Vesefunkció javulás az ANG{0}} kezelést követően olyan betegeknél, akiknél nagy a kockázata a veseátültetés utáni késleltetett graftfunkció miatt

További információ:ali.ma@wecistanche.com

Jonathan S. Bromberg et al

Háttér.

Átmenő betegek (20–50 százalék).vese-átültetésakut vesekárosodást tapasztal, ami késleltetett graftműködést eredményez. Az ANG-3777 egy hepatocita növekedési faktor utánzó, amely a c-MET receptorhoz kötődik. Állatmodellekben az ANG-3777 csökkenti az apoptózist, fokozza a proliferációt, és elősegíti a szervek helyreállítását és működését. Mód. Ez egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 2. fázisú vizsgálat volt, amelyen betegek vettek résztvese-átültetésval vel<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">vese- funkcióaz ANG-vel{0}} kezelt alanyoknál a placebóhoz képest, jó biztonsági profillal.

Kattintson a Cistanche-ra urdu nyelven a vesebetegségért

BEVEZETÉS

Veseátültetésjavítja az egészségügyi eredményeket és az életminőséget a dialízishez képest alacsonyabb költséggel.1,2 Mivel az Egyesült Államokban körülbelül 100 000 beteg szerepel a vesetranszplantációs várólistán, de évente csak körülbelül 20 000 veseátültetést hajtanak végre, kritikus fontosságú, hogyveseátültetésés a graft túlélése maximalizálható.3 A korai graft-elégtelenség 2 fő tényezője az akut kilökődés és a transzplantációs folyamat során fellépő akut vesekárosodás (AKI).4,5 Míg a kilökődés kezelhető immunszuppresszáns terápiával, a késleltetett graft kezelésére jelenleg nem létezik terápia. funkcióhoz (DGF) kapcsolódó AKI. A DGF-hez kapcsolódó AKI kialakulásához hozzájáruló vezető tényezők közé tartozik a donor sérülése, a hideg ischaemiás időtartam hossza és az ischaemia-reperfúziós sérülés, amelyek szignifikánsan magasabbak az elhunyttól beszerzett szervekben, mint az élő donoroknál.4 Az AKI szövettani és morfológiai jellemzői közé tartozik a kiszáradás és az elvesztés. a proximális tubulus kefeszegély, a tubulussejtek foltos elvesztése, a proximális tubuláris dilatáció fokális területei és a distalis tubuláris gipsz, valamint az apoptotikus sejthalál a proximális és disztális tubulusokban.{7}} A transzplantációhoz kapcsolódó AKI primer graft működésképtelenségét vagy DGF-et okozhat. 9-11 Bár a DGF-nek több definíciója is létezik, az egyik legáltalánosabban elfogadott az, hogy szükség van rávese-helyettesítő terápia a transzplantációt követő első héten.12A legtöbb központ 20–50 százalékos DGF-arányt számol be.13 Azon vesékben, amelyekben a DGF megnyilvánul, gyakrabban fordulnak elő nemkívánatos betegek kimenetelei, beleértve a csökkent graftfunkciót (pl. megnövekedett SCr/csökkent eGFR), csökkent a graft túlélése és megnövekedett mortalitás.14-17 Egy közelmúltbeli metaanalízis szerint a DGF-kockázati arány 1-év graftveszteség esetén 1,89 (95 százalékos CI=1).46-2 .47).18 A DGF fokozott kockázata a kevésbé életképesnek ítélt szervek kilökődését is eredményezi, elnyomva a beszerzett szervek átültetésének maximalizálását.19

Amikor DGF-et diagnosztizálnak, a fő kezelési stratégiák a szupportív ellátás, beleértve a dialízist és a kilökődés monitorozását sorozatbiopsziával. A DGF megnövekedett orvosi költségekkel jár, beleértve a hosszabb kórházi tartózkodást, a gyakoribb járóbeteg-látogatásokat, a fokozott képalkotó eljárásokat, a megnövekedett invazív eljárásokat, beleértve a dialízist és a gyógyszeres terápiákat.{0}}

Az ANG-3777 egy kis molekulájú hepatocita növekedési faktor (HGF) mimetikum, jelenleg klinikai fejlesztés alatt áll az AKI kezelésérevese-transzplantált betegek DGF jeleivel. A HGF biológiai hatásait a HGF transzmembrán tirozin-kináz receptorához, a c-MET-hez való kötődése által elindított jelkaszkád közvetíti.{1}} A c-MET a legtöbb szövet hámsejtjein, valamint az endothelsejteken expresszálódik. , vaszkuláris simaizomsejtek, mikroglia sejtek, neuronok és szívizomsejtek. A c-MET akut szövetsérülés esetén felfelé szabályozott, a receptor expresszió csúcsa körülbelül 24 órával a sérülés után következik be.26,27HGF endogén módon a sérülés után perceken belül felszabadul, a szérum csúcskoncentrációja körülbelül 2 óra elteltével érhető el. a szérum HGF csúcskoncentrációja és a c-Met receptor elérhető csúcsértéke közötti eltérés, ami körülbelül 24 órás potenciális ablakot jelent a c-Met aktiváció optimalizálására HGF mimetikum beadásával. A HGF és a c-MET kölcsönhatása aktiválja a sejtes útvonalakat, ami az apoptózis csökkenéséhez, valamint a proliferáció és regeneráció fokozásához vezet. Az ischaemia vagy toxin beadása miatti másodlagos vesekárosodás in vivo modelljeiben a HGF-kezelés csökkentette a tubuláris nekrózist, csökkentette a vese epiteliális apoptózisát, és fokozta a vese regenerációját.29,30 Az ANG-3777 in vitro vizsgálatai több sejtvonalon kimutatták, hogy c-MET dimerizációt és foszforilációt indukál, csökkenti az apoptózist és fokozza a sejtproliferációt.31,32 Állatmodellekbenvese-sérülés (beleértve a nefrotoxikus, ischaemia-reperfúziót és transzplantációt), az ANG-nek való kitettség-3777 az akut vesekárosodás után 24 órával csökkentette a veseműködési zavarokat és a mortalitást is.33-35

Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy értékelje az ANG biztonságosságát és hatékonyságát-3777 olyan alanyoknál, akikveseátültetésés AKI jelei voltak, ami nagymértékben veszélyezteti őket a dialízisre.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Ez a módszer egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, 2. fázisú vizsgálat volt, amelyet az ANG-3777 jelérzékelési vizsgálataként terveztek DGF kezelésére. Az átesett betegek populációjaveseátültetésdúsított a DGF magas kockázata miatt, mivel vagy oliguriával vagy alacsony kreatinin-redukciós aránnyal (CRR) rendelkezik a transzplantáció utáni első 24 órában. A korábbi kutatások során a betegek termelő<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

A jogosult alanyokat 2:1 arányban randomizálták, hogy 3 ANG-3777 adagot kapjanak, 2 mg/ttkg 30 perces intravénás infúzióban vagy placebóban. A kezdeti infúzió a transzplantáció után 24-36 órával történt, 2 további infúzióval 24-órás (±2 órás) időközönként. Az infúzió mennyiségét infúziós pumpával szabályoztuk az alany kiindulási súlya alapján (0,33 ml/kg), a maximális infúzió 40 ml volt. A placebo normál sóoldat volt, amelyet azonos időközönként és mennyiségben adtunk be.

Az alanyokat a kezdeti kórházi kezelés során monitorozták, majd a 7., 14. és 28. napon klinikai vizittel, az 5., 6., 8. és 13. napon pedig telefonos kapcsolatfelvétellel. A kezdeti kórházi kezelés után huszonnégy órás vizeletet gyűjtöttek otthon. Hosszú távú adatok a graft túléléséről ésvese-6 és 12 hónappal a transzplantáció után gyűjtöttük össze.

A kórházi kezelés során vérmintákat vettek az immunszuppresszív legalacsonyabb szint meghatározására. A napi 24-órás vizeletmennyiséget az első infúzió után 14 napig, majd a 28. napon ismételten értékelték. Az egyéb értékelések közé tartozott a szokásos biztonsági intézkedések, valamint a vér és a vizelet biomarkerei.vese-funkció és 24-óra vizelet kreatinin-clearance.

A felvett betegek 18 évesnél nagyobb vagy annál idősebb férfiak és nők voltakvesetranszplantáció vese hosszú távú dialízist igénylő betegség, amelynek vizeletkibocsátása volt<50 cc/h="" for="">8 egymást követő óra, vagy CRR-rel<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">veseátültetés, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >40 órát kizártak. A felvételi és kizárási feltételek teljes listája megtalálható a kiegészítő digitális tartalomban (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).

A vizsgálatot a Helyes Klinikai Gyakorlat Irányelve (CPMP/ICH/135/95 – 1996. július 17.) szerint, az Egyesült Államok FDA előírásaival és iránymutatásaival teljes összhangban, valamint az egyes országok intézményi felülvizsgálati testületének jóváhagyásával végezték. részt vevő intézmény.

Hatékonysági intézkedések és elemzések

Az elsődleges hatékonysági mérőszám a transzplantációtól a legfeljebb 1200 cm3 vizelet keletkezéséig eltelt idő volt (d-ban) egy 24-órás időtartamon keresztül, azon a kutatáson alapulva, amely kimutatta, hogy az oliguria ilyen fokú korrelációja graft funkciója.36 Az elsődleges hatékonysági elemzés egy log-rank teszt volt, amely az ANG-3777 és a placebo közötti Kaplan–Meier eseményig eltelt idő görbéit hasonlította össze. Az 1200 cm3-nél nagyobb vagy azzal egyenlő vizeletürítés eléréséhez szükséges napok medián számát 24 órán keresztül és 95 százalékos CI-t minden csoportra kiszámítottuk. A teljesítmény nem volt előre meghatározva.

