A precíziós vesegyógyászati ​​projekt indoklása és felépítése.

Absztrakt

A krónikus vesebetegség (CKD) és az akut vesekárosodás (AKI) gyakori, heterogén és morbid betegségek. A CKD és az AKI mechanikus jellemzése a betegekben megkönnyítheti a precíziós gyógyszeres megközelítést a megelőzésben, a diagnózisban és a kezelésben. A Kidney Precision Medicine Project célja, hogy etikusan és biztonságosan vegyen vesebiopsziát a CKD-ben vagy AKI-ban szenvedő résztvevőktől, hozzon létre egy referencia vese atlaszt, és jellemezze a betegség alcsoportjait, hogy a betegeket a betegség molekuláris jellemzői, klinikai jellemzői és a kapcsolódó kimenetelek alapján rétegezze. További cél a kritikus sejtek, útvonalak és célpontok azonosítása az új terápiák és megelőző stratégiák számára. Ez a projekt egy többközpontú, prospektív kohorsz-vizsgálat olyan CKD-s vagy AKI-s felnőtteknél, akiknél kutatási célból protokoll vesebiopszián esnek át.

Ez a vizsgálat azokra a vesebetegségekre összpontosít, amelyek a legelterjedtebbek, és ezért jelentős mértékben megterhelik a közegészséget, beleértve a cukorbetegségnek vagy magas vérnyomásnak tulajdonított CKD-t és az ischaemiás és toxikus sérüléseknek tulajdonított AKI-t. A referencia veseszöveteket (például élő vesedonor biopsziákat) is értékelni fogják. A hagyományos és digitális patológiát a veseszövet transzkriptomikai, proteomikai és metabolomikai elemzésével, valamint mélyklinikai fenotipizálással kombinálják a felügyelt és nem felügyelt alcsoport-analízishez és rendszerbiológiai elemzéshez. A résztvevőket tíz évig előretekintően követik a klinikai eredmények megállapítása érdekében. A sejtek típusait, elhelyezkedését és funkcióit egy nyílt, kereshető, online veseszövet atlasz fogja jellemezni az egészséggel és a betegségekkel kapcsolatban. A Kidney Precision Medicine Project összes adatát a tudósok, a klinikusok és a betegek széles körben történő felhasználása érdekében könnyen hozzáférhetővé teszik.

Az akut vesekárosodás a vesefunkció hirtelen romlása különböző tényezők hatására. Ezt okozhatják olyan tényezők, mint fertőzés, gyógyszeres kezelés, veseelzáródás, transzfúziós reakció, trauma, vese ischaemia stb. Az azonnali kezeléssel a veseműködés általában helyreáll, de ha a vese súlyosan károsodik, krónikus vesebetegség tünetei is kialakulhatnak. Felfedezésünk szerint a Cistanche hatással van az akut vesekárosodásra, a Cistanche emellett számos természetes vegyületet és aminosavat tartalmaz, amelyek megvédhetik a vese tubulusos sejtjeinek szerkezetét és működését, valamint elősegíthetik a vese tubulussejtek helyreállítását és regenerálódását, ezáltal elősegítve a gyógyulást a vese helyreállítása.

Kattintson a cistanche tubulosa előnyeire

A kiadó felelőssége:

Ez egy olyan cikk PDF-fájlja, amelyet az elfogadás után továbbfejlesztettek, például borítólapot és metaadatokat adtak hozzá, valamint formázták az olvashatóság érdekében, de ez még nem a rekord végleges verziója. Ez a verzió további másoláson, szedésen és felülvizsgálaton esik át, mielőtt végleges formájában megjelenne, de ezt a verziót biztosítjuk a cikk korai láthatóságának biztosítása érdekében. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és a naplóra vonatkozó minden jogi felelősség kizárására vonatkozik.

Közzétételek

Az IHdB tanácsadásról számol be a Boehringer-Ingelheim, a Cyclerion Therapeutics, a George Clinical, a Goldfinch Bio és az Ironwood számára. JK tanácsadói tevékenységről számol be az Aethlon számára; AM Pharma; Astute Medical/bioMérieux; Astellas; Balmes transzplantáció; Baxter; citoszorbensek; GE; Hepa Wash; Indalo Therapeutics; Jafron; Lowell Therapeutics; Mallinckrodt; MDSG; Nxstage; Oncogna; Oxford PG; PhotoPhage; Potrero; RenalSense; TES Pharma és részesedés a PhotoPhage-ban. A KK jelentése a Goldfinch Bio tanácsadó testülete, Boston. Az SR-jelentés tanácsadó testülete a Bayer számára. JS kapcsolatáról számol be a Maze-el és a Goldfinch Bio-val. A KS a SygnaMap tőkéjét jelenti. A KT tanácsadásról számol be az Eli Lilly, a Boehringer-Ingelheim, az AstraZeneca, a Goldfinch Bio, a Gilead, a Novo Nordisk és a Bayer számára. Az SW a Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin kapcsolatairól számol be. JH (Himmelfarb) tanácsadásról számol be a Pfizernek, a RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics tanácsadó testületének és az AKTIV-X alapítójának.

Kulcsszavak

krónikus vesebetegség; akut vese sérülés; precíziós gyógyszer; cukorbetegség; magas vérnyomás.

Bevezetés

A krónikus vesebetegség (CKD) és az akut vesekárosodás (AKI) gyakori, kóros betegségek, amelyek jelentős terheket rónak a betegekre, családjaikra és a társadalomra. Az Egyesült Államokban a felnőttek körében a krónikus vesebetegség prevalenciája eléri a 14 százalékot (37 millió ember), a cukorbetegségben vagy magas vérnyomásban szenvedőknél pedig 25 százalék vagy annál nagyobb. különösen magas az incidencia a szepszisben és más, intenzív osztályra helyezést igénylő állapotú betegek körében.3,4 A CKD és az AKI egyaránt veseelégtelenségig fejlődhet, és a CKD-ben és AKI-ban szenvedők magas arányban tapasztalnak kardiovaszkuláris eseményeket, fertőzéseket és mortalitás.4–7 Ennek eredményeként globálisan a CKD és az AKI óriási morbiditással jár.6

Figyelemre méltó előrelépés történt a CKD és az AKI patofiziológiájának megértésében. Például a cukorbetegség miatti CKD kialakulásában számos útvonal szerepet játszott, az APOL1 genotípust a CKD erős meghatározójaként azonosították afro-amerikaiaknál, és felvázolták az ischaemiás vesekárosodást közvetítő molekuláris útvonalakat.8–11.

