Regionális életkorral összefüggő atrófia a preklinikai Alzheimer-kór szűrése után

Kapcsolatfelvétel: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig és mtsai

Absztrakt:

Az agysorvadás az öregedés során még demencia hiányában is előfordul, de nem világos, hogy ez mennyiben tudható be a fel nem fedezett preklinikaiAlzheimer-kórbetegség. Itt egy keresztmetszeti kohorszot vizsgálunk (életkorok 18-88), amely mentes a preklinikai vizsgálatok zavaró hatásától.Alzheimer-kórbetegség, amit amiloid PET-vizsgálatok és a képalkotást követő három év klinikai értékelés határoztak meg. Meghatározzuk az életkorral összefüggő sorvadás regionális erősségét az agytérfogat és a kéregvastagság lineáris modellezésével az életkorral. Az életkorral összefüggő atrófiát szinte minden régióban észlelték, a legnagyobb hatással a temporális lebenyben és a kéreg alatti régiókban. Az életkor simított öregedési görbék becsült deriváltjával modellezésekor azt találtuk, hogy a halántéklebeny lineárisan csökkent az életkorral, a kéreg alatti régiók gyorsabban hanyatlottak a későbbi életkorban, és a frontális régiók lassabban hanyatlottak a későbbi életkorban, mint a középkorban. Ez az életkori származékos mintázat különbözött az életkorral összefüggő sorvadás lineáris mértékétől, és szignifikánsan társult a mielin mértékéhez. Az atrófia nem különbözött kimutathatóan a preklinikai Alzheimer-kór kohorsztól, ha az életkori tartományokat egyeztették.

Kulcsszavak: Normál öregedés, Volumetria, PreklinikaiAlzheimer-kórbetegség, Mágneses rezonancia képalkotás (MRI)

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni az Alzheimer-kór elleni Cistanche-ról

1. Bemutatkozás

Az idősebb felnőttek társadalmunk egyre nagyobb részét alkotják, így az agy öregedésével kapcsolatos kutatások fontosak a közegészségügy szempontjából. Az öregedéssel összefüggő agysorvadás különösen aggaszt a kognitív hanyatlással való összefüggése miatt, függetlenül az ismert neurodegeneratív betegségektől (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett és mtsai, 2018). Korábbi tanulmányok regionális variabilitást és nem lineáris változásokat mutattak ki ebben az atrófiában, amely az életkorral jelentkezik. Általánosságban elmondható, hogy ezek a tanulmányok a frontális és temporális régiókban mutatják a legerősebb atrófiát, és a temporális régiókban a felgyorsult atrófiát (Irwin et al., 2018; Lockhart és De Carli, 2014). Feltételezték, hogy ezek a nem-lineáris regionális mintázatok részben az élet közepén bekövetkező agyi mielinizáció növekedésének tudhatók be, ami a szürkeállomány-sűrűség csökkenését okozza (Irwin et al., 2018). A mielin azonban az agy más regionális tulajdonságainak, például az intrakortikális keringési rendszer bonyolultságának és az aerob glikolízis szintjének a proxyjaként is működhet (Glasser et al., 2014).

Az életkorral összefüggő sorvadás mérését bonyolítja az öregedéssel kapcsolatos vizsgálatokban rejlő számos zavaró tényező. Az egyik fő tényező a szív- és érrendszeri betegségek, amelyek sorvadása korrelál a fehérállomány hiperintenzitásával (Coutu és mtsai, 2017; Habes és mtsai, 2021), valamint a magas vérnyomással (Armstrong, An és mtsai, 2019; Lockhart és DeCarli, 2014). és a cukorbetegség (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Egyes tanulmányok nemi vagy nemi különbségeket jeleznek az életkorral összefüggő sorvadásban, a férfiaknál bizonyos régiókban nagyobb sorvadással (Armstrong, Huang et al., 2019; Chételat és mtsai, 2010; Jack és mtsai, 2015; Lockhart és DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Ezenkívül az apolipoprotein E ε4 (APOE4) - a szórványos Alzheimer-kór (AD) legnagyobb genetikai kockázati tényezője - szintén összefüggésbe hozható az atrófia nagyobb arányával még a nem károsodott betegeknél is (Armstrong, An és mtsai, 2019; Erten-Lyons et al. 2013; Irwin et al., 2018; Kelly és mtsai, 2018; Mishra és mtsai, 2018; Raz és mtsai, 2010; Smith és mtsai, 2012). Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy az APOE4 ezen hatása az amiloidszint növekedéséhez kapcsolódik, ami a preklinikai stádiumra utal.Alzheimer-kórbetegség(Mishra et al., 2018).