A másodlagos hatékonysági méréseket leíró jelleggel elemeztük. Vegyes modelleket, ismételt méréseket (MMRM) használtunk a legkisebb négyzetes (LS) átlagok és a standard hibák (SE) időpontonkénti kiszámítására. A másodlagos végpontok a következők voltak:

• teljes napi vizeletkibocsátás: 1–14. nap

• változás a kiindulási vizelettermeléshez képest: 2–14. nap

• SCr: 4., 7., 10., 14., 28. nap • mért 24-órás kreatinin clearance: 3., 7., 14. és 28. nap

• szérum C-reaktív protein (CRP) (az általános gyulladás markere) és a neutrofil zselatinázzal asszociált lipocalin (NGAL, a tubuláris károsodás markere): 1. és 3. nap

• DGF előfordulása (azaz dialízis a transzplantáció utáni első 7 napon belül)

• dialízis alkalmak száma: 1-28. nap

• a transzplantációs kórházi kezelés időtartama

• akut kilökődés 12 hónapig

Válaszul az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) 2017. márciusi Útmutató az ipar számára a késleltetett átültetési funkcióról szóló tervezetére.Veseátültetés3 post hoc elemzést végeztek.38 Az útmutatótervezet előírja, hogy a dialízis időtartama, a 12-hónapos eGFR és a graft elégtelensége a DGF-vizsgálatok elfogadható hatékonysági végpontjai. A szponzor és az FDA megbeszélést folytat ezen végpontoknak a 3. fázisú vizsgálatba való felvételéről. A post hoc elemzések a következőket tartalmazták:

• a graft meghibásodásáig eltelt idő log-rank tesztje a transzplantációt követő első 12 hónapban a vizsgálati karon

• Az átlagos eGFR MMRM a szűréskor, 3. nap, 7. nap, 14. nap, 28. nap, 6. hónap és 12. hónap a vizsgálati csoportban. Az eGFR-t az SCr-ből származtatták az étrend módosításávalvese-betegség 4 változó egyenlete.39

• a dialízis időtartamának leíró elemzése a transzplantáció utáni első 28 napban a vizsgálati csoportban

A 2 placebo-betegnél, akiknél a graft elégtelen volt, az eGFR-t úgy határozták meg, hogy a sikertelenség után nullára legyen állítva. Mind az SCr, mind az eGFR esetében érzékenységi elemzéseket végeztek, az eGFR-t 10 ml/perc/1,73 m2-re, az SCr-t pedig 7 mg/dL-re állítottuk, a National Institutes of Health Clinical Trials on Transplant csoportja szerint.40 A további érzékenységi elemzés kizárta az SCr és eGFR értékeket graft-elégtelenségben szenvedő betegek sikertelensége után.

Biztonsági elemzés

A biztonsági elemzések kiterjedtek a nemkívánatos események (AE), a kezelés során felmerülő mellékhatások (TEAE), a kezeléssel összefüggő TEAE, a súlyosság (enyhe, közepes és súlyos), súlyos mellékhatások (SAE), a kezelés során felmerülő SAE (TESAE) előfordulására. és a kezeléssel összefüggő SAE. Az AE összefoglaló táblázatok tartalmazzák az AE-t átélő alanyok számát és százalékos arányát, valamint az AE eseményeinek számát. Minden egyes időpontra kiszámítottuk a hematológiai és kémiai eredmények leíró statisztikai adatait.

EREDMÉNYEK

A páciens jellemzői

Huszonkilenc alanyt szűrtek, és 5 amerikai helyszínen engedélyezték a részvételt. Egy alanyt az orvosuk túl törékenynek ítélt a részvételhez, és a randomizálás előtt visszavonták. A fennmaradó 28 alanyt randomizálták: 19-et ANG-3777-ra és 9-et placebóra. A placebo karon egy alany a második infúzió után visszavonta a beleegyezését. A visszavonás nem függött össze a vizsgálati termékkel. Az első 20 beteg nem tervezett időközi elemzésének áttekintése alapján az FDA egyetértett abban, hogy elegendő hatékonysági jelet mutattak be a 3. fázisú vizsgálat megkezdéséhez. Az FDA felülvizsgálatának idején 28 alanyt vettek fel, és a további toborzást leállították.

Az alanyok jellemzőit az 1. táblázat mutatja. Az ANG-3777 kar alanyai fiatalabbak voltak (54,7 ± 13,7 versus 65,7 ± 12,8 év), nagyobb valószínűséggel nők (21,1 százalék versus 11,1 százalék), nagyobb valószínűséggel feketék/ afro-amerikai (42,1 százalék versus 22,2 százalék), és magasabb volt a testsúlya, a száraz súlya és a BMI-je.

A magas vérnyomás szinte általános volt (ANG{0}},7 százalék; placebo=100.0 százalék). Mindkét karon az alanyok kétharmadának volt cukorbetegsége/hiperglikémia. A szív- és érrendszeri megbetegedések magasabbak voltak a placebo csoportban, mint az ANG-3777 (100,0 százalék versus 78,9 százalék), az érelmeszesedés/eljárások, az aritmia és a billentyűbetegség/rendellenesség nagyobb gyakorisága miatt. A neuropszichiátriai és légzési rendellenességek előfordulási gyakorisága magasabb volt a placebo-karban (55,6 százalék versus 26,3 százalék, illetve 33,3 százalék versus 21,1 százalék), de nem csoportosultak konkrét diagnózis szerint. A csoportok egyébként hasonlóak voltak a betegségtörténetben

A 2. táblázat a donor és a transzplantáció jellemzőit mutatja be. A legtöbb vese agyhalál utáni donortól származott (ANG-3777=68,4 százalék; placebo=77,8 százalék). A vérkeringés miatti halálozás után azonban több donor volt az ANG-3777 karban. A 2. táblázat a donor és a transzplantáció jellemzőit mutatja. A legtöbb vese agyhalál utáni donortól származott (ANG-3777=68,4 százalék; placebo=77,8 százalék). Az ANG{11}} karban azonban több donor volt a keringési halálozás után.