Mindazonáltal kevés terápia bizonyítottan megelőzi a CKD-t vagy annak progresszióját, és jelenleg nincs olyan bevált kezelési megközelítés, amely megelőzné vagy javítaná az AKI lefolyását.6 Bár az állatmodellek kritikusak a sérülési mechanizmusok értékelésében, gyakran nem foglalják össze pontosan az emberi betegségeket. , és az ezekben a modellekben hatékony beavatkozások nem feltétlenül terjednek ki az emberre.12,13 Embereknél az egyes betegségi állapotok és érintett útvonalak ritkán ismertek, részben azért, mert a veseszövetet rutinszerűen nem nyerik ki elemzésre a klinikai ellátás során. Ezek az akadályok együttesen megnehezítik a gyógyszerfejlesztés célpontjainak rangsorolását, az új terápiás szerek hatékony klinikai vizsgálatainak végrehajtását és az ismeretek átültetését az emberi vese egészségére.14–17.

A precíziós vesegyógyászat indoklása

A CKD-t és az AKI-t durván diagnosztizálják és osztályozzák, túlnyomórészt a becsült glomeruláris filtrációs rátán (eGFR) és a CKD-hez kapcsolódó vizeletfehérje-kiválasztáson, valamint a szérum kreatinin- és vizeletkibocsátásának rövid távú változásán alapulva az AKI esetében. , ezek a klinikai értékelések nem ismerik részletesen a mögöttes molekuláris mechanizmusokat vagy szerkezeti sérüléseket, amelyek hozzájárulnak a CKD és az AKI heterogenitásához, beleértve azokat a különbségeket is, amelyek hozzájárulhatnak a vesebetegség kockázatának ismert faji és etnikai különbségeihez.

A mechanikai alapok hiánya a jelenlegi vesebetegség taxonómiában jelentős következményekkel jár az új betegségmechanizmusok azonosítása, a terápiás célok kialakítása és a rutin klinikai ellátás szempontjából. Például az emberi vesebetegség fontos molekuláris mechanizmusait nehéz lehet felfedezni, ha a betegek viszonylag kis részében vannak jelen. Ezen túlmenően, ha egy terápia hatékonyan céloz meg egy releváns molekuláris mechanizmust, a kezelés előnyei a klinikai vizsgálatban vagy a klinikai gyakorlatban felhígulhatnak a beavatkozás által nem célzott különböző betegségi útvonalakban szenvedő betegek körében.20 Ez a rejtvény alapot ad új módszerek kifejlesztéséhez. molekuláris mechanizmuson alapuló betegségdefiníciók, amelyek lehetővé teszik a vesekárosodásért és annak progressziójáért felelős specifikus molekuláris folyamatokat célzó terápiát egy páciensben vagy a betegek egy csoportjában, akiknek hasonló molekuláris betegség fenotípusai vannak.

A precíziós orvoslás olyan megelőzési és kezelési stratégiákra utal, amelyek figyelembe veszik az egyéni változatosságot.21 Amikor Barack Obama volt elnök 2015-ben bejelentette a Precíziós Orvostudományi Kezdeményezést, a precíziós orvoslásra úgy hivatkozott, hogy „a megfelelő kezelések, a megfelelő időben, minden alkalommal a betegek számára megfelelő személy.22" Ez a megközelítés megköveteli az egészség és a betegség molekuláris alapjainak részletes megértését. A technológia fejlődése most példátlan lehetőséget kínál a kritikus sejtek és útvonalak mélymolekuláris fenotipizálással történő lekérdezésére, beleértve a DNS, RNS, fehérjék és metabolitok elemzését.

2016-ban az Országos Diabétesz és Emésztő- és Vesebetegségek Intézete (NIDDK) munkaértekezletet hívott össze annak feltárására, hogy a precíziós gyógyászat használható-e és hogyan javítható a CKD és az AKI diagnosztizálásában és kezelésében. A workshopon betegek, klinikusok, akadémiai kutatók, bioetikusok és iparági képviselők vitatták meg az emberi veseszövetek megszerzésének és kikérdezésének lehetőségeit, erőforrásait és akadályait a veseprecíziós orvoslás fejlesztése érdekében. Ugyanebben az évben az NIDDK kiadta a 2017 őszén indult pályázati kérelmeket a vese precíziós gyógyászati ​​projekthez (KPMP).

Összesített célok

A KPMP a CKD és az AKI újradefiniálására törekszik a mélymolekuláris fenotípusok klinikai jellemzőkkel, digitális patológiával és klinikai eredményekkel való integrálásával. Konkrétan a KPMP általános céljai (1) etikus és biztonságos vesebiopsziák vétele a CKD-ben vagy AKI-ban szenvedő résztvevőktől, (2) referencia veseatlasz létrehozása, (3) a betegségek alcsoportjainak jellemzése a betegek rétegzésére a betegség molekuláris mechanizmusai alapján. és a kapcsolódó eredményeket, és (4) azonosítja a kritikus sejteket, útvonalakat és célpontokat az új terápiák számára. Végső soron ez a megközelítés lehetővé teheti a kulcsfontosságú betegségutak egyéni szintű diagnosztizálását, ígéretes beavatkozási célpontok azonosítását, elősegítheti az új beavatkozások értékelését célzott klinikai vizsgálatokon keresztül, segíthet a biomarkerek validálásában a diagnózishoz és a kezeléshez, és elősegítheti a precíziós gyógyászat alkalmazását CKD-ben és AKI-ban szenvedő betegek.