A preklinikai AD-t a kognitív tünetek hiánya és az amiloid-peptid parenchimális lerakódásainak jelenléte jellemzi, ami az AD egyik jellemzője. Annak ellenére, hogy összefüggésbe hozható az atrófiával (Becker és mtsai, 2011; Chételat és mtsai, 2012; Dickerson és mtsai, 2009; Fagan és mtsai, 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher és mtsai, 2016; Fletcher, Filshtein és mtsai, 2018; Oh és mtsai, 2014; Pettigrew és mtsai, 2017; Schott és mtsai, 2010; Storandt és mtsai, 2009; Xie és mtsai, 2020), csak preklinikai AD észlelhető egyéni alapon, amiloid mérésekkel. Mint ilyen, gyakran észrevétlen marad a népesség elöregedésével foglalkozó vizsgálatok során, és szennyező eredményeket jelenthet. Például kimutatták, hogy a preklinikai AD-ben szenvedő résztvevők kiszűrése csökkenti a variabilitást és az életkorral összefüggő hanyatlást a neuropszichológiai tesztekben (Hassenstab és mtsai, 2016) és a nyugalmi állapotú funkcionális kapcsolódási mérésekben (Brier et al., 2014). Nem világos azonban, hogy ez a zavar kiterjed-e az atrófia mértékére

Korábbi tanulmányok felmérték a nem észlelt hatásátAlzheimer-kórpatológia (Armstrong, Huang és mtsai, 2019; Fjell, McEvoy és mtsai, 2013; Fjell, Westlye és mtsai, 2014; Fjell, McEvoy és mtsai, 2014; Knopman et al., 2013), az amiloid patológia mérését vagy longitudinális követést alkalmazva annak biztosítására, hogy ne alakuljon ki kognitív károsodás. Azonban ezekben a vizsgálatokban a minta mérete kicsi volt, és a szűrés külön-külön longitudinális követést vagy amiloid méréseket alkalmazott. Ebben a vizsgálatban kognitívan normális résztvevőket használunk longitudinálisbólAlzheimer-kórbetegségtanulmányokat, lehetővé téve számunkra, hogy nagy kohorszot szűrjünk a preklinikai vizsgálatokraAlzheimer-kórbetegségamiloid PET és a kognitív longitudinális nyomon követése ugyanazon egyéneknél. Ezzel a szűrt kohorsztal mérjük az életkorral összefüggő volumetrikus változásokat az agyban, amelyek a preklinikai vizsgálatoktól függetlenül fordulnak elő.Alzheimer-kórbetegség.

2. Módszerek

2.1. Résztvevők

A Normal Aging Cohort n=383 résztvevője 2 nyílt forráskódú adatbázisból érkezett: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) és a Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). A preklinikai AD kohorsz n=115 résztvevője mind az OASIS-ből származott. Ebben a retrospektív tanulmányban minden eljárás a HIPAA-kompatibilis volt, és a Washingtoni Egyetem intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta; minden résztvevő tájékoztatáson alapuló beleegyezését szerezte.

Mind a normál öregedés, mind a preklinikaiAlzheimer-kórbetegségA kohorszok csak azokat a résztvevőket tartalmazták, akiket a klinikai értékelésükben "Kognitívan normális" vagy "Nincs demencia" minősítéssel értékeltek, és akiknek a globális klinikai demencia besorolása (CDROM) (Morris, 1993) 0 volt a mágneses rezonancia képalkotást követő 1 éven belül. (MRI). A korábban leírt normál öregedési kohorszba (Koenig et al., 2020) csak azok a résztvevők kerültek, akik az MRI után legalább 3 évig CDR 0 maradtak. A 45 év feletti résztvevőket csak akkor vettük fel, ha az MRI-t követő 1 éven belül negatív amiloid PET-vizsgálatot is végeztek (a 2.4 pontban meghatározottak szerint). A longitudinális CDR és a negatív amiloid PET vizsgálat korlátozta annak lehetőségét, hogy a normál öregedési kohorsz résztvevői az Alzheimer-kór preklinikai stádiumában voltak. A preklinikai AD kohorsz abban különbözött a normál öregedési kohorsztól, hogy pozitív amiloid PET-vizsgálatot igényelt, és nem igényelt longitudinális CDR értékelést.