A kiindulási kockázat lehetséges egyensúlyhiányának felmérése érdekében a vizsgálati ágakat összehasonlítottuk az Irish és munkatársai által kimutatott tényezőkkel, hogy átfogó kockázati pontszámot kapjunk, amely nagymértékben prediktálja a DGF-et, az úgynevezett ír nomogramot.41 A karok egyenértékűek voltak a DGF kockázatát illetően (ANG{{1). }} átlaga=49,6 százalék ± 3,2; placebo átlaga=51.0 százalék ± 2,5). Így az első 7 napban bármilyen dialízisben részesülő alanyok százalékos aránya nagyon hasonló volt a csoportok között (ANG-3777=73,6 százalék ; placebo=66,6 százalék ). Megjegyzendő, hogy az ANG-3777 karon a DGF-ben szenvedő alanyok közül 14 (71 százalék) közül 10-nél volt az első dialízis kezelés a vizsgálati gyógyszer beadása előtti 1. napon, szemben a placebo karon a 6-ból kettővel (33 százalék).

Hatékonysági eredmények

Elsődleges végpont

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >1200 cm3 vizeletkibocsátás 24 órán keresztül, szemben a placebo 50,0%-ával; Az eseményig eltelt idő rövidebb volt az ANG-3777 karban (log-rank teszt: χ2=2.799, P=0.094; kockázati arány [HR]=2.49 , 95 százalékos CI=0.82-7.55). A transzplantációtól az 1200 cc vagy annál nagyobb vizelet termeléséig tartó medián napok száma 24 órán keresztül 5 volt ANG-3777 esetében (95 százalékos CI=2.4-12.0). ) és 14 a placebo esetében (95 százalékos CI=2.44-). A placebo felső határát nem lehetett kiszámítani, mivel az alanyok mindössze 50 százaléka érte el az eredményt.

Másodlagos végpontok

A transzplantáció utáni 1. napon a vizelettermelés magasabb volt az ANG-3777 karban (690 ± 727 cc), mint a placebónál (600 ± 897 cc). A 2. ábra az MMRM LS-átlagokat és SE értékeket mutatja az 1. napi teljes napi vizeletmennyiség és a 2–14. nap közötti változásra vonatkozóan a vizsgálati csoportonként. A 2–5. napon az ANG-3777 kar növekedést mutatott a kiindulási vizelettermeléshez képest (d 2=plusz 408, d 3=plusz 178, d 4=plusz 531 és d). 5=plusz 606); a pla cebo kar kis növekedést vagy csökkenést mutatott (d 2=plusz 95, d 3=plusz 51, d 4=–171 és d 5=–176). A 6. és 7. napon az ANG-3777 kar kisebb növekedést mutatott az alapvonalhoz képest, mint a placebo (6. nap: plusz 83 vs. plusz 436; 7. nap: plusz 417 vs. plusz 579). A 8., 10., 12. és 13. napon a kiindulási teljes napi vizelettermeléshez viszonyított változás nagyobb volt az ANG-3777 karon, mint a placebó (8. nap: plusz 869 vs. plusz 799; 10. nap: plusz) 1056 versus plusz 585; d 12: plusz 860 versus plusz 400; d 13: plusz 729 vs. plusz 200). A vizsgálati ágak közötti különbségek a következők voltak<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

A 3. ábra az MMRM LS-átlagokat és SE értékeket mutatja az SCr-re (mg/dL) a vizsgálati ágonként. Az ANG-3777 karon az alanyok SCr-értéke magasabb volt a placebóhoz képest a szűréskor (különbség=plusz 1,31 mg/dL) és a 3. napon (különbség=plusz 0,34 mg/dL ), és alacsonyabb SCr a 7., 14., 28., 6. és 12. hónapban (különbség:=–0.59, –0.71, –0 0,63, –1,56 és –1,70mg/dl). Ha az SCr értékeit eltávolítják a graft-elégtelenségben szenvedő betegeknél, a karok közötti különbségek 6 és 12 hónapos korban mérséklődnek, de továbbra is az ANG-t részesítik előnyben-3777 (különbség: d 7=–0).67 , d 14=–0,79, d 28=–0,70, h 6=–0,29, h {{40} } –0,43 mg/dl). A kreatinin-clearance a túlzottan hiányzó adatok miatt nem elemezhető.

Az 1. napi CRP magasabb volt az ANG-3777 karban (LS átlag=7,5, SE=0,9 mg/dL) a placebóhoz képest (LS átlag=5).{7 }}, SE=1,8 mg/dL). A 3. napon a CRP alacsonyabb volt az ANG-3777 karban (LS átlag=2.2, SE=0.4) a placebóhoz képest (LS átlag=2.9, SE)=0.7). A CRP alanyon belüli átlagos csökkenése nagyobb volt az ANG-3777 karon (–68,6 százalék a d 1-hez képest), mint a placebo csoportban (–17,5 százalék). Az 1. nap NGAL magasabb volt az ANG-3777 karban (LS átlag=1152, SE=121) a placebóval szemben (LS átlag=646, SE=102). A 3. napon az NGAL szinte egyenértékű volt a karok között (ANG-3777: LS jelentése=614, SE=85; placebo: LS jelentése=571; SE=101) . Az ANG-3777 karban nagyobb volt az alanyon belüli NGAL átlagos csökkenése (–43,5 százalék a kiindulási értékhez képest), mint a placebóban (–12,5 százalék).