A KPMP céljainak eléréséhez a CKD és az AKI gyakori formáiban szenvedő emberek veseszövetére van szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél cukorbetegségnek vagy magas vérnyomásnak tulajdonítható CKD, illetve ischaemiás vagy toxikus sérülésnek tulajdonítható AKI-ban szenvednek, ritkán, vagy csak akkor, ha klinikai megjelenésük szokatlan, esnek át vesebiopszián. Ennek eredményeként a klinikailag indokolt vesebiopsziák vizsgálata túlnyomórészt a betegségek szokatlan okait jelenítheti meg, vagy nem sikerül azonosítani a leggyakoribb betegségmechanizmusokat. A CKD és az AKI megjelenési formák heterogenitásának hatékony értékeléséhez ezért olyan új csoport felvételére van szükség, akik hajlandóak önkéntesen veseszövetet adományozni, akik egyébként valószínűleg nem esnének át vesebiopszián a szokásos klinikai ellátás részeként. Ennek megfelelően a KPMP első célja az, hogy etikusan és biztonságosan szerezzen szövetet az ilyen vizsgálati résztvevőktől.

A KPMP egyik kulcsfontosságú szállítmánya egy veseatlasz, amely a sejttípusokat és -funkciókat mutatja be az egészség és a betegségek területén. Az atlasz olyan interaktív eszköz lesz, amely integrálja a molekuláris adatokat a klinikai bemutatással, a képalkotó adatokkal és a klinikai eredményekkel. Szabványosított és gépileg értelmezhető vese nómenklatúrát (ontológiát) fejlesztenek ki az adatmegosztás, valamint az adatelemzésre szolgáló új eszközök integrációjának és létrehozásának támogatására. A KPMP kutatói által kifejlesztett, optimalizált és megvalósított új vizsgálatok által generált molekuláris adatokat rendszerbiológiai megközelítéssel integrálják a digitális patológiával és klinikai fenotípusokkal, hogy új betegségaltípusokat és célpontokat hozzanak létre a terápia számára (1. ábra).23,24

Tanulmányszervezés

A KPMP széles körben magában foglalja a betegeket, nefrológusokat, radiológusokat, patológusokat, alapellátókat, intenzivistákat, kutatási koordinátorokat, projektmenedzsereket, etikusokat, informatikusokat, kutató tudósokat különböző tudományágakból és másokat, akik a vesebetegségben szenvedők egészségének javításába fektetnek be. A toborzóhelyeket és a szövetlekérdezési helyeket egy központi csomópont köti össze és szervezi, amely egy adminisztratív magot, adatkoordinációs központot és adatvizualizációs központot tartalmaz (https://kpmp.org/consortium-members/). A tanulmányt három független testület felügyeli, köztük az adatbiztonsági megfigyelő testület, a központi intézményi felülvizsgálati testület (Washington University, St. Louis) és az NIDDK által összehívott külső szakértői testület.

A betegek vezetik a KPMP-t

A KPMP meghatározó jellemzője a méltányos partnerség kialakítása a vesebetegségben szenvedő betegekkel. A betegek a KPMP-ben szervesen részt vettek a tervezési folyamat teljes időtartama alatt és minden szintjén.25 A vesebetegségben szenvedő betegeket bevonták a 2016-os NIDDK precíziós vesegyógyászattal foglalkozó műhelybe, hogy etikus és megvalósítható megközelítést mutassanak be a kutatásközpontú vesebiopsziákhoz. . A KPMP valamennyi telephelyéről érkező betegeket szintén meghívták a KPMP Irányító Bizottságának első ülésére, és a kezdeti betegek ezt követően a vizsgálókkal együttműködve más képviselőket toboroztak, hogy példát mutassanak a KPMP célpopulációinak sokféleségére.

A kutatási protokoll kidolgozásakor a betegek tájékoztatták a tanulmányt a bevonásra vonatkozó legjobb gyakorlatokról, és részt vettek a KPMP tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatának elkészítésében (1. táblázat). A protokoll kidolgozását befolyásolta a betegek szempontjai a vizsgálati eljárások érdemeivel és terheivel kapcsolatban. A betegek határozottan támogatták a sokszínű és reprezentatív vizsgálati populáció felvételét, a beiratkozott vizsgálati résztvevők kutatási partnerként való bevonását, valamint a vizsgálati eredmények teljesen átlátható és időben történő visszaküldését. A betegek minden KPMP bizottságban képviseltetik magukat, beleértve az Irányító Bizottságot is, ahol aktívan részt vesznek és társként vezetnek. Ezek a hozzájárulások hozzájárultak ahhoz, hogy a kutatási protokoll megfelelő legyen a potenciális résztvevők számára, és biztosítsák, hogy a KPMP végső termékei optimálisan a betegek értékeire és preferenciáira irányuljanak.

Dizájnt tanulni

A KPMP egy többközpontú, prospektív kohorsz-vizsgálat olyan CKD-ben vagy AKI-s betegek körében, akik a vizsgálatba való belépéskor protokoll szerinti vesebiopszián esnek át. A teljes vizsgálati protokoll és az eljárások részletes kézikönyvei ingyenesen elérhetők a kpmp.org/researcher-resources oldalon. A KPMP azokra a vesebetegségekre összpontosít, amelyek a legelterjedtebbek, és ezért jelentős mértékben terhelik a közegészséget. A CKD esetében ezek klinikailag cukorbetegségnek, magas vérnyomásnak vagy mindkettőnek tulajdonítható megnyilvánulások. Az AKI esetében ezek a tünetek szepszisnek, ischaemiás vagy toxikus sérülésnek tulajdoníthatók. Egyes betegek, akiknek klinikai indikációra vesebiopsziát ajánlottak fel, dönthetnek úgy, hogy a standard klinikai biopszia helyett részt vesznek a KPMP kutatási protokolljában, és további szöveteket biztosítanak kutatási célokra. Mindazonáltal várható, hogy a legtöbb résztvevő, aki önként jelentkezik a KPMP-ben, egyébként nem esett volna át vesebiopszián.