Míg a Normal Aging Cohortba a DIAN, a ritka mutációk által okozott autoszomális domináns Alzheimer-kórról szóló tanulmány résztvevői voltak, csak a nem mutációt hordozók (kontrollcsoport) szerepeltek. A DIAN-t az OASIS adatbázisban lévő tanulmányokhoz való hasonlósága miatt használták, valamint azért, mert a DIAN amiloid PET-adatokkal rendelkezik a 45-60 korosztályban. Az átfedő életkorú (életkor 42-59) OASIS résztvevőivel összehasonlítva nem volt különbség a térfogati adatokban többszöri összehasonlítás után (2.6. szakasz és S1 kiegészítő táblázat). Mind az OASIS, mind a DIAN tartalmazza az önbevallást fajt és nemet. A nem és nem a nem kifejezést használjuk, hogy megfeleljünk a kérdőív terminológiájának, de a résztvevőknek csak a „Férfi” és a „Nő” lehetőséget ajánlották fel, a nemet pedig nem értékeltük külön.

2.2. Klinikai értékelés

Tapasztalt klinikusok, akik elvakultak az amiloid státuszra, minden résztvevőt értékeltek a demencia klinikai diagnózisának lehetőségére, és csak a kognitívan normálisnak tekintetteket vonták be ebbe a vizsgálatba. A korábban felvázolt értékelésük (Morris és mtsai, 2006) egy, a résztvevővel készített félig strukturált interjú és egy jól tájékozott kiegészítő forrás, egy alapos neurológiai vizsgálat és a kognitív funkciók ágy melletti mérései (beleértve a Mini-Mental State Exam) eredményeit integrálta. (MMSE) (Folstein et al., 1975) többek között).

2.3. MR képalkotás

Az OASIS MR képalkotási paraméterei hozzávetőlegesek a különféle vizsgálatok miatt. A szkenner erőssége elsősorban 3T volt (n=19 1,5 T volt) az OASIS-en belül, míg a DIAN 3T volt. Az OASIS T{5}} súlyozott képek (MPRAGE) elsősorban 2 paraméterkészlettel rendelkeztek. Az első TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, 8 fokos átbillentési szöget és 1 × 1 × 1 térbeli felbontást használt. második használt TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, 9 fokos átbillentési szög és 1 × 1 × 1 vagy 1 × 1 térbeli felbontás 1 × 1 × 1,2 mm3. A DIAN T1 szkennelések TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, 9 fokos billenési szög és 1 × 1 × térbeli felbontás 1,2 mm3.

A térfogati T{{0}}súlyozott képek regionális szövetszegmentáción mentek keresztül a FreeSurfer segítségével (5.0-s vagy 5.1-es verzió 1.5T-s szkenneléshez és 5.3-as verzió 3T-vizsgálatokhoz) (Fischl, 2012). A regionális térfogatokat (kortikális és szubkortikális) a fej méretéhez igazították regressziós megközelítéssel, intracranialis térfogat felhasználásával (Buckner et al., 2004). A bal és a jobb féltekére vonatkozó adatokat a térfogatok összegzésével és az agykérgi vastagság átlagolásával kombináltuk.

2.4. PET képalkotás

A [11C]-Pittsburgh B vegyületet az indiai résztvevők amiloid nyomjelzőjeként használták ~15 mCi dózissal, és az adatokat az injekció beadása után 40-70 perccel gyűjtötték. Az OASIS-en belül 287 résztvevőt készítettek [11C]-Pittsburgh B vegyülettel, körülbelül 13 mCi dózissal, és az adatokat 30-60 perccel az injekció beadása után gyűjtötték össze. A fennmaradó 75 résztvevőt Florbetapir ([18F]-AV45) segítségével készítettük el, körülbelül 10 mCi dózissal, és az adatokat az injekció beadása után 50-70 perccel gyűjtöttük.

A PET-képeket házon belüli csővezetékkel dolgoztuk fel FreeSurfer-eredetű régiók (Su, 2014/2021) és kisagykéreg referenciarégió felhasználásával. A jelátgyűrűzést részleges térfogatkorrekcióval kezeltük, konkrétan regionális szórásfüggvény (geometriai átviteli mátrix) technikával, amely a szkenner pontszórás függvényén és a régiók közötti relatív távolságon alapult (Su et al., 2013, 2015). Az átlagos kérgi standard felvételi érték arányt regionális elterjedési funkcióval (SUVR rsf) a precuneus, a prefrontális kéreg, a gyrus rectus és a lateralis temporális régiók átlagos SUVR rsf-jeként definiáltuk (Su et al., 2019).