A dialízis kezelések átlagos száma a transzplantáció utáni 28. napig magasabb volt a placebo karon (LS átlag=3,8, SE=1,4), szemben az ANG-vel-3777 (LS átlag {{6}). }.8, SE=0.6). A dialízis LS átlagos időtartama 2,4 nappal rövidebb volt az ANG-3777 karon (LS átlag=7,6, SE=2.0) a placebóhoz képest (LS átlag {{) 17}}.{18}}, SE=3.9). A kórházi kezelés LS átlagos időtartama 7,6 nap (SE=0.5) volt ANG-3777 és 11,4 nap (SE=3.4) placebo esetén, ami 3,8 nap különbséget jelent. A 28. napig nem volt akut kilökődési epizód egyik vizsgálati karban sem.

Post Hoc elemzések

A 4. ábra a graft meghibásodásának gyakoriságát mutatja az idő múlásával a vizsgálati karban. A placebo karon két alany (22,2 százalék) tapasztalt graft-elégtelenséget a transzplantációt követő első 12 hónapban, míg az ANG-3777 karon egyetlen alany sem (χ2=4.66, P=0). 03).

Szignifikáns korreláció volt az eGFR mérései között az idő múlásával. A Pearson termék-pillanat korrelációs mátrix azt mutatta, hogy a 28. naptól kezdve minden korreláció meghaladta az r=0,50 értéket, a legmagasabb korreláció pedig a 6- és a 12-hónapi eGFR között (r {{6}) }.84). Ezért az eGFR MMRM-hez autoregresszív kovariancia struktúrát használtunk.

Amint az 5. ábrán látható, az eGFR (mL/perc/1,73 m2-ben) magasabb volt az ANG-3777 karon, mint a placebo karon a 14. napon (LS átlag=32,3, SE=3 .4 versus LS átlag {{10}}.7, SE=5.2; P=0.{{40}}4), 28. nap ( LS átlag=38.9, SE=3.6 versus LS átlag=29.6, SE=5.2; P=0.14), 6. hónap (LS jelentése=49.9, SE=3.6; szemben az LS-vel:=39.1, SE=5.0; P=0.08), és 12. hónap (LS átlag=50.0, SE=3.6; szemben az LS átlag=37.3, SE=5.0; P=0). 04). Az abszolút különbség a csoportok között a 14. napon, a 28. napon, a 6. hónapban és a 12. hónapban rendre 12,6, 9,3, 10,9 és 12,7 ml/perc/1,73 m2 volt. Amikor az eGFR-t graft-elégtelenségben szenvedő alanyoknál 10-re állítottuk be ml/perc/1,73 m2-ben (szaggatott vonal), a hatás enyhén gyengült 6 és 12 hónap után, 7,9 és 10,3 ml/perc/1,73 m2 különbséggel. Ha az eGFR értékeit eltávolítjuk a graft-elégtelenségben szenvedő betegek modelljéből, a karok közötti különbségek a 14. napon, a 28. napon, a 6. és a 12. hónapban mérséklődnek, de megmaradtak (különbségek=13.3, 10.1, 1.4 4,6 ml/perc/1,73 m2).

Biztonsági eredmények

Mellékhatások

Nem volt haláleset vagy a vizsgálati gyógyszerek abbahagyása nem mellékhatások miatt. A 3. táblázat a nemkívánatos események áttekintését mutatja be a vizsgálati ág szerint. Az ANG-3777 karon összesen 99 mellékhatást jelentettek 17 alanynál (89,5 százalék), alanyonként átlagosan 5,8 eseményt. A placebo karon 89 nem kívánt eseményről számoltak be 8 alanynál (88,9 százalék), alanyonként átlagosan 11,1 eseményt. A TEAE hasonló mintát követett. Az ANG-3777 karon 83 TEAE-t jelentettek 15 alanynál (78,9 százalék), ami alanyonként átlagosan 5,5 TEAE-t jelent. A placebo karon 78 TEAE-ről számoltak be 8 alanynál (88,9 százalék), alanyonként átlagosan 9,8 TEAE-t. Az ANG-3777 karban előforduló, 3 alanynál előforduló TEAE-k közül hatot a vizsgáló a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatosnak értékelt: 2 infúziós helyi reakció egy alanynál, 2 hányinger és hányás egy alanynál, és 1 csökkent vérfoszfor- és káliumszint egy alanynál. A vizsgáló nem értékelte a placebo-kar egyik TEAE-jét sem a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatosnak.

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 százalék (S1 táblázat, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Ezt nagyrészt a placebo-karon tapasztalt fokozottabb nehézlégzés és ödéma okozta. Abban az egyik szervrendszeri osztályban, amelyben az események aránya az ANG-3777 karban meghaladta a placebo karon (vese-és húgyúti rendellenességek), a különbséget az ANG-3777 kar magasabb nocturiája okozta (N=2).

