely in vitro antimutagén, antikarcinogén és antioxidáns hatással rendelkezhet [20].

A fahéjsav egy fahéjolajból nyert fenolos anyag, és kimutatták, hogy antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. Cinkilic et al. [21] a fahéjsav radioprotektív hatását vizsgálta a röntgensugárzás által kiváltott genomiális instabilitás ellen humán limfocitákban. Azt találták, hogy a fahéjsavval kezelt limfocitákban szignifikánsan csökkent a DNS DSB-szintje (16-55 százalékos csökkenés) a kontrollokhoz képest [21]. A fahéjsavas előkezelés szintén csökkentette a teljes genetikai károsodást [21]. A fahéjsav önmagában nem növelte a DSB-ket vagy más DNS-károsodást, ami arra utal, hogy nem genotoxikus [21]. A szerzők azt találták, hogy a fahéjsav csökkentette a röntgensugárzás által kiváltott DNS-károsodást azáltal, hogy szabad gyökfogó tulajdonságai révén csökkentette az intracelluláris ROS-szintet [21]. A fenolos glikozidok csoportja sok olyan szert foglal magában, amelyek potenciálisan csökkentiksugárzással összefüggő DNS-károsodás.