A negatív amiloid PET-vizsgálatot átlagos kortikális SUVR rsf-ként határoztuk meg<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w mielin térképek

Ez a tanulmány a T1w/T2w képintenzitás arányának térbeli térképét használja 1071 egészséges fiatal felnőttből (életkor 22- 37, átlag 29) a Human Connectome Projectből (Glasser et al., 2014, 2016a,b). Glasser és Van Essen, 2011). Az eredeti térképet a FreeSurfer által használt Desikan-Killiany atlasz egyes régióiban átlagolták az összehasonlítás érdekében. Korábbi munkák kimutatták, hogy ez az arány korrelál az agykérgi mielintartalommal a lipidek, a szabad és mielinhez kötött víz, valamint a vastartalom különbségei miatt (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statisztika

Először azt vizsgáltuk, hogy a nem, az MMSE, az APOE4, a rassz és az iskolai végzettség befolyásolja-e az egyes regionális térfogatok lineáris modelljeit (az intrakraniális térfogat normalizálása után) és az egyes kortikális vastagságokat a normál öregedési kohorszban. Külön lineáris modellt futtattunk minden tényezőre és regionális térfogat- vagy vastagságpárra, BonferroniHolm-mal, korrigált p < 0.05="" szignifikánsnak.="" a="" szignifikanciaküszöböt="" fokozatosan="" alkalmazkodó="" bonferroni-holm="" vizsgálatot="" mind="" az="" öt="" faktorra="" külön-külön="" végezték="" el,="" a="" 101="" vizsgált="" agyi="" régióban.="" a="" rassz="" ebben="" a="" vizsgálatban="" saját="" bevallása="" szerint="" történt,="" és="" binárisan="" kaukázusi="" és="" nem="" kaukázusi="" származásúak="" között="" szerepel="" a="" nem="" kaukázusi="" résztvevők="" viszonylag="" kis="" százaléka="" miatt.="" mivel="" ezen="" faktorok="" bármelyikénél="" kevés="" szignifikáns="" korrelációt="" figyeltünk="" meg,="" ezeket="" a="" kovariánsokat="" nem="" vettük="" figyelembe="" a="" többi="">

Ezután minden regionális térfogatot és vastagságot életkor szerint modelleztünk. A kapott standardizált együtthatókat (súlyokat) használtuk az életkorral összefüggő atrófia erősségének és irányultságának összehasonlítására a régiók között. Ezután a normál öregedési görbék becsült deriváltja segítségével foglalkoztunk az életkorral fellépő nemlineáris változásokkal. A normál öregedési görbéket úgy határoztuk meg, hogy az egyes FreeSurfer régiókra vonatkozó Normal Aging Cohort adatait egy lokálisan súlyozott szórásdiagram simább regresszióval simították, ami az életkorral összefüggő sorvadás nemlineáris becslését eredményezte. Az életkor és az egyes életkorok becsült származékának korrelációjával megbecsüljük az életkorral összefüggő sorvadás mintázatát az életkor során. Az 1. ábrán mutatunk be példákat ezekre a normál öregedési görbékre és becsült származékaikra. Mivel ezek keresztmetszeti adatok, a becsült derivált a régió életkor szerinti simított átlagának változása, nem pedig az egyes résztvevők pályája időbeli alakulása. Az előző elemzéshez hasonlóan a Bonferroni-Holm segítségével ismét korrigáltunk minden p-értékkészletet a 101 régióban végzett többszöri összehasonlításhoz.

1. ábra: Példa régiókra a normál öregedési kohorszban. A 2. ábra az életkorral összefüggő sorvadás értékelésére használt lineáris modellek standardizált súlyainak regionális térképét mutatja be. A 2A. ábra a teljes életkor hatást mutatja, a résztvevők életkorának és regionális térfogatának/vastagságának közvetlen összehasonlításából (kék vonal az 1A-D ábrán). A sötétebb lila szín az életkorral nagyobb sorvadást jelez, míg a sárga az atrófia hiányát. A 2B. ábra az életkor függvényében jelentkező sorvadás mintázatát mutatja, az életkor-származék és az életkor társításából (kék vonal az 1E-F. ábrán). A kék a 2B ábrán azokat a régiókat jelöli, amelyek sorvadásának mértéke az életkor előrehaladtával kevésbé súlyos, míg a piros azokat a régiókat jelöli, amelyek sorvadása a későbbi életkorban felgyorsul. A színsémák megtartása érdekében az oldalkamrák fordított előjellel jelennek meg.