Az ANG-3777 karon 11 súlyosnak minősített TEAE volt, szemben a placebo karon 1-gyel. Minden súlyos TEAE-t SAE-ként vettünk figyelembe. Minden SAE kezelést igényelt. Az ANG-3777 karon 8 alany (42,1 százalék) összesen 16 TESAE-ről számolt be, ami alanyonként átlagosan 2.{10}} TESAE. A placebo karon 4 alany (44,4 százalék) 17 TESAE-ről számolt be, alanyonként átlagosan 4,3 TESAE-ről. A vizsgáló egyik vizsgálati karban sem értékelte a TESAE egyikét sem a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatosnak. A TESAE-k leggyakoribb szervrendszeri osztálya az voltVeseés húgyúti rendellenességek, amelyek 2 akut esetet tartalmaztakvese-sikertelenség a placebo-csoportban (S2 táblázat, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). A vérkémiai értékek mindkét csoportban gyakran a tartományon kívül voltak, összhangban a posztrenális transzplantációval, és általában hasonlóak voltak a vizsgálati karok között.

A fizikális vizsgálatok és az életjelek többnyire a normál tartományon belül voltak, nem volt egyértelmű különbség a csoportok vagy a trendek között az idő alatt. Néhány alanynál kóros vagy klinikailag szignifikáns EKG-diagnózis volt. A QTcB 500 ms-nál nagyobbra vagy egyenlőre emelkedett 5 ANG-3777 alanynál (26 százalék) és 3 placebóval kezelt alanynál (33 százalék), QTcF esetében pedig 3 ANG-3777 alanynál (16 százalék) és 2 placebo alany (22 százalék). Ezek az emelkedések átmenetiek voltak, és nem tekinthetők klinikailag jelentősnek, kivéve egy ANG{11}} alanynál. Az ANG{12}} alanynak következetesen klinikailag szignifikáns kóros EKG-leletei voltak, mert a kórelőzményében nemiszkémiás kardiomiopátia szerepel.

VITA

A hatékonysági mérések összességében olyan mintát mutattak, amely alátámasztja a rövid és hosszú távú veseműködés javulását azoknál az alanyoknál, akik transzplantáció után ANG-t-3777 kaptak a placebóval összehasonlítva. A biztonság hasonló volt a csoportok között.

A prerandomizált alanyok mindkét karon jelentős oliguriát mutattak 24 órával a transzplantáció után. Akár a teljes vizeletmennyiségben, akár a vizeletmennyiség növekedésében, akár az 1200 köbcentiméternél nagyobb vagy azzal egyenlő küszöbérték elérésében mérve 24 órán keresztül, az oliguria nagyobb valószínűséggel, és gyorsabban is megszűnt azoknál az alanyoknál, akik ANG-t kaptak{{3} }. Az SCr és a származtatott eGFR korai mérései jobbak voltak az ANG-3777 karon a 14. és 28. napon. A gyulladás (CRP) és a vese tubuláris károsodás (NGAL) mértéke magasabb volt az ANG-3777 karban a napon. transzplantáció után, de a 3. napon nagyobb javulást mutatott a placebóhoz képest. A biztonsági intézkedések a megnövekedett hatékonyság alátámasztására szolgálnak. A nocturia AE-ként jelentkezett 2 ANG{10}} alanynál, szemben a placebót nem kapó alanyokkal, ami a kezdeti oliguriára tekintettel hatásossági jelként értelmezhető. Bár itt nem mutatjuk be, az albumin, a kalcium és a nátrium sorozatos értékelése nagyobb javulást mutatott az ANG{11}} karon, mint a placebó. A DGF incidenciája valamivel magasabb volt az ANG-3777 karon, de a legtöbb alanynak a vizsgálati gyógyszer beadása előtt volt az első dialízise. Az összes kezelési intézkedés, beleértve a dialízis kezelések számát, a dialízis időtartamát és a kórházi tartózkodás hosszát, alacsonyabb volt az ANG-3777 karon.

A hosszú távú mérések azt mutatták, hogy az ANG-3777 karban az első 28 nap során megfigyelt javulás fennmaradt. A hat és 12-hónapos SCr alacsonyabb volt az ANG-3777 karon, mint a placebóban, ami 11-13 ml/perc/1,73 m2-rel magasabb eGFR-t jelent az ANG-ben-3777 kar kontra placebo. A placebo-karon 9 betegből 2 graft-elégtelenség fordult elő, míg az ANG-3777 karon egy sem. Összességében az adatok az ANG-3777 hatékonysági jelére utalnak olyan betegeknél, akiknél a transzplantáció után vesekárosodás jelei vannak.

Van néhány fontos korlátozás. Ez egy kis vizsgálat volt, amelyben 19 alany kapott aktív kezelést és 9 kapott placebót. Ennek eredményeként a hatékonysági eredmények értelmezését irányítottnak kell tekinteni, és nem kell túlzottan a szignifikancia értékekre hagyatkozni. 20 alany felvétele után nem tervezett időközi elemzést végeztek, ami veszélyeztette a statisztikai tesztelés alapján következtetések levonását. Míg az egyes kiindulási kockázati tényezők tekintetében egyensúlyhiány mutatkozott a csoportok között, az ír nomogram által meghatározott általános kockázat közel azonos volt, ami a DGF hasonló előfordulását eredményezte. Ez azonban nem zárja ki annak lehetőségét, hogy a csoportok közötti különbség, például a donor életkora, befolyásolhatta a megfigyelt eredményeket. Ezen túlmenően ennek a vizsgálatnak a célja a hatékonysági jel észlelése és a biztonságosság felmérése volt. Nagyobb, 3. fázisú kísérletre van szükség, és folyamatban van, hogy olyan eredményeket hozzunk létre, amelyek általánosabbak lehetnek a szélesebb körrevese-transzplantációs populáció.