A beiratkozási stratégiák magukban foglalják a toborzást a klinikai ellátásban (pl. klinika, sürgősségi osztály vagy kórházi tartózkodás), elektronikus egészségügyi információs forrásokból (pl. meglévő nyilvántartások és elektronikus egészségügyi nyilvántartások), valamint közösségi hálózatokból és kapcsolatfelvételből. A helyszínspecifikus megközelítések optimalizálják a toborzási stratégiákat a helyi egészségügyi beállításoknak és a megcélzott vizsgálati populáció(k)nak megfelelően. A KPMP adatkoordinációs központja figyelemmel kíséri a beiratkozott résztvevők demográfiai és betegségi jellemzőit, összehasonlítja ezeket a jellemzőket a mögöttes célpopulációk jellemzőivel, és visszaküldi ezeket az adatokat a toborzási oldalaknak, hogy szükség szerint rangsorolja a toborzási erőfeszítéseket. E célból az egyes toborzóhelyeken működő közösségi tanácsadó testületek elősegítik a helyi betegcsoportok és érdekképviseleti csoportok bevonását.

A tájékozott beleegyezés egy longitudinális folyamatnak tekintendő, amely magában foglalja a betegeket, a betegek megbízható tanácsadóit, a klinikai szolgáltatókat és a KPMP képzett személyzetét, és a klinikai megjelenéstől függően napokig (AKI esetén) hetekig (CKD esetén) terjed. A folyamat magában foglalja a kiterjedt oktatási anyagokhoz való hozzáférést az írásos beleegyezés mellett, és célja annak biztosítása, hogy a résztvevők teljes mértékben megértsék a vizsgálat hatókörét és lehetséges kockázatait.

A felvételi kritériumokat úgy alakították ki, hogy olyan populációt vonjanak be, amely széles körben reprezentálja ezeket a klinikai állapotokat, beleértve a korai klinikai tüneteket is (2. táblázat). A CKD esetében a résztvevők azokra korlátozódnak, akiknek a becsült GFR-értéke nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc/1,73 m2, hogy növeljék a viszonylag korai betegséget kiváltó és továbbító rendellenességek azonosításának valószínűségét, ami a legnagyobb beavatkozási lehetőséget biztosít.

Az AKI esetében a jogosultsági kritériumokat úgy alakították ki, hogy olyan résztvevőket válasszanak ki, akiknek minimális mögöttes CKD-je van, ami megzavarhatja az AKI-re jellemző mechanizmusok azonosítását. A perkután vesebiopszián átesett betegeknél ezenkívül emelkedett szérum kreatininszinttel kell rendelkezniük, amely tartósan vagy a parenchyma sérülésének bizonyítékával jár együtt26, míg a laparotomiás vesebiopszián átesett betegeknél (általában akut sürgősségi osztályon) szélesebb körű beválasztási kritériumot terveztek magában foglalja a korai AKI-t vagy a küszöbön álló AKI magas kockázatát. Speciális populációkat is regisztrálnak. A CKD esetében a CKD bizonyítéka nélkül régóta fennálló 1-es típusú cukorbetegségben szenvedőket (diabetikus vesebetegség "ellenállásai") értékelik, hogy keressenek olyan utakat, amelyek a CKD elleni védelemhez kapcsolódnak. Az AKI esetében az exploratív laparotomián átesett betegeknél, akiknél korai veseelégtelenségre utaló jelek vannak, vagy akiknél nagy a kockázata a posztoperatív AKI kialakulásának, a műtét idején nyílt biopszián esnek át.

A kizárási kritériumokat elsősorban a résztvevők biztonságának védelmére tervezték. Ezek a kizárási kritériumok publikált irodalomon és klinikai tapasztalatokon alapultak, és nagyrészt a vérzés kockázatának csökkentésére összpontosítottak (2. táblázat). A további kritériumok kizárják azokat a vesebetegségben szenvedőket, akiket más nagy kohorszvizsgálatok már vizsgálnak (pl. glomeruláris rendellenességekben és policisztás vesebetegségben szenvedők), valamint azokat, akiknek olyan szokatlan klinikai forgatókönyvei vannak, amelyeknél egyedi rendellenességek állhatnak a betegség hátterében, de amelyekre nem lenne elegendő számú résztvevőt toborozni. hogy értelmes következtetéseket vonjunk le a patogenezissel kapcsolatban.

A résztvevőket a vesebiopszia időpontjától számítva 10 évig követik éves személyes tanulmányi látogatások és időszakos távoli látogatások kombinációjával, hogy dokumentálják a klinikailag fontos eseményeket, beleértve a veseműködés elvesztését, a veseelégtelenséget, az időközönkénti kórházi kezeléseket, a kardiovaszkuláris eseményeket és a mortalitást. 3. táblázat). Az AKI-ra beiratkozott résztvevők további személyes vizsgálati látogatáson vesznek részt három hónappal a vesebiopszia után, hogy megállapítsák a klinikai posztAKI kiindulási állapotot. Az elektronikus egészségügyi nyilvántartások és az olyan nemzeti adatbázisok felügyelete, mint az Egyesült Államok veseadatrendszere és a National Death Index, kiegészíti majd ezeket a megközelítéseket, különösen a hosszabb távú nyomon követés esetében. A DNS- és RNS-analízishez megőrzött szérum-, plazma- és keringő leukociták kiterjedt biorepozitóriumát, időzített és helyszíni vizeletmintákat, valamint székletmintákat gyűjtenek a vesebiopszia és a személyes tanulmányi látogatások alkalmával. A biorepository mintákat a jövőbeni projektekhez tárolják, amelyek célja a betegség patogenezisének további megértése, valamint a betegség heterogenitását tükröző biomarkerek kifejlesztése és validálása. Jelenleg nem tervezik a vesebiopsziák megismétlését a KPMP-ben, de ez a jövőben mérlegelhető.

Vese biopszia

A KPMP kutatási protokolljának központi eleme a vesebiopszia, amelyet hagyományos szövettani alapú diagnózis, valamint új molekuláris fenotípusok létrehozására használnak. A vesebiopsziák etikus lefolytatása a KPMP abszolút követelménye, és a tervezés és fejlesztés során a vita középpontjában állt. Általánosságban elmondható, hogy a tervezési folyamat során az orvosok és tudósok úgy gondolták, hogy bár a tervezett populációkban a vesebiopsziák alkalmanként hasznos információkkal szolgálhatnak a diagnózishoz vagy a prognózishoz, a legtöbb egyéni résztvevő nem valószínű, hogy közvetlenül profitálna a biopsziából.