Mind a négy eredményül kapott kérgi térkép 34 béta-értéke (a kérgi térfogatok vagy vastagságok lineáris modelljeiből; az életkor vagy az életkor származéka szerint) korrelált a fent leírt mielintérképpel. Mivel ez egy térbeli korreláció, a Spearman-féle rangkorrelációt alkalmaztuk. A konzisztencia megőrzése érdekében ezeket a p értékeket is korrigáltuk a 4 párosítás többszöri összehasonlításához Bonferroni-Holm használatával.

Végül lineáris modelleket használtunk az amiloid regionális térfogatra és vastagságra gyakorolt ​​hatásának felmérésére. A preklinikai AD kohort (amiloid pozitív) és a normál öregedési kohorsz 60 év feletti résztvevőit egyesítették, és minden régióra lineáris modellt futtattak az életkor, az amiloid pozitivitás és ezek kölcsönhatása alapján. Ezt a folyamatot megismételték úgy is, hogy az amiloid pozitivitást az amiloid (centiloid) folyamatos mérésével helyettesítették. A p-értékek mindegyik készletét a 101 régióban többszörös összehasonlításra korrigáltuk Bonferroni-Holm segítségével.

3. Eredmények

3.1. Demográfiai adatok

Mindkét kohorsz és a normál öregedési csoport 60 év feletti részhalmazának demográfiai adatait az 1. táblázat sorolja fel. Ahogy az várható volt, a normál öregedési kohorszban alacsonyabb volt az APOE4 allélok gyakorisága és alacsonyabb az amiloid szintje, mint a preklinikai AD kohorszban. A Normál Öregedés Kohorszában egyetlen régió sem mutatott szignifikáns összefüggést az APOE4 státusszal, az MMSE-vel vagy az iskolai végzettséggel, és néhány régió mutatott szignifikáns asszociációt a nemmel vagy fajjal a többszörös összehasonlítások korrekciója után (S1 kiegészítő táblázat). Így a későbbi elemzések nem igazodtak ezekhez a tényezőkhöz.

Nemenkénti szignifikáns különbségek voltak megfigyelhetők a koponyaűri térfogatban ({{0}},601, korrigált p < 0,001),="" a="" fusiform="" térfogatban="" (="0,200," korrigált="" korrigált="" p="" {="" {6}}.008),="" frontális="" pólustérfogat="" (="0.182,p=0.03)," laterális="" nyakszirti="" térfogat="" (="0.178," p="0.04)" ),="" az="" amygdala="" térfogata="" (="0,230," korrigált="" p="">< 0,001)="" és="" az="" oldalkamra="" térfogata="" (="-0,197," p="0,01)." szignifikáns="" különbségek="" rasszok="" szerint="" a="" cuneus="" térfogatában="" (="0.186," p="0.03)," inferiortemporalis="" térfogatában="" (="0.182," p="0.04)," oldalsó="" nyakszirti="" térfogatában="" voltak.="" (="0.198," p="0.01)," középső="" temporális="" térfogat="" (="0.220," p="0.001)" és="" optikai="" kiazmustérfogat="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." ezekben="" a="" modellekben="" a="" pozitív="" súly="" nagyobb="" térfogatot="" vagy="" vastagságot="" jelez="" a="" férfiaknál,="" illetve="" a="">

3.2. Az életkorral összefüggő sorvadás erősségének regionális eltérései

Szinte minden régió szignifikáns összefüggést mutatott az atrófia és az életkor között a normál öregedési kohorszban (S2 kiegészítő táblázat). Az egyetlen nem szignifikáns regionális mérték a caudalis anterior cingulate vastagság, az entorhinalis térfogat, a temporális pólus térfogata, a corpus callosum posterior térfogata, az intracranialis térfogat, a teljes szubkortikális szürkeállomány térfogata és az ötödik kamra (cavum septum pallidum) térfogata volt. Míg a fennmaradó régiók térfogati mutatói szignifikánsan összefüggtek az életkorral, a kapcsolat erőssége eltérő volt. A legerősebb korhatás a halántéklebenyben és a kéreg alatti régiókban volt tapasztalható (2A. ábra). A 2A ábrán nem szereplő régiók és kompozitok közül az olyan összefoglaló mérések, mint a teljes kéregtérfogat és a teljes szürkeállomány térfogata szintén a legerősebb korhatásokat mutatták (S2 kiegészítő táblázat).