Nem voltak egyértelmű kedvezőtlen biztonsági jelek az ANG{0}} karban. Nem volt haláleset vagy abbahagyás a vizsgált gyógyszer miatt. Az ANG-3777 és a placebo karon az alanyok hasonló aránya tapasztalt mellékhatásokat (89,5 százalék versus 88,9 százalék), TEAE-t (78,9 százalék versus 88,9 százalék) és SAE/TESAE-t (42,1 százalék versus 44,4 százalék). Az AE-k, TEAE-k és SAE/TESAE-k száma alanyonként kétszer akkora volt a placebo-karon, mint az ANG 3777-es karon. Másrészt, mind a 6 TEAE, amelyekről úgy ítélték meg, hogy a vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatban álltak, előfordult az ANG-3777 karon, és 11 súlyos TEAE volt 6 alanynál az ANG-3777 karon, szemben 1 a placebóval. karon, bár a TESAE-t nem ítélték meg a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatosnak. Az egyes SOC-kon belüli események általában magasabbak voltak a placebo-karon. Ezeket a biztonságossági eredményeket összefüggésben kell szemlélni: a vizsgálat alanyai a dialízisről a transzplantációra tértek át, és a megfigyelt nemkívánatos események ebben a populációban várhatók. Összességében nem volt egyértelmű különbség, amely az ANG esetében kedvezőtlen biztonsági jelre utalna{21}}.

Ebben a 2. fázisú kísérletben volt egy jel a javulásravese-az ANG-vel kezelt alanyok funkciója-3777 a placebóhoz képest, ami a laboratóriumi és klinikai kezelési intézkedések során nyilvánult meg, és 12 hónapig tartott. Az ANG-3777 biztonságossága hasonló volt a placebóhoz. Ezek az adatok alátámasztják egy nagyobb, jól kontrollált vizsgálat elvégzését az ANG biztonságosságának és hatékonyságának további értékelésére-3777 azoknál a betegeknél, akiknél azonnal vesekárosodás jelei vannak.veseátültetés.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Szeretnénk megköszönni Barry J. Browne, MD közreműködését, aki e kézirat megjelenése előtt elhunyt. Dr. Browne a helyszíni vezető kutató volt, aki betegeket vont be, támogatta az ellátásukat, és segítette a kísérletet. Munkájához nyújtott támogatását kollégái nagyra értékelték és értékelik.

Tól től: 'VeseFunkciójavulás az ANG{0}} kezelést követően olyan betegeknél, akiknél nagy a kockázata a késleltetett graftműködésnekVeseátültetésáltalJonathan S. Bromberg et al

---Transzplantáció ■ 2021. február ■ 105. évfolyam ■ 2. szám.

IRODALOM

1. az Egyesült ÁllamokVeseAdatrendszer (USRDS). 2018-as éves adatjelentés. 2018. Elérhető a https://www.usrds.org/2018/view/Default címen. áspiskígyó. Hozzáférés: 2020. március 3.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G és munkatársai. Szisztematikus áttekintés:veseátültetésa dialízissel összehasonlítva a klinikailag releváns kimenetelekben. Am J transzplantáció. 2011;11:2093–2109.
3. Hart A., Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 éves adatjelentés: vese. Am J transzplantáció. 2018; 19. (1. melléklet): 18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A és mtsai. Az akut ischaemia és reperfúziós sérülés hosszú távú hatásai. Kidney Int. 2004;66:523–527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L és mások. Akut elutasítás és későivese-transzplantációs sikertelenség: kockázati tényezők és prognózis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19 (3. melléklet): 38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM, et al. A mitokondriális apoptotikus útvonalak aktiválása emberbenvese-allograftok ischaemia-reperfúziós sérülés után. Átültetés. 2003;76:50–54.
7. Racusen LC. Az akut morfológiai alapjavese-kudarc. In: AkutVeseFailure, Molitoris BA, Finn WF, szerk. Akut veseelégtelenség. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. Akutvese-kudarc: tólvese-fiziológiája avese-átirat. Kidney Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C és mtsai. A „marginális” donorok veseátültetésének retrospektív nyomon követése. Kidney Int. 2006;69:546–552.