A betegek képviselői a lehetséges előnyökről tágabb elképzelést fogalmaztak meg, értékelve a betegségük folyamatának ismeretét még akkor is, ha az nem változtatja meg az orvosi terápiát, valamint azt a lehetőséget, hogy felfedezéseken keresztül önzetlenül hozzájáruljanak közösségeikhez. A potenciális előnyöktől függetlenül a vesebiopsziák eredendő kockázatokkal járnak, beleértve az olyan súlyos szövődmények kockázatát, mint például a vérátömlesztés, a kórházi kezelés, a veseelégtelenség és a halál.27,28 A KPMP szisztematikus áttekintést végzett a vesebiopsziás szövődményekről, hogy ezeket számszerűsítse. kockázatokat a potenciális résztvevők és szolgáltatóik számára.29 Ezen túlmenően a KPMP célja ezen kockázatok minimalizálása és nyilvánosságra hozatala egy átlátható, és az egyéni autonómiát tiszteletben tartó, átfogó tájékoztatáson alapuló hozzájárulási folyamaton keresztül. Ezen túlmenően a KPMP előretekintően adatokat fog gyűjteni mind az előnyökről (a résztvevők és a klinikai szolgáltatók számára), mind a kockázatokról, hogy idővel finomítsa a tájékozott beleegyezést, és jobban számszerűsítse a biopszia eredményeit a szélesebb közösség számára.

A vesebiopszia elvégzésének vezérelve a betegbiztonság optimalizálása. A biztonságot a KPMP egészében hangsúlyozták egy biztonsági kultúra, specifikus biztonságorientált protokollok és eljárások kidolgozásával a protokoll nyomon követésére és szükség szerinti adaptálására (4. táblázat). A KPMP vesebiopsziás protokolljának számos eleme szabványosított, míg néhány elem rugalmas, hogy megfeleljen az egyes KPMP toborzóhelyek eljárási szakértelmének.

Minden perkután vesebiopsziát tapasztalt, KPMP-tanúsítvánnyal rendelkező operátorok végeznek 16-mérőtűk és valós idejű képalkotási útmutatás segítségével. A KPMP-tanúsítvánnyal rendelkező kezelőknek igazolniuk kell, hogy az elmúlt két év során 35 biopsziát végeztek, amelyeknél a jelentős szövődmények aránya kevesebb, mint 10 százalék, és a biopsziák 85 százalékának megfelelőnek kell lennie a diagnózishoz. A három biopsziás mag elérése érdekében legfeljebb öt lépés megengedett. Az operátorok lehetnek nefrológusok vagy radiológusok. A nyitott laparotomián átesett résztvevőknél a sebészek biopsziát készítenek 16-mérőtűk segítségével a vese közvetlen vizualizálásával. Ellenőrző listákat használnak annak biztosítására, hogy minden biopsziát csak megfelelő körülmények között végezzenek, beleértve annak biztosítását, hogy az életjelek és a laboratóriumi paraméterek a biztonsági határokon belül legyenek. A nemkívánatos eseményeket egy belső KPMP Biztonsági és Ítélőbizottság, valamint egy külső Adatbiztonsági Ellenőrző Testület és egyetlen intézményi felülvizsgálati testület állapítja meg és ellenőrzi.

A veseszövet feldolgozása és elemzése

A KPMP egyik legnagyobb kihívása a korlátozott számú veseszövet felhasználásának maximalizálása mind a hagyományos patológiás diagnózishoz, mind a többszörös molekuláris értékelésekhez. Ennek érdekében a KPMP összes helyszínét felölelő patológusok, kutatók és nefrológusok közös erőfeszítéseket tettek egy konszenzusos protokoll kidolgozására a vesebiopsziás szövet feldolgozására (2. ábra). A protokoll egy sor kísérleti tanulmány alapján készült, és minden lépésben szigorú minőségellenőrzést tartalmaz. A vese biopsziás szövetét a biopsziás egységben egy patológus vizsgálja, és a legoptimálisabb biopsziás magot választja ki a hagyományos szövettani kiértékeléshez a kpmp.org/researcher-resources/ oldalon elérhető algoritmusok segítségével. Ezt a diagnosztikai magot lokálisan dolgozzák fel a felvétel helyén fénymikroszkópiához, immunfluoreszcenciához és elektronmikroszkópiához, és ezen a magon alapuló klinikai patológiai jelentést készítenek, amelyet visszaküldenek a résztvevőknek és a klinikai gondozási csapatnak. Az ebből a magból megmaradt szövetet ezután egy központi biorepozitóriumba küldik kutatási célokra, hogy elérhetővé tegyék a szövetlekérdezési helyek számára multiplex képalkotó vizsgálatokhoz. Két másik magot gyorsan feldolgoznak mélymolekuláris fenotipizáláshoz, és lefagyasztják, hogy a Michigani Egyetem központi biotárolójába szállítsák.

Minden helyszín hivatalosan bizonyítja, hogy készen áll a vesebiopsziára és a szövetek megőrzésére, beleértve a jártasság megőrzésére vonatkozó tanúsítványt is. Minden reagenst és kelléket szabványosított, előre felcímkézett készletként szállítunk a központi biotárolóból. A toborzási helyeken generált diákat központilag beszkenneljük digitális megtekintés és elemzés céljából, a kutatási vizsgálatokra szánt szöveteket pedig elküldik a központi bioraktárba, majd szétosztják a szövetlekérdezési helyekre.

A veseszöveti képalkotásra, a transzkriptomikára, a proteomikára és a térbeli metabolomikára alkalmazott technológiák kiterjednek (2. ábra). Ezek a technológiák várhatóan fejlődni fognak, és további technológiákkal bővülnek. A minőség-ellenőrzés hangsúlyos a feldolgozás és az elemzés során, ideértve az analitikai körülményekre, például a szövetkezelésre és tárolásra, a vizsgálatok megbízhatóságára, a technológiák közötti összehasonlításra, valamint a vizsgálatok időbeli eltolódására és eltolódására való fokozott figyelmet.