2. ábra: Az életkorral összefüggő sorvadás regionális térképei. A 2. ábra az életkorral összefüggő sorvadás értékelésére használt lineáris modellek standardizált súlyainak regionális térképét mutatja be. A 2A. ábra a teljes életkor hatást mutatja, a résztvevők életkorának és regionális térfogatának és/vagy vastagságának közvetlen összehasonlításából (kék vonal az 1A-D ábrán). A sötétebb lila szín az életkorral nagyobb sorvadást jelez, míg a sárga az atrófia hiányát. A 2B. ábra az életkor függvényében jelentkező sorvadás mintázatát mutatja, az életkor-származék és az életkor társításából (kék vonal az 1E-F. ábrán). A kék a 2B ábrán azokat a régiókat jelöli, amelyek sorvadásának mértéke az életkor előrehaladtával kevésbé súlyos, míg a piros azokat a régiókat jelöli, amelyek sorvadása a későbbi életkorban felgyorsul. A színsémák megtartása érdekében az oldalkamrák fordított előjellel jelennek meg. (A jelen ábra jelmagyarázatában szereplő színekre való hivatkozások értelmezéséhez a cikk webes változata olvasható.)

3.3. Az életkorral összefüggő sorvadás nem-lineáris mintázatainak regionális eltérései

Az előző szakaszban lineáris modellek standardizált súlyait használtuk az életkor és a regionális volumetrika közötti kapcsolat erősségének összehasonlítására. Egyes régiók lineárisan csökkentek. Sok régió nem lineáris mintázatot mutatott, az atrófia az idősebb korban felgyorsul vagy lassul. Az egyes régiók nemlineáris mintázatát úgy értékeltük, hogy adatainkat kisimítottuk, hogy normális öregedési görbéket hozzunk létre, majd megbecsültük a görbe deriváltját minden életkorban. Az 1. ábra példákat mutat be ezekre a normál öregedési görbékre és a megfelelő becsült származékokra.

Szinte minden régió életkori származéka szignifikáns összefüggést mutatott az életkorral (S2 kiegészítő táblázat). Az életkor tekintetében nem szignifikáns korrelációt mutató régiók a magasabb temporális barázdavastagság, a fusiform vastagság és a pars opercularis térfogatú partok voltak. A non-szignifikancia ebben az esetben azt jelzi, hogy nincs kapcsolat, azaz az atrófia aránya nem változott lineárisan az életkorban, ami lineáris csökkenést vagy sorvadás hiányát jelzi az életkorral. Az életkor és az életkor-származék közötti összefüggés erőssége, amelyet ismét súlyokkal ábrázolunk, térben látható a 2B. ábrán, és eltér a 2A. ábrán látható kor-asszociációs mintától. Azok közül a régiók közül, amelyekben a legtöbb életkorral összefüggő sorvadás mutatkozott, a temporális kéreg összességében lineáris csökkenést mutatott az életkorral, míg a szubkortikális régiókban az atrófia az életkorral felgyorsulni látszik. Ezzel szemben úgy tűnik, hogy a frontális régiók nagyobb arányban mutatnak sorvadást a középkorban, mint a késői életkorban. A 2B. ábrán nem látható régiók közül a corpus callosum fiatalabb korban stabil régióként tűnt ki, amely idős korban gyorsan sorvad.

3.4. A T1w/T2w mielintartalom és az életkorral összefüggő sorvadás meredekségének kapcsolata

Ahhoz, hogy számszerűsítsük, hogy a 2. ábrán megfigyelt térbeli mintázatok kapcsolódnak-e a mielinszintekhez, a 2. ábrán látható 34 kérgi béta-tömeg mindegyikét korreláltuk egy átlagos T1w/T2w mielintérképpel. Ezt a mielintérképet egészséges fiatal felnőttek külön csoportján hozták létre (életkor 22- 37, átlag 29), és a 3. ábrán is látható volt. a myelin regionális térképe (rho=-0.060, kortikális térfogatokra korrigált p=0.74; rho=-0.348, javítva p=0). 09 kéregvastagság esetén). A becsült s származék regionális mintázata azonban szignifikánsan összefüggött a mielin regionális térképével (rho=-0,640, korrigált p < 0,001="" térfogatra;="" rho="-0.546," korrigált="" p="" {{23="" }}.003="" vastagság).="" a="" korreláció="" irányultsága="" olyan,="" hogy="" a="" magasabb="" mielintartalmú="" régiók="" nagyobb="" valószínűséggel="" követik="" az="" 1c.="" ábrán="" látható="" mintát,="" az="" atrófiával,="" amely="" a="" késői="" életszakaszban="" felgyorsul.="" ezzel="" szemben="" az="" alacsonyabb="" myelin="" régiók="" nagyobb="" valószínűséggel="" mutatták="" az="" 1d.="" ábrán="" látható="" mintát:="" az="" atrófia="" a="" középkorban="" a="" legnagyobb,="" és="" az="" idősebb="" korban="" elvékonyodott.="" bár="" ez="" az="" eredmény="" a="" két="" minta="" megkülönböztethetőségét="" hangsúlyozza,="" a="" mérsékelt="" korreláció="" arra="" utal,="" hogy="" más="" tényezők="" is="">