10. Quiroga I, McShane P, Koo DD és munkatársai. A késleltetett graftfunkció és a hideg ischaemia főbb hatásaivese-allograft túlélés. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:1689–1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Cold ischaemia és a cadaveric csökkent hosszú távú túlélésevese-allograftok. Kidney Int. 2004;65:713–718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA és munkatársai. A késleltetett graft funkció meghatározása utánveseátültetés: a legegyszerűbb a legjobb. Átültetés. 2013;96:885–889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW és mtsai. A késleltetett graft funkció befolyásoljavese-funkció, de nem túlélés. Transplant Proc. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA, et al. Késleltetett graft funkció: dilemmaveseátültetés. BJU Int. 2005;96:498–501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F, et al. Előzetes jelentés a transzplantáció előtti dialízis hatásáról a korai graft funkcióra: peritoneális kontra hemodialízis. Transplant Proc. 2004;36:453–454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D, et al. A hat napot meghaladó késleltetett graftfunkció erősen csökkenti az átültetett vesék hosszú távú túlélését. Kidney Int. 1998;54:972–978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Késleltetett graft funkció: legkorszerűbb, 2000. november 10-11. Csúcstalálkozó, Scottsdale, Arizona, USA. Am J transzplantáció. 2001;1:115–120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE et al. Kockázati tényezők 1-évnyi graftvesztés utánveseátültetés: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1642–1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL, et al. A donor felhasználási index a magas kockázatnak tekintett elhalt donor vesék felhasználásának és eldobásának felmérésére. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634–1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F és munkatársai. A késleltetett graftfunkció gazdasági hatásai. Transplant Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.

21. Incerti D, Summers N, Ton TGN és mtsai. A veseátültetésben részesülők késleltetett graftfunkciójának élethosszig tartó egészségügyi terhei az Egyesült Államokban. MDM Policy Pract. 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV és társai. Hideg ischaemia és kimenetele 17 937 holttestű veseátültetésben. Átültetés. 1995;59:191–196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Roles of HGF as a pleiotropic factor in organ regeneration. X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. A Met receptor tirozin kináz a szórási faktor/hepatocita növekedési faktor motilitását, proliferációját és morfogén jeleit továbbítja a hámsejtekben. J Cell Biol. 1993;121:145–154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Hepatocyte növekedési faktor/szórási faktor, többszörös és ellentétes szerepet játszó citokin. Histol Histopathol.1997;12:537–555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T és mtsai. Hepatocita növekedési faktor receptor akut tubuláris nekrózisban. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531–540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H és mtsai. A hepatocita növekedési faktor megakadályozza az akutvese-kudarc és felgyorsulvese-regeneráció egerekben. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L és mtsai. A hepatocita növekedési faktor receptor felszabályozása: a hepatocita növekedési faktor hatásának amplifikációs és célzó mechanizmusa akut esetekbenvese-kudarc. Kidney Int. 1999;55:442–453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S et al. A hepatocita növekedési faktor renotrop faktorként működhet a regenerációhoz akut patkányokbanvese-sérülés. Am J Physiol. 1993; 265 (1 Pt 2): F61–F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J és munkatársai. Patkánymodellek az inzulinszerű növekedési faktor I klinikai alkalmazására akut esetekbenvese-kudarc. Am J Physiol. 1994;266 (6 Pt 2): F949–F956.
31. Paka L, Goldberg ID. Az ANG-3777 hatása a hepatocita növekedési faktor receptor c-MET jelátvitelére. Az American Transplantation Congress 2020-on bemutatott poszter. Philadelphia, PA; 2020.
32. Paka L, Goldberg ID. A c-MET in vivo foszforilációja ANG-3777 által, egy hepatocita növekedési faktor utánzóval. Az American Transplantation Congress 2020-on bemutatott előadás. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K és társai. A kis molekulájú BB3 késői beavatkozás enyhíti a posztiszkémiás vesekárosodást. Am J PhysiolVesePhysiol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldberg ID. Az ANG-3777, a máj növekedési faktor utánzója, gyengíti a transzplantációtvese-diszfunkció patkányokban. Az American Transplantation Congress 2020-on bemutatott poszter. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. Az ANG-3777 kezelés gyengíti az ischaemia-reperfúzió által kiváltott hatásokatvese-sérülés patkány- és kutyamodellekben. Az American Transplantation Congress 2020-on bemutatott poszter. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K és munkatársai; SirolimusVeseFunkcióvizsgáló csoport. Javítottvese-szirolimusszal kezelt vesetranszplantált betegeknél a ciklosporin korai eliminációja után. Átültetés. 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C és mtsai. A kreatinin-csökkentési arány a transzplantáció utáni második napon, mint kritérium a késleltetett graft funkció meghatározásában. Am J transzplantáció. 2004;4:1163–1169.
38. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság. FDA útmutatás az ipar számára: késleltetett graft funkcióveseátültetés: megelőzésre szolgáló gyógyszerek fejlesztése. 2019. Elérhető: https://www.fda.gov/media/129320/download. Hozzáférés: 2020. április 25.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T és munkatársai; Krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködés. A standardizált szérum kreatinin értékek alkalmazása az étrend módosításábanvese-betegségvizsgálati egyenlet a glomeruláris filtrációs sebesség becslésére. Ann Intern Med. 2006;145:247–254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND és munkatársai; CTOT-17 konzorcium. A biomarkerek elemzése a transzplantációt követő első 2 évben és 5-évi vesetranszplantációs eredmények: szervátültetéssel kapcsolatos klinikai vizsgálatok eredményei-17. Átültetés. 2018;102:673–680.
41. Ír WD, Ilsley JN, Schnitzler MA, et al. Kockázat-előrejelzési modell a késleltetett graftfunkcióhoz az elhunyt donorok jelenlegi korszakábanveseátültetés. Am J transzplantáció. 2010;10:2279–2286.