Referencia veseszövetek

A KPMP technológiával lekérdezett referencia veseszövetekre van szükség ahhoz, hogy a vese atlaszát feltöltsék az egészségre és kontextust biztosítsanak a vesebetegségekre. Nefrektómiát és elhalt donor veseszöveteit használták a KPMP kísérleti tanulmányaiban a protokoll optimalizálására és a referenciaatlasz kezdeti változatának kidolgozására.30,31 Ezek a gyűjtési módszerek azonban olyan műtermékeknek vannak kitéve, mint például az ischaemia, amelyek jelentősen megváltoztathatják a génexpressziót, valamint a fehérjét és metabolitot. tartalom a szövetekben. Ezért a KPMP partnerségeket és protokollokat fejleszt ki annak érdekében, hogy jobb forrásokat szerezzen be az egészséges referencia veseszövetekhez élő vesedonoroktól, valamint a klinikailag nyilvánvaló vesebetegségben nem szenvedő személyektől, akik invazív veseeljárásokon, például izolált nephrolithiasis miatt végzett perkután nephrolithotómián mennek keresztül. Ezeket a referenciaszöveteket a KPMP protokollok segítségével dolgozzák fel és lekérdezik, és be fogják venni a KPMP szövetatlaszába.

Tanulmányi eredmények

A KPMP számos eredményt állapít meg, amelyek összhangban vannak átfogó céljaival (3. táblázat). Ezek magának a vesebiopsziának a kockázatainak és előnyeinek értékelésével kezdődnek, mivel a célpopulációban korlátozott a vesebiopsziával kapcsolatos tapasztalat. A vesebiopszia kimenetelét a résztvevőknek, a klinikusoknak és a vizsgálatot végzőknek kiadott kérdőívek, valamint a nemkívánatos események gondos megfigyelése révén állapítják meg. Ezenkívül a nyílt forráskódú veseszövet-atlasz és a molekuláris alapú betegség-altípusok kifejlesztése a KPMP kifejezett termékének számít.

A KPMP követi a résztvevőket a hagyományosabb egészségügyi eredmények tekintetében is, beleértve a CKD progresszióját, az AKI kimenetelét (az AKI résztvevői esetében) és más egészségügyi eseményeket, a 4. táblázatban meghatározottak szerint. Ezen eredményekre vonatkozó adatokat az elektronikus egészségügyi nyilvántartások, az USRDS felügyelete révén nyerik. anyakönyv, valamint a személyes és távoli tanulmányi látogatások mellett az országos halálozási index. Átfogó erőfeszítéseket tesznek annak érdekében, hogy megtartsák a résztvevőket a klinikai nyomon követésben, a KPMP egészére kiterjedő betegek képviselői és a toborzási hely közösségi tanácsadó testületei kulcsszerepet játszanak az átfogó bevonási és megtartási tervek kidolgozásában és végrehajtásában.

Minta nagysága

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a megbízható teljesítménybecslések vagy a KPMP céljainak eléréséhez szükséges mintaméretek kiszámításához. Ezért a KPMP azt tervezi, hogy az első szakaszban (-2022 közepéig) 200 résztvevő felvételét tervezi, és ezt a számot biztonságosnak és megvalósíthatónak ítélik a klinikai protokoll összetettsége miatt. Az ezektől a résztvevőktől származó biopsziákat a biztonság értékelésére, a referencia veseatlasz kezdeti verzióinak létrehozására (a referenciaszövetekkel együtt), valamint a kezdeti mechanizmuson alapuló betegség-alcsoportok azonosítására fogják használni. Ezen túlmenően az ezektől a résztvevőktől származó biopsziákat felhasználják a hasonló származású vesesejteken belüli, a különböző sejttípusok közötti, az azonos egyedtől származó szövetminták közötti, az azonos vesebetegség altípusában szenvedő egyének, a betegség altípusai közötti, valamint a vesesejtek közötti eltérések megértésére. a betegség altípusai a vizsgált populációk klinikai kimenetelével és a KPMP által alkalmazott technológiákkal. Ezek az adatok útmutatóként szolgálnak a minta méretének kiszámításához a jövőbeni munkához.

Vese atlasz

Egy új veseszövet atlasz, amely a sejttípusokat, elhelyezkedéseket és funkciókat jellemzi az egészségben és a betegségekben, a KPMP erőfeszítéseinek központi terméke lesz. Az atlasz integrálja a digitális patológiát, a transzkriptomikát, a proteomikát és a metabolomikát a klinikai adatokkal, bemutatja a veseszövet kurált többskaláris két- és háromdimenziós térképeit, valamint elemzési és vizualizációs eszközöket kínál a felhasználók számára (3. ábra). Ontológiákat fejlesztenek ki, hogy szemantikailag integrálják ezeket az összetevőket, és összekapcsolják őket kiegészítő adatforrásokkal. Az atlasz a klinikai betegségektől mentes referenciaszövetre vonatkozó adatokat tartalmaz majd, hogy segítsen jobban megérteni a vese szerkezetét és működését, valamint olyan adatkészleteket, amelyek a KPMP-ben résztvevők CKD-ben vagy AKI-ban szenvedő résztvevőinek eredményeit tartalmazzák, amelyeket vesebiopsziával és részletes klinikai jellemzőkkel határoztak meg. A legkorszerűbb algoritmusokat alkalmazzák a digitális szövettan megtekintésére és a szerkezeti jellemzők valós idejű keresésére. A vese atlasz a kpmp.org oldalon lesz elérhető, és hozzáférést biztosít a KPMP által generált összes feldolgozott és nyers adathoz (tisztítás után). Belépési portálokat hoznak létre a gyakran várt felhasználók számára, beleértve a klinikusokat, patológusokat, tudósokat és betegeket.