3.5. Atrophia a preklinikai AD vs. normál öregedésben

Az amiloid hatását a 60 év felettiek segítségével értékelték a normál öregedési kohorszban (amiloid negatív) és a preklinikai AD kohorszban (amiloid pozitív). A lineáris modellek életkort, amiloidot és életkor∗amiloidot használtak a regionális térfogatok vagy vastagságok előrejelzésére. Az életkor figyelembevétele és a többszörös összehasonlítások korrekciója után az amiloid vagy az amiloid életkor szignifikáns hatása nem volt tapasztalható (S3 kiegészítő táblázat, példákkal a 4. ábrán).

4. ábra: Példa régiókra a normál öregedési kohorszhoz és a preklinikai AD kohorszhoz. A 4. ábra a normál öregedési kohorsz (amiloid negatív, fekete) és a preklinikai kohorsz (amiloid pozitív, piros) átfedését mutatja, jelezve az amiloid és az életkor∗amiloid nem szignifikáns megállapításait. (A jelen ábra jelmagyarázatában szereplő színekre való hivatkozások értelmezéséhez a cikk webes változata olvasható.)

4. Megbeszélés

Ebben a cikkben az életkorral összefüggő atrófia regionális eltéréseiről számolunk be, különböző térbeli mintázatokkal az életkorral összefüggő atrófia hatásméretére és a nem lineáris mintázatokra, amelyeket az életkor során megfigyeltek. A temporális régiók mutatták a legnagyobb összefüggést az életkorral, míg a frontális és a cinguláris területek az életkorral lassuló atrófiát (azaz magasabb sorvadást az élet közepén, mint az élet végén). Ez a csökkent sorvadási arány a késői életszakaszban ellentétben állt a legtöbb olyan régióval, amelyek a késői életszakaszban felgyorsuló atrófiát mutattak. Ez a nemlinearitási mintázat térben összefüggött a T1w/T2w intenzitásaránnyal meghatározott mielinszintekkel. Mivel ezt az arányt egészséges felnőttek külön csoportjában határozták meg, ez arra utal, hogy a megfigyelt mintázat az agy egyik alapvető szervezeti tulajdonságának végeredménye. A myelin és az életkorral való közvetlen összefüggés hiánya tovább támasztja alá, hogy a két megfigyelt mintázat egyedi. A mielin és az életkor-származék összefüggésének iránya arra utal, hogy a középkorban jellemzően magasabb mielintartalmú régiók érzékenyebbek a későbbi életkorban felgyorsult atrófiára. Bár az ok-okozati összefüggés nem egyértelmű, ez részben a mielinképző sejtek oxidatív stresszel szembeni nagyobb sebezhetőségének tudható be (Nasrabady et al., 2018). Nem észleltünk különbséget a normál öregedési kohorszunk és a preklinikai AD kohorszunk között, bár egy nagyobb minta finom különbségeket tárhat fel.

Ennek a tanulmánynak a korlátai közé tartozik a keresztmetszeti kialakítása, a résztvevőink sokszínűségének hiánya, valamint az, hogy képtelenek vagyunk ellenőrizni az agyi strukturális mérésekre gyakorolt ​​érrendszeri hatásokat ezekben az elemzésekben. Kimutatták, hogy az öregedési volumetrika csoportátlagai arányosak a keresztmetszeti és longitudinális tervek között (Fjell, Westlye et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Ha azonban résztvevőnként csak egyetlen időpontot vizsgáltunk, nem tudtuk felmérni az egyének öregedésének lehetséges altípusait. Az öregedéssel és az Alzheimer-kórral foglalkozó számos tanulmányból összegyűjtött normál öregedési kohorszunk túlnyomórészt magasan képzett és kaukázusi származású. Egy reprezentatívabb kohorsz nagyobb életkorral összefüggő sorvadást mutathat a társadalmi egyenlőtlenségeknek a krónikus egészségi állapotokkal és az egészséget egyéb társadalmi meghatározóikkal való összefüggése miatt. Mint ilyen, tanulmányunk közelebb állhat az „egészséges öregedés” mérőszámához, mint egy átlagos egyén „normális öregedéséhez” társadalmi tapasztalataink alapján.