Nyílt forráskódú platform

A KPMP nyílt forráskódú platformként készült, amely lehetővé teszi az új adatok gyors megosztását a betegekkel, klinikusokkal és tudósokkal, akik a vese egészségét és betegségeit, vagy széles körben vizsgálják az emberi biológiát. A KPMP nyomozói ezért elkötelezettek amellett, hogy az adatokat nyilvánosan hozzáférhetővé tegyék, amint azok átmennek a belső minőségellenőrzésen, 2020 tavaszától kezdődően, miközben védik a résztvevők magánéletét. Ebből a célból letölthetőek a KPMP-adatok, amelyek a KPMP webhelyén, a kpmp.org címen érhetők el. Az egyéni azonosítás kockázatát hordozó adatokhoz adathasználati megállapodás szükséges, amely kimondja, hogy a résztvevők újbóli azonosítására nem kerül sor. A KPMP adatmegosztási irányelvei, protokolljai és az eljárások kézikönyvei szintén ingyenesen elérhetők a tanulmány weboldaláról.

Az integráció, terjesztés és együttműködés maximalizálása érdekében a KPMP ontológiákat fejlesztett ki és használ az összes összegyűjtött adat osztályozására. Az ontológiák olyan rendszerek, amelyek osztályozzák a tüneteket, jeleket, állapotokat és ezek összefüggéseit. A közös ontológiák használata megkönnyítheti az adatok kombinálását a tanulmányok között.32 A KPMP vezető szerepet vállalt a vesebetegség-ontológiák fejlesztésében és finomításában. Például a KPMP 2018 nyarán egy nemzetközi, vese-központú ontológiai találkozónak adott otthont Seattle-ben, WA.

Partnerségek

A KPMP új partnerségeket is ösztönöz, beleértve a tudományos kutatókkal, az egészségügyi rendszerekkel és az iparral való együttműködést. Az ilyen partnerségeket aktívan kérik a finanszírozási lehetőségek bejelentésére (https://kpmp.org/opportunitypool/), és a KPMP résztvevőihez vagy mintáihoz való hozzáférés érdekében kiegészítő tanulmányi kérelmekkel is kezdeményezhetők. Versenyképes utazási ösztöndíjakat ajánlanak fel kutatási poszterek bemutatására a KPMP Irányítóbizottsági ülésein, amelyre különösen a fiatal kutatók jelentkezését bátorítják. Ezenkívül a KPMP-t úgy tervezték, hogy integrálja és szinergiázzon más atlaszokkal, mint például a HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), a GUDMAP (https://gudmap.org) és a Human Cell Atlas (https: //www.humancellatlas.org/). A KPMP külső együttműködési és kiegészítő tanulmányi szabályzatai a kpmp.org webhelyen érhetők el.

Kihívások

A KPMP kezdeti kihívásai közé tartozik egy olyan új protokoll kidolgozása, amely biztonságos, etikus, szigorú, megvalósítható és a résztvevők számára elfogadható. Ez a jelentés kiemeli ennek a protokollnak az alapvető szempontjait, a további jelentések pedig további részletekkel szolgálnak a betegek bevonásával, a szövetfeldolgozással és patológiával, a molekuláris lekérdezéssel és az adatok megjelenítésével kapcsolatban. Számos további kihívás marad továbbra is. A minőség-ellenőrzést a szövetek és adatok gyűjtése és elemzése során végig fenn kell tartani. A veseszövet véges mennyiségét több informatív technológia között kell felosztani, beleértve a tanulmány során megjelenő ígéretes új technológiákat is. Elegendő számú résztvevőt kell beiratkozni ahhoz, hogy kezelni lehessen a változékonyság minden forrását, amelyek hatóköre még nem teljesen meghatározott. A veseszövet állapotának egyetlen pillanatfelvételen kell kapcsolódnia az idő múlásával kialakuló betegségekhez és a hosszú távú klinikai kimenetelekhez. Az eGFR és az albuminuria feletti és azon túli vesefunkcióra vonatkozó gazdag klinikai fenotípus-adatokra lehet szükség az új betegségosztályozások létrehozásához. Az adatokat olyan módon teszik nyilvános használatra, amely elősegíti a kiegészítő erőforrásokkal való integrációt, közös metaadatokra és további fejlesztést igénylő ontológiákra támaszkodva.

Jövőkép

A KPMP egy új kezdeményezés, amely a gyakori vesebetegségek újradefiniálására és átsorolására törekszik a mélymolekuláris fenotipizálás és a klinikai jellemzők, az innovatív digitális patológia és a releváns klinikai eredmények kombinálásával. A KPMP által generált adatok javítani fogják a nefrológián belüli és azon túli kutatások széles körének tudásbázisát, veseszöveti atlaszba szervezve és nyílt forráskódú platformon keresztül terjesztve. Ennek a munkának a rövid távú céljai közé tartozik a vesebetegségek új, mechanizmuson alapuló altípusainak kifejlesztése, amelyek gyakoriak, de heterogének, és segítenek azonosítani és rangsorolni a beavatkozási célokat. Az ilyen fejlesztések támogatnák a klinikai vizsgálatokat, lehetővé téve a platformon végzett kísérleteket és más innovatív módszereket az új diagnosztikák és kezelések tesztelésére.33

A folyamat során a KPMP célja, hogy újradefiniálja a CKD és az AKI diagnózisát és megértését. Átfogóan értékeli a vesebiopszia szerepét ezen vesebetegségek diagnosztizálásában és kezelésében. A molekuláris analízis, a digitális patológia, a képalkotó technikák és a bioinformatika új módszerei várhatóan szabványossá válnak a vesebetegségek diagnosztizálásában, és új protokollok születhetnek a vesebiopszia kockázatának csökkentésére, a betegek megfelelő kiválasztására és a betegek azonosítására. a legtöbbet profitálhat az eljárásból. Ezeknek a hozzájárulásoknak javítaniuk kell a vesebiopszia haszon-kockázat profilját, és növelniük kell a klinikai gyakorlatban való alkalmazását. A betegek maguk is felhatalmazást kaphatnak arra, hogy vesebiopsziát kérjenek szolgáltatóiktól. Ezenkívül biomarkerek is kifejleszthetők a vesepatológia pontos azonosítására. A precíziós vesegyógyászat számtalan lehetőséget kínál a tudomány és az egészség javítására, és a KPMP a hasonló kutatási kezdeményezésekkel együtt felkelti az érdeklődést a nefrológia iránt, hogy új generációt csábítson a KPMP alapjain alapuló innovációra.