Noha kohorszunk nem feltétlenül reprezentálja a szélesebb népességet, csökkenti annak valószínűségét, hogy bizonyos nem mért tényezők összezavarják az öregedés mérését. Az érrendszeri betegségek az egyik ilyen nem mért tényező, amely gyakori a jelen tanulmányban képviselt populációban, és valószínűleg befolyásolja eredményeinket. A vérnyomás különbségei még a nem magas vérnyomású egyénekben is korrelálnak a térfogati különbségekkel (Lockhart és De Carli, 2014). Ezen túlmenően, a regionális volumetriát befolyásolhatják egyéb, nem AD neurodegeneratív kóros folyamatok, amelyek kevésbé gyakoriak és nehezebben észlelhetők (pl. argirofil gabonabetegség, primer öregedéssel összefüggő tauopathia, öregedéssel járó hippocampalis szklerózis, limbikus-domináns öregedéssel összefüggő TDP{{ 6}} encephalopathia neuropatológiai elváltozás, öregedéssel összefüggő tau asztrogliopátia, frontotemporális lebeny degeneráció, Lewy-test betegség). A kimutatott patológiánk, az amiloid tekintetében korlátozottak vagyunk abban, hogy nem követtük longitudinálisan a preklinikai AD résztvevőket. Arra számítunk, hogy ezen résztvevők egy része, de nem mindegyike, a közeljövőben AD-t fog kifejteni, és ebben a két alcsoportban valószínűleg eltérő lesz az atrófia aránya és mintázata. Az egyik végső korlát az, hogy a tanulmányban használt FreeSurfer régiók viszonylag durva régiók voltak, amelyeket gyral és sulcal tereptárgyak alapján határoztak meg, amelyek jelentős szerkezeti és funkcionális heterogenitást tartalmaznak. Ez korlátozza a regionális hatások neurobiológiai értelmezhetőségét a több modalitáson alapuló kérgi területekkel (Glasser, Coalson és mtsai, 2016) vagy homogénebb funkcionális régiókkal (Gordon et al., 2016) összehasonlítva.

E korlátok ellenére eredményeink azt mutatják, hogy az életkorral összefüggő atrófia regionálisan heterogén folyamat, amelyben az atrófia súlyossága és az atrófia élettartama régiónként egymástól függetlenül változik. Azt is kimutattuk, hogy az életkorral összefüggő sorvadás nem kapcsolódik szignifikánsan az amiloid pozitivitáshoz kognitív tünetek hiányában. Ez azt sugallja, hogy az idősebb felnőtteken végzett volumetrikus vizsgálatoknak nem kell tartalmazniuk amiloid PET-vizsgálatokat a preklinikai AD szűrésére, vagy a résztvevők hosszirányban történő nyomon követését a demencia szempontjából, ha ehelyett ugyanazt a szigorú demencia-szűrést alkalmazzák, mint a kiinduláskor (átfogó kórtörténet integrálása megbízható biztosítékforrás és neurológiai vizsgálat). A korábbi hasonló vizsgálatok kisebb mintaszámúak voltak, és nem tudták mind a longitudinális kognitív, sem az amiloidszintet kiszűrni, új súlyt adva negatív eredményeinknek. A jövőbeni tanulmányoknak tovább kell vizsgálniuk a myelinszintek és az atrófia élettartama közötti összefüggést, valamint a nem AD neurodegeneratív patológiák lehetséges hatását.

5. Következtetések

Az életkor előrehaladtával fellépő sorvadás mértéke és az élettartam alatti hanyatlás két egyedi térbeli mintázatot mutat, amelyek közül csak a második mintázat kapcsolódik regionális mielinizációhoz. Általánosságban elmondható, hogy ezek a minták a halántéklebenyben és a kéreg alatti régiókban mutatták a legnagyobb sorvadást, a temporális lebeny régiókban lineáris hanyatlás, a kéreg alatti régiók gyorsuló hanyatlása és a frontális régiók lassuló hanyatlása. Az amiloid PET és a longitudinális CDR mérései ellenére az öregedési kohorszunk és a preklinikai Alzheimer-kór kohorszunk nem mutatott mérhető különbséget az atrófiában.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a benyújtandó kéziratban szereplő adatokat korábban nem publikálták, máshol nem közölték, és az Öregedés Neurobiológiáján elbírálás alatt máshol nem adják be.

Feladó: „Regionális életkorral összefüggő sorvadás a preklinikai Alzheimer-kór szűrése után”, írtaLauren N. Koenig és mtsai

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43–51