Végső soron a KPMP célja a vesebetegségben szenvedő és a vesebetegségben szenvedő betegek egészségének javítása az egyéni szintű diagnózis és kezelés lehetővé tételével. E cél elérése érdekében a KPMP kutatói a vese precíziós egészségét kívánják javítani azáltal, hogy betegségek alcsoportokat osztályoznak, hogy a betegeket a betegség molekuláris mechanizmusai alapján rétegezzék, és azonosítsák a kritikus sejteket és útvonalakat új klinikai stratégiák célpontjaként. Az adatokat egy új veseszöveti atlaszon keresztül jelenítik meg és terjesztik, és nyíltan megosztják a CKD és az AKI új diagnosztikai és terápiás megközelítéseinek katalizálása érdekében.

Hivatkozások

1. Betegségellenőrzési és -megelőzési központok. A krónikus vesebetegségek felügyeleti rendszerének webhelye. https://nccd.cdc.gov/CKD (Hozzáférés: 2019. augusztus 26.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN et al. A vesebetegség klinikai megnyilvánulásai cukorbeteg amerikai felnőttek körében, 1988–2014. JAMA 2016; 316 (6): 602–10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Klinikai döntéstámogatás a kórházi AKI-hoz. J Am Soc Nephrol 2018; 29. (2): 654–60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, KAGW csoport. Az akut vesekárosodás diagnózisa, értékelése és kezelése: a KDIGO összefoglalója (1. rész). Crit Care 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Akut vesekárosodás és krónikus vesebetegség, mint egymással összefüggő szindrómák. N Engl J Med 2014; 371. (1): 58–66. [PubMed: 24988558]

6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J és mtsai. Globális veseegészségügy 2017 és Beyond a Roadmap for Closing Gaps in Care, Research and Policy. Lancet 2017; 390(10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]

7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M és mtsai. A vesebetegség méréseinek összefüggései a halálozással és a végstádiumú vesebetegséggel cukorbetegeknél és anélkül: metaanalízis. Lancet 2012; 380(9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]

8. Dr. Breyer, Susztak K. A krónikus vesebetegség terápiájának következő generációja. Nature Reviews Drug Discovery 2016; 15(8): 568–88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD és társai. A tripanolitikus ApoL1 variánsok társulása vesebetegséggel az afroamerikaiaknál. Science (New York, NY 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Ischaemiás akut vesekárosodás sejtpatofiziológiája. J Clin Invest 2011; 121(11): 4210–21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD(plus) homeosztázis a vese egészségében és betegségeiben. Nature Reviews Nephrology 2020; 16. (2): 99–111. [Kiadási szám: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. A diabéteszes nefropátia egérmodellei. Aktuális vélemény a nefrológiában és a magas vérnyomásban 2011; 20 (3): 278–84. [Pubmed: 21422926]

13. Brosius FC 3rd, Alpers CE, Bottinger EP, et al. A diabéteszes nefropátia egérmodellei. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [Kiadás dátuma: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD és társai. AKI: egy út előre. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, et al. Diabéteszes nefropátia: nemzeti párbeszéd. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S et al. A CKD-terápiák és -gondozás javítása: nemzeti párbeszéd. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2014; 9 (4): 815–7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM és társai. A vesekutatás nemzeti párbeszéde: felkészülés a továbblépésre. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2014; 9(10): 1806–11. [PubMed: 25225184]

18. KDIGO klinikai gyakorlati útmutató a lipidkezeléshez krónikus vesebetegségben. Kidney Int Suppl 2013; 3. (3): 259–305.

19. Hall YN, Himmelfarb J. The CKD Classification System in the Precision Medicine Era. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12. (2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P és munkatársai. A diabéteszes vesebetegség molekuláris alapjainak megfelelő gyógyszerek: áthidalás a molekuláris mechanizmustól a személyre szabott orvoslásig. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 4. melléklet: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Új kezdeményezés a precíziós gyógyászatról. N Engl J Med 2015; 372(9): 793–5. [PubMed: 25635347]

22. Obama B. Az elnök megjegyzései a precíziós orvoslásról. 1 30, 2015. Elérhető: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (Hozzáférés: 2019. november 20.).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Rendszerbiológia primer: az alapvető módszerek és megközelítések. Esszék a biokémiából 2018; 62. (4): 487–500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. An integrative system biology approach for precision medicine in diabetes vese disease. Cukorbetegség, elhízás és anyagcsere 2018; 20 Suppl 3: 6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA. Hogyan javítja a közösségi szerepvállalás az NIDDK-kutatást. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14. (5): 768–70. [PubMed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. A vizeletmikroszkópia összefüggésbe hozható a kórházi betegek akut vesekárosodásának súlyosságával és súlyosbodásával. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5. (3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. A natív vesebiopszia vérzéses szövődményei: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Am J Kidney Dis 2012; 60. (1): 62–73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, et al. A vesebiopsziával kapcsolatos szövődmények akut vesebetegségben szenvedő kórházi betegeknél. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2018; 13(11): 1633–40. [PubMed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K et al. A natív vesebiopsziás szövődmények szisztematikus áttekintése és metaanalízise. CJASN [nyomtatás alatt] 2020.

30. Lake BB, Chen S, Hoshi M et al. Egymagos RNS-szekvenáló csővezeték az emberi vesék molekuláris anatómiájának és patofiziológiájának megfejtésére. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P és mtsai. Az egysejtes transzkriptomika azonosítja a fokális szegmentális glomerulosclerosis remissziós endothel biomarkereit. JCI insight 2020; 5. (6) bekezdése alapján.

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, et al. The Human Phenotype Ontology in 2017. Nukleinsavak kutatása 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Próbatervezési innovációk a krónikus vesebetegségek terápiás előrehaladásának felgyorsítására: Átállás az egyszeri vizsgálatokról egy folyamatos platformra. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13. (